肺癌的多学科综合治疗

• 外周血干细胞支持下高剂量化疗。
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放疗 1.胸部放疗 先化后放 时序安排－序贯，交替和同步 2.脑预防性照射（PCI） SCLC伴脑M占25－37％，存活2年以上SCLC 脑M达80％,Bunn报道583例SCLC无PCI，脑 M占22％；355例SCLC有PCI，脑M占8％，但 两组生存率相仿。 • 目前倾向：原发灶CR＋完成多学科治疗后给 予PCI。
中国医学科学院肿瘤医院在造血干细胞移植＋
大 剂 量 化 疗 治 疗 SCLC 的 过 程 中 总 结 如 下 ：
（1）、病人选择：一般状况良好，卡氏评分
在80以上；年龄<50岁；诱导化疗敏感。（2）、
局限期患者。对广泛期及耐药患者无改善。
（3）、良好的硬件设备。
（二）．NSCLC的综合治疗 对于NSCLC的综合治疗多年来也有不少报道， 但成功的经验不多。对于T1、T2无淋巴结转 移的患者，根治术后5年生存率可达65－83％。 上海胸科医院廖美琳报道术后＋化疗或放疗与 术后不进行放化疗，两者无显著差异。目前的 重点是如何提高Ⅱ、Ⅲ期病人的治愈率。Ⅲa 期以前以手术＋化疗和/或放疗。Ⅳ期则以化疗 和/或放疗为主。
不同，其诊断应主要争取组织病理学或细胞学
证实，这涉及到最有效治疗的选择。从治疗角
度出发，目前世界上均倾向于将两类生物学行
为不同的肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非
小细胞性肺癌（NSCLC）。但影像学及临床
表现亦十分重要。
肺癌的治疗效果多年来一直没有显著提高，
总的治愈率仅为10％左右，其原因一方面由于 其生物学特性十分复杂、恶性程度高且多药耐 药。另一方面关键还在80％以上的肺癌在确诊 时已属晚期，而早期诊断是提高治愈率的有效
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化疗适应征：各期SCLC 1.Ⅰ期－可先手术再化疗， 2.Ⅱ、Ⅲa期－化疗＋手术＋化疗及放疗， 3.手术或放疗后必须加用化疗，包括Ⅰ期 4. Ⅲb、Ⅳ期－原则上化疗为主， 5.治疗后复发或转移－再化疗。
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有效化疗药物 烷化剂，阿霉素类，鬼臼类等 新药：紫杉醇，喜树碱类，键择，异长春花碱。 有效的联合方案 CAO，IAO，IVP，IAC，ICE，CE，TP， TEP，NIP，VP16（p.o)，CMC＋VP16。
• NSCLC占肺癌80％ • NSCLC的临床生物学特点： • 1.恶性程度较低，局部发展慢，有微转移威胁， 腺癌常规小病灶大转移。 • 2.倍增时间（DT）：sq－92天，ad－168天， • 3.是一个兼有局部和全身性疾病， • 4.对化疗敏感性较差：耐药性；异质性（尤其 是复发和难治性NSCLC） • 个体化差异。
为肿瘤工作者尤其是化疗工作者的首要任务。
NSCLC与SCLC的耐药机制有差异，且化疗药
物又分为MDR类（ADM、VP-16、VDS等）
和非MDR类（DDP、Taxol），肺癌对不同药
物的敏感性又不一致，故其耐药机制较复杂。
以下是近几年来的研究进展。
（1）、多药耐药基因及编码的P-糖蛋白
多 药 耐 药 基 因 （ MDR1 ） 编 码 一 种 分 子 量 为
美国的Sozzi等则报道了血浆中检测微卫星 不稳定性，结果43％的临床Ⅰ期及45％的肿瘤 最大直径小于2cm的患者血浆微卫Fra Baidu bibliotek不稳定性
阳性，从而极大地提高了NSCLC早期诊断的
检出率。总之，目前的检测方法操作繁琐、技
术含量高、费用昂贵，难以普及。
二、肺癌的多学科治疗原则：
肿瘤多学科治疗的定义是：根据病人的机体状
• 化疗 • 1.概述：70年代：化疗RR仅10％左右。 • 80年代：联合化疗，RR有所提高，但 生存率未改变。 • 90年代：以铂类为主的药物产生，联 合化疗RR上升为40％，生存率提高。 • 异质性－对化疗不敏感，当肿瘤中敏感的癌细 胞被杀灭后，异质性癌细胞被反馈刺激而大量 增殖，导致治疗失败。 • 耐药性
（3）、肺耐药蛋白基因（LRP）及其编码的肺
