抗代谢抗肿瘤药物AntimetabolicAgents
投07-2抗代谢药
抗代谢药物
Antimetabolic Agents
抗代谢药物的定义
• 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、 嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需 的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的 抗肿瘤药物。
2
简介
• 抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上占有较大的比 重，约为40%左右。
• 目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，
O
HCOOC2 H5 CH3 ONa
O F
H O O O
N O N
F HCl H2 O
HN O N H
F
CH3 OH
11
稳定性
• Fluorouracil在空气及水溶液中都非 常稳定， • 在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。
12
O HN O HN O N H F + HSO3
-
F N H O
O F HN O N H H SO3 H
OH O OH
32
稳定性
• Methotrexate在强酸性溶液中不稳定， 酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤 酸而失去活性。
O O H O NH2 N H2 N N N N H2 N N N H NH2 OH O OH H2 N N N N N O H N + OH O OH OH
33
叶酸（Folic Acid）
O
-
H
F N dR Nu Enz P
H2N N
N
N N
O Glu
OH
N
O HN + Nu O N dR TDRP H H2 N N OH N N N O Glu H N
16
Enz
P TS
抗瘤谱
药物化学 抗肿瘤药 抗代谢药物
氟尿嘧啶的衍生物
替加氟 272
卡莫氟 272
氮原子上进入了一些取代基，都是氟尿嘧啶 的前体药物，在体内转化为氟尿嘧啶而发挥作用， 毒性比较低。
7
胞嘧啶及其衍生物
盐酸阿糖胞苷 272
化学名： 1-β-D- 阿拉伯呋喃糖基 -4- 氨基 -2 （ 1H ） -嘧啶酮盐酸盐。
胞苷类的化合物的修饰
273
胞苷类化合物在体内受到脱胺酶的作用，脱去氨 基，形成了尿嘧啶，为了减少他脱氨基的作用， 通常把这氨基可以酰化起来，如依诺他宾和棕榈 酰阿糖胞苷，就把这个部位酰化起来，减少他的 脱糖。 10
环胞苷
273
环胞苷 273
氮杂胞苷 273
8
阿拉胞苷会有肮肿瘤活性原因
苷，胞苷是胞嘧啶和核糖 形成的结合物，阿糖胞苷和胞苷结构很相似，所不同的 是糖：一个是核糖，一个是阿拉伯糖，他们的结构很相 似，容易掺入 DNA 合成中间去，引起 DNA 合成的中止。 9
环胞苷是合成阿糖胞苷的一个中间体，这是 一个从合成中间体中间来寻找新药的一个典型的 例子，它有很好的抗肿瘤活性，所以用作抗肿瘤 药物。
11
嘌呤类拮抗物
腺嘌呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
腺嘌呤和鸟嘌呤是 DNA 和 RNA 的重要组分，次 黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。
18
氟尿嘧啶的加成反应
271
在亚硫酸氢钠的作用下，和双键加成，加成产物可以除 去磺酸，仍然回到氟尿嘧啶，也可以脱去一个氟化氢， 变成一个6-磺酸基的尿嘧啶，在强碱性的条件下酰脲基 团，会进一步的分解。氟尿嘧啶是实体瘤治疗的首选药 物，在使用的过程中间会产生一些其他的毒副作用。
3
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
吉大生科院的药物化学名词解释
吉大名词解释第二章1、巴比妥类药物（barbiturates agents）：具有5，5二取代基的环丙酰脲结构的一类镇静催眠药。
20世纪初问市的一类药物，主要由于5，5取代基的不同，有数十个各具药效学和药动学特色的药物供使用。
因毒副反应较大，其应用已逐渐减少。
2、内酰胺-内酰亚胺醇互变异构（lactam-lactimtautomerism）：类似酮-烯醇式互变异构，酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。
即酰胺羰基的双键转位，羰基成为醇羟基，酰胺的碳氮单键成为亚胺双键，两个异构体间互变共存。
这种结构中的亚胺醇的羟基具有酸性，可成钠盐。
3、锥体外系反应（effects of extrapyramidalsystem，EPS）：锥体外系指在中枢锥体系以外的连接大脑皮层、基底神经节、丘脑、小脑网状结构及神经元的神经束和传导系统。
是一套复杂的神经环路。
锥体外系的反应指震颤麻痹，静坐不能、急性张力障碍和迟发性运动障碍等神经系统锥体外系的症状，常是抗精神病药物的副反应。
?4、非经典的抗精神病药物（atypical antipsychotic agents）：近年来问世的一些抗精神病药物。
和传统的吩噻嗪类和氟哌啶醇药物不同，其拮抗多巴胺受体的作用较弱，可能是产生多巴胺和5-羟色胺受体的双相调节作用，其锥体外系的副反应较少，具有明显治疗精神病阳性和阴性症状的作用。
代表药物如氯氮平。
?5、构效关系（structure-activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。
其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。
6、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIS）：通过选择性的阻碍突触间隙中的神经递质5-羟色胺的再摄取，提高5-羟色胺的浓度，产生抗抑郁作用的一类药物。
抗代谢药物
抗代谢药物 Antimetabolic Agents
抗代谢药物在化学治疗上具有重要位置， 抗代谢药物在化学治疗上具有重要位置，它们与烷 化剂都是肿瘤化疗常用的药物 化疗常用的药物。 化剂都是肿瘤化疗常用的药物。 分子生物学研究揭示：嘧啶、 分子生物学研究揭示：嘧啶、嘌呤和叶酸等类化合物 是合成DNA所必需的物质，此类 原料）物质缺乏，细胞的 所必需的物质， 原料） 是合成 所必需的物质 此类(原料 物质缺乏， 分裂和增殖就会停止，甚至死亡。 分裂和增殖就会停止，甚至死亡。 作用机理—抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物,阻滞 作用机理 抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物 阻滞 抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物 DNA生物合成、结果导致肿瘤细胞功能丧失， 生物合成、 生物合成 结果导致肿瘤细胞功能丧失， 从而抑制了肿瘤的增殖。 从而抑制了肿瘤的增殖。 抗代谢药的结构与这些正常代谢物在结构上很相似， 抗代谢药的结构与这些正常代谢物在结构上很相似，但 它们是假代谢物，当其掺入到生物大分子、 它们是假代谢物，当其掺入到生物大分子、形成无功能的 伪生物大分子时，就达到了干扰细胞正常代谢的目的。 伪生物大分子时，就达到了干扰细胞正常代谢的目的。
结构通式： 四、 结构通式： ①氮芥类 ②亚硝基脲类 ③尿嘧啶类
了解增加抗癌药选择性 降低毒性的方法 增加抗癌药选择性， 的方法。 五. 了解增加抗癌药选择性，降低毒性的方法。并能举一实例 ① 酰化 ② 前药 如： 氮甲。 氮甲。 环磷胺、替加氟等。 如： 环磷胺、替加氟等。
了解抗癌药的发展趋势。 了解抗癌药的发展趋势。
结构改造: 为了减少氟尿嘧啶的副作用， 结构改造 为了减少氟尿嘧啶的副作用，研究了 它的衍生物， 它的衍生物，其中发现不少毒性小治疗效果 好的抗肿瘤药物。 好的抗肿瘤药物。 例如： 替加氟（呋喃脲嘧啶） 例如： 替加氟（呋喃脲嘧啶） （222页） 页 疗效比氟尿嘧啶强2倍 疗效比氟尿嘧啶强 倍， 毒性。 而仅有其 1 / 6毒性。 毒性 另外，在此基础上又研发出胞嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物。 另外，在此基础上又研发出胞嘧啶衍生拮抗剂： 嘌呤类拮抗剂： 6-MP （224） 叶酸类拮抗剂： 甲氨蝶呤（225） 叶酸类拮抗剂： 甲氨蝶呤
药大版 药物化学名解各章简答题汇总
【名词解释】1、构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。
其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。
2、非甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。
这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。
其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。
广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。
3、生物烷化剂（bioalkylating agents）：也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。
生物烷化剂是抗肿瘤药中使用最早，也是非常重要的一类药物。
4、抗代谢药物（antimetabolic agents）：是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
5、代谢拮抗（lethal synthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）6、致死性合成：是指与细胞正常代谢物结构相似的外来化合物，参与代谢过程，生成高毒性的、可导致细胞死亡的毒作用。
是一种特殊类型的化学损害。
7、结构特异性药物（structurally specific drug）：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团（pharmacophore）。
抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents
主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。
甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。
肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。
（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)*
化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物
()特点：
抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。
由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。
抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。
()抗代谢药物分类
嘧啶拮抗剂
嘌呤拮抗剂
叶酸拮抗剂
生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。
合成
氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。
结构改造
5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位，
替加氟
双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低
卡莫夫
去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高
2. 盐酸阿糖胞苷
化学名：1β-D-呋喃型阿拉
伯糖胞嘧啶盐酸盐
性质：极易溶于水。
本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果
作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。
第七章 抗肿瘤药
N
N H
cytosine 6-aminopyrimidin-2(1H)-one
2-amino-1H-purin-6(7H)-one
Adenine 9H-purin-6-amine
脂肪氮芥：SN2，芳香氮芥： SN1
22
CH2CH2 R N CH2CH2Cl