耐药蛋白
LRP编码一种分子量为110KDa的穹隆蛋白，
该蛋白通过调节囊泡和核质的药物转运，将化
疗药物储存于囊泡，从而导致耐药发生
（ADM、VP-16、VDS、DDP）。
（4）、拓扑异构酶Ⅱ含量及活性的改变
DNA拓扑异构酶Ⅱ（TOPⅡ）是真核细胞生存
必不可少的核酶。抗瘤药物可促进拓扑异构酶
Ⅱ介导的DNA断裂，并进一步激活致死性蛋白
酶的表达。如果拓扑异构酶Ⅱ减少则使抗瘤药 失去靶点而出现耐药。
（5）、谷胱苷肽S转移酶π（GSH）及金属硫蛋
白（MT）
谷胱苷肽S转移酶π（GSH）广泛存在于动植物
细胞中，分为α、μ、π三类，对生物细胞起保
护作用。研究发现该酶增高与NSCLC及SCLC
耐药密切相关，主要为DDP耐药。
170KDa的P-糖蛋白，该蛋白位于胞膜上，通 过将化疗药物排出胞外而导致耐药发生。目前 大多数学者认为MDR1与NSCLC耐药有关。
（2）、多药耐药相关蛋白基因（MRP）及其编
码的多药耐药相关蛋白
MRP编码一种分子量为190KDa的ATP结合盒
式载体蛋白，该蛋白也位于胞膜上，功能尚不
清楚，但研究发现肿瘤（包括肺癌）MRP基因 表达增高与细胞对ADM、VP-16、VDS药物的 敏感性降低明显相关。
• 手术规范：手术动作要轻柔，勿挤压，以叶切 为主；打开纵隔，沿站取出肉眼可见淋巴结。 • 放射治疗：是NSCLC另一重要的局部治疗手 段，化疗＋放疗可增加疗效。 • 生物治疗：适用于－NSCLC治疗结束后无病 期，时间6个月－2年。
由于80％的患者确诊时已属晚期而失去手术机 会。所以化疗在NSCLC的治疗中是无可取代 的，但多药耐药的出现令人沮丧，以致目前 NSCLC的联合化疗有效率仅14－40％。肿瘤 对化疗的先天耐药及获得性耐药仍是导致化疗 失败的重要原因。所以研究和攻克多药耐药成
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化疗方案 联合化疗优于最佳支持治疗。 1989年第三届国际肺癌会议 MVP － RR 40％ NIP－ RR60％ 一年生存率64％。 常用联合方案： MVP、NIP、MAP、IVP、EP、NP、TP、GP。 Ⅲb，Ⅳ期：无手术指征，以化疗为主，除PD 外应坚持两个周期同方案化疗后评价，并观察 一个月后再确认疗效。
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手术治疗 60－70年代－认为是不适合手术治疗的肿瘤。 70年代后－多学科治疗 总5年生存率24－52％ Ⅰ期五年生存率53.4% Ⅱ期五年生存率31.4% Ⅲ期五年生存率28.4% 手术治疗切除了原发灶残存的耐药细胞及存在 的NSCLC成分，是根治的必要途径。
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小细胞肺癌（SCLC）的治疗特点 占肺癌10－25％，平均自然生存期仅3－6个月。 SCLC的临床生物学特点： 1.恶性度高－治疗要及时＋强有力， 2.临床分期极为重要－常规检查＋骨髓穿刺or 活检，orECT， • 3.倍增时间短（TD）75.9天，>90%已有外侵 ＋远道转移，
• 辅助化疗：手术，放疗后的化疗 • 目的：杀伤局部残留及存在全血管，淋巴管的 微转移灶。手术后除Ⅰ期外均主张辅助化疗， 在术后2－4周内进行，一般为2－6周期，化疗 方案同前。 • 诱导化疗（新辅助化疗）： • 不可手术切除的NSCLC（Ⅲ期），给予化疗 －缩小原发灶，消灭微转移，有利于手术和放 疗。2－3周期为宜，同时给予支持治疗。
加拿大Shepherd 等报告了63例SCLC术后加化 疗、原发部位及纵隔照射、预防性颅照射，5 年生存率达到31％。我国北京孙燕教授、上海 廖美琳教授在SCLC的综合治疗方面也取得了 相当的成功。 另外，较好的支持治疗如静脉高营养、CSF、 隔离环境和造血干细胞移植，目前已可给予高 剂量的化疗和放疗。明显提高了化疗敏感患者 的有效率。
肺癌的多学科治疗原则
长海医院肿瘤科 姜 斌
肺癌是严重危害人民生命和健康的常见病，
目前国内外肺癌的发病率和死亡率还在不断上
升。肺癌在城市占男性恶性肿瘤死亡的38.08%,
女性的16％，均居首位。肺癌的临床表现复杂，