Cl
quick -Cl
-
slow R N+ CH2CH2Cl X
4.丝状分裂期：M期，细胞一分为二
13
周期特异性药物 抗代谢药 长春碱类药物
S期(39%) DNA合成
G2期 (19%)DNA 合成后期 M期(2%)
无增殖力 细胞
周 期 非 特 异 性 药 物
死亡
烷化剂 抗肿瘤 抗生素
G1期(40%) DNA合成前期
静止期 (G0)
增殖细胞群 （使肿瘤增大） 对药物敏感
31
CH2CH2Cl HOOC 3 N CH2CH2Cl
Chlorambucil 苯丁酸氮芥
N HOOC NH2
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Melphalan美法仑
32
CH2CH2Cl N HOOC NH O H CH2CH2Cl
Formylmelphalan氮甲
我国首创美法仑的甲酰化物，又名氮甲
4
恶性肿瘤
Major Human Cancer Types
Glioma神经胶质瘤
Head & Neck
Lung Liver Renal Colorectal 结肠直肠 Bladder Prostate 膀胱 前列腺 Breast Esophagus食道 Gastric胃 Pancreatic胰腺 Ovarian 卵巢 Cervical宫颈
抗代谢药物
第七章
小结 、 重点
• 一、 掌握 抗肿瘤药物的类别，烷化剂、抗代谢药物的分类。 • • 二、 掌握 烷化剂、抗代谢药物的作用机理。 熟悉：环磷酰胺的代谢。
• 三、 代表药物：掌握 盐酸氮芥、环磷酰胺、氟尿嘧啶、 • 巯嘌呤的化学名，结构、构性关系、 • 作用特点、作用机理及主要用途。 • 熟悉 卡莫司汀、甲氨蝶呤、替家氟、顺铂、 • 溶癌呤。 • 植物药有效成分药名、机理、结构特点、 • 用途。 氮芥的构效关系。
作用特点—— 抗瘤谱较窄，选择性较小（缺点） ； 但交叉耐药性较小（优点）。 由于这种作用的选择性差，故仍具有明显的毒副作用， 尤其对增殖较快的骨髓、淋巴、毛发及消化道的毒性损害。 一. 分类及代表药物 嘧啶类拮抗剂： 5-FU （220）
抗代谢药
嘌呤类拮抗剂225）
第二节
抗代谢药物 Antimetabolic Agents
抗代谢药物在化学治疗上具有重要位置，它们与烷 化剂都是肿瘤化疗常用的药物。 分子生物学研究揭示：嘧啶、嘌呤和叶酸等类化合物 是合成DNA所必需的物质，此类(原料）物质缺乏，细胞的 分裂和增殖就会停止，甚至死亡。 作用机理—抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物,阻滞 DNA生物合成、结果导致肿瘤细胞功能丧失， 从而抑制了肿瘤的增殖。 抗代谢药的结构与这些正常代谢物在结构上很相似，但 它们是假代谢物，当其掺入到生物大分子、形成无功能的 伪生物大分子时，就达到了干扰细胞正常代谢的目的。
（二）嘌呤类抗代谢药物：
6-巯嘌呤
•
NH 2 N N N NH
NaSO3
SH N N N NH
腺嘌呤
理化性质： 几乎不溶于水，遇光易变色。
作用特点： 毒性较大，显效慢，可产生耐药性。
药物化学抗肿瘤药专家讲座
药物化学抗肿瘤药
第28页
二.乙烯亚胺类:
NH
乙烯亚胺离子是脂肪族氮芥类药品活性中间 体
基于上述机理, 合成了一些含乙撑亚胺结构 化合物
药物化学抗肿瘤药
第29页
塞替哌(Thiotepa) S
P
N N
N
1,1`,1``-硫次膦基三氮丙啶
药物化学抗肿瘤药
第30页
结构特点
硫 代 磷 酰 基（ 酯 溶 性 大 ， 对 酸 不 稳 定 ） S
水溶液(2%)在pH4.0~6.0时, 磷酰胺基不稳 定, 加热时更易分解, 而失去生物烷化作用
O O
P N
NH
药物化学抗肿瘤药
Cl Cl
H3N+
O
O -O
P
N
Cl H N+
H
Cl
+
O
O N
P
O-
H
Cl Cl
H N+ H
H3N+
Cl
Cl
+ O
O -O
P
O-
第24页
合成
OH
H N
OH
O
O
Cl
P
N
Cl
第6页
生物烷化剂分类
按化学结构分为: 氮芥类 盐酸氮芥 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 美法
仑、氮甲 乙撑亚胺类 塞替哌 甲磺酸酯及多元醇类 白消安 亚硝基脲类 卡莫司汀 金属铂类配合物 : 顺铂 卡铂 三嗪和肼类:
药物化学抗肿瘤药
第7页
一、氮芥
烷基化部分
R N
载体部分
Cl Cl
烷基化部分: 双(β-氯乙基)氨基 抗肿瘤活性功效基
内磷酰胺基
抗肿瘤药物
抗肿瘤药物1、烷化剂（Alkylating agents）：细胞周期非特异性药物。
在体内使DNA、RNA和蛋白质等大分子的亲核基团烷化，抑制细胞的分裂，发挥细胞毒作用。
2、抗代谢类药物（Antimetabolites）：细胞周期特异性药物。
一般作用于S期，通过抑制二氢叶酸还原酶、胸苷合成酶和DNA聚合酶，抑制DNA的合成；3、抗肿瘤抗生素（Antibiotics）：细胞周期非特异性药物。
通过与DNA发生关联，使 DNA发生解聚，或嵌入DNA，干扰RNA聚合酶，从而抑制DNA和RNA的合成。
4、植物碱类（Natural products）：细胞周期特异性抗肿瘤药。
长春新碱作用于M期，主要抑制微管蛋白的聚合，妨碍纺锤体微管的形成，也可作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质合成受阻。
紫杉醇类也作用于M期，抑制微管蛋白的正常解聚，使细胞阻滞在有丝分裂期。
喜树碱类和鬼臼类均作用于S期，分别抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ和拓扑异构酶Ⅱ，干扰DNA链断裂-再连接反应，导致DNA链断裂。
5、铂类化合物（Metal salt）：最常用的化疗药，为细胞周期非特异性药物。
对非典型烷化剂作用，可与DNA形成链内和链间交叉链接，阻止DNA复制，从而抑制癌细胞分裂；6、激素类（Hormones and hormone antagonists）：通过改变体内激素环境，对特定的肿瘤发挥抑制生长的作用；特点：（1）仅对与该激素有关的相应组织的肿瘤有效（2）敏感性取决于肿瘤生长对某种激素的依赖性（3）起效较缓慢，一般无根治效果；7、杂类（1）门冬酰胺酶：将血清中的门冬酰胺分解为门冬氨酸和氨，使细胞蛋白质的合成因缺乏门冬酰胺而受阻；（2）全反式维甲酸：通过细胞核内维甲酸受体介导，调控特异性基因表达，从而抑制细胞的增殖、诱导其分化。
抗代谢药物
用电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶 衍生物
发现5－FU抗肿瘤作用最好
✓ F原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物 的体积与原化合物几乎相等
✓ 加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解
✓ 分子水平代替正常代谢物
✓ 是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
作用机制：
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
O
NO O
OH 依 诺 他 滨
OH OH 氮杂胞苷
O H N C 1 5 H 3 1 N
O N H O O H
O
OH 环胞苷
O H
氟尿嘧啶
Fluorouracil 结构
化学名
✓5-氟－2，4（1H,3H)-嘧啶二酮
✓ 5－fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione
结构特征：
尿嘧啶衍生物：
O
HN
F
ON H
氟尿嘧啶 5－FU
O
HN
F
ON
O
N H
卡莫氟
O
HN
F
ON
O
O N
F
ON
O 替加氟
O
HN
F
O 双呋氟尿嘧啶
ON O
OH OH 去氧氟尿苷
胞嘧啶衍生物:
O H N C 21H 43 N
NH2
N
ON HO OH
HO
O
OH 阿糖胞苷
NH
N
ON HO
O
NH2 NN
ON HO OH
一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的类似物，它们可作 用于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤
通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其功 能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成
21章 抗肿瘤药物
盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride
Cl N Cl ·HCl
化学名 N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐（NMethyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride）
脂肪氮芥的 作用机理
脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可 使b-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂， 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。脂肪氮芥的烷基化历程是双分 子亲核取代反应（SN2），反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度， 脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选 择性很差，毒性也比较大
Cl S Cl 芥子气
R N Cl 载体部分
Cl
烷基化部分
氮 类： 芥
Cl · HCl Cl HO O Cl N Cl Cl N Cl O OH NH2
N
盐酸 氮芥 Chlormethine Hydrochloride
O HO H NH O N Cl
苯丁 酸氮 芥 Chlorambucil
O O H NH Cl HO N Cl Cl
Cl Aldophosphamide
O HO P N H2N
Cl Cl
H
Cl N Cl Normustard
Phosphamidemustard + CH2 CHCHO Acrolein
环磷酰胺的稳定性
O O O P N NH Cl Cl H3N+ O P -O N Cl Cl + O O P O N H H3N+ Cl Cl H + N H + O O P -O O O H O H
药物化学名词解释
药物化学名词解释 Company number：【WTUT-WT88Y-W8BBGB-BWYTT-19998】名词解释生物烷化剂：是指在体内能形成缺电子活泼中间体或者其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂的一类药物。
国际非专有药名（INN）：新药开发者在新药研究时向世界卫生组织申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。
抗代谢药物（antimetabolic agents）：是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡B-内酰胺酶抑制剂：是针对细菌对B-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。
B—内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些B-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对B-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。
B-内酰胺酶抑制剂对B-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐药的B-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。
例：克拉维酸钾。
乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE inhibitors）：又称抗胆碱酯酶药，通过抑制乙酰胆碱酯酶，使其催化水解乙酰胆碱的能力受到抑制，导致Ach在突出间隙积聚，从而延长并增强Ach的作用。
因不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药，在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼以及抗老年痴呆例：溴新斯的明。