一般可归纳为原发肿块、胸内蔓延、远处播散 及肺癌的肺外表现等症状。
中心型和周围型肺癌的首发症状和X线征可
生物治疗（BRM） 无病期可行BRM，干扰素 生存率以干扰素组优于对照组 干扰素还可以对化放疗起增敏作用，发现CR 者以干扰素组为多。剂量100万u－300万u/次， T.I.w or B.I.w 肌注 • 一般在肿瘤早期，小肿瘤，CR后使用干扰素， 可延长无病生存期。
• 多学科治疗 • 以TNM分期－制定化疗方案－辅以手术、放 疗，化疗次数>4个周期为佳。 • Ⅰ－手－化＋IFNα • Ⅱ－手－化（国际）； • 化－手－化（国内） • Ⅲa－化－手＋放－化 • Ⅲb－化－放＋化 • Ⅳ－化－姑息性放疗＋对症、支持 • 治疗结束无复发给予IFNα半年－一年。
金属硫蛋白（Metallothionein MT）是真核细
胞内主要的蛋白肽，存在于正常和恶性细胞的
胞液与胞核中，可与一系列重金属结合并在重
金属的解毒和维持胞内环境的稳定方面起重要
作用，某些化疗药物可诱导其合成，而MT可
保护细胞对抗与DNA结合的药物的损伤。
目前对泰素的耐药机制也正在研究中，并取得 了一定的进展。 解决的办法：拮抗剂的应用，北京医科大学肿 瘤 医 院 采 用 异 搏 定 360mg/d 、 三 苯 氧 胺 60-
途径。
国内外有关研究人员对肺癌的早期诊断、多学
科治疗及预后等进行了深入研究，取得了不菲
的成绩。下面就将最近的部分成果汇报如下： 一、肺癌的早期诊断： 1、定期查体：胸透、胸片仍是目前肺癌早期诊 断的最有效的方法。现在尚无准确、敏感的肿 瘤标志物。
2、基础医学的研究成果让肿瘤的早期诊断出 现了新的转机，利用检测外周血及痰中癌基因、 抑癌基因及微卫星不稳定性的改变来达到真正 意义上的早期诊断。ras基因家族、erb-B族癌 基因；p53抑癌基因；第3、6、9条染色体上的 微卫星位点。英国的Ahrendt应用支气管肺泡 灌洗液（BAL）检测K-ras基因、突变的p53基 因以及15个敏感的微卫星位点，结果明显提高 了肺癌的早期诊断率。
• 手术治疗： • 是NSCLC的主要治疗手段，但能适合手术的 仅20－30％，指征：无明显胸内器官侵犯及远 道转移的Ⅰ、Ⅱ期患者，部分Ⅲ期估计可能全 部切除者，或诱导化疗后有指征者。 • 影响治疗成败的关键： • 1.NSCLC存在微转移灶，远道转移常发生在6 个月－2年，手术后化疗。 • 2.手术方式是影响预后的关键。
• 7.存在异质性－对复发者更重要： • 纯SCLC其中35％治疗有效后复发，变为 NSCLC或混合型，有耐药性。 • 8.SCLC以化疗为主多学科治疗，化疗：剂量 足＋强＋及时。
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化疗 SCLC目前化疗特点 1.2－3个药物联合化疗， 2.化疗药物同时应用，优于序贯应用， 3.剂量足， 4.强化剂量优于标准剂量， 5.周期性交替方案优于单一方案（可使耐药性 减低） • 6.短间歇，序贯性强。
• 4.对化疗高敏感：CR30－40％，RR60－90％， 以全身化疗为主，剂量足＋强，高剂量化疗＋ 干细胞移植。 • 5.是一种典型的全身性疾病－是以多学科治疗 的典型，但25－50％的SCLC化疗有效后，仍 有局部复发。 • 6.SCLC亚型和预后有关： • 纯SCLC－化疗敏感 • SCLC＋大细胞or鳞癌－化疗不敏感 • SCLC＋腺癌－化疗不敏感
况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病理）和发
展趋向，合理地、有计划地综合应用现有的治
疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和病人的 生活质量。肺癌的综合治疗优于单一治疗已为 学术界公认。
(一).小细胞肺癌的综合治疗 化疗和放疗目前仍是治疗小细胞肺癌的最主 要方法，放化疗近期疗效都较好，有效率在80 ％以上。60％左右治疗后可达完全缓解，但远 期结果较差，Seifter和Ihde 分析了过去二十年 文献报告中5年生存率，局限期为7％(58/862)， 广泛期为1%(14/1144)。最近的几组报告有了 一定的提高，但差异很大。近年来一个重大的 发展是加入外科治疗。