抗代谢学说：所谓代谢拮抗就是根据相关联物质可能具有相反作用的理论，设计与生物体内基本代谢物的结构，有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物发生竞争性拮抗作用，或干扰基本代谢物被利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子导致“致死合成”，抑制或杀死病原微生物或使肿瘤细胞死亡。
非去极化性肌松药：（竞争性肌松药）和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了Ach与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛。
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抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents
抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents
作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。
但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。
()特点：
抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。
由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。
抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。
()抗代谢药物分类
嘧啶拮抗剂
嘌呤拮抗剂
叶酸拮抗剂
生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。
（一）嘧啶拮抗剂
1. 氟尿嘧啶5-FU
命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮
性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。
P236
特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快
改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好
是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂
抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药
合成
氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。
结构改造
5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位，
替加氟
双呋氟尿嘧啶5-FU的前药，毒性降低
卡莫夫
去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高
2. 盐酸阿糖胞苷
化学名：1β-D-呋喃型阿拉
伯糖胞嘧啶盐酸盐
性质：极易溶于水。
本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果
作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。
Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。
与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。
设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。
缺点：口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷
改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。
依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷
（二）嘌呤拮抗剂
设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。
1. 巯嘌呤6-MP
化学名：6-嘌呤巯醇一水合物
性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色
作用机制：体内经酶促转变为
有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代
肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。
（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)*
化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物
特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。
合成(受人工合成胰岛素启发)
（2）巯鸟嘌呤6-TG
化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤
体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。
更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。
（三）叶酸拮抗剂
叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。
甲氨蝶呤
化学名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸
几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。
与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。
主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。
甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。
亚叶酸钙可提供四氢叶酸。