热敏脂质体(TSL)的研究进展
热敏脂质体介导下的肿瘤靶向热化疗
![热敏脂质体介导下的肿瘤靶向热化疗](https://img.taocdn.com/s3/m/0532d5651ed9ad51f01df20d.png)
热敏脂质体介导下的肿瘤靶向热化疗杨觅刘宝瑞摘要热敏脂质体是一种能在温热条件下释放药物的脂质体。
以热敏脂质体为载体包埋化疗药物,可结合热疗的优势与靶向给药的特点,使热疗与化疗相互促进,提高治疗靶向性,降低全身毒性,增强抗肿瘤的治疗效果。
关键词靶向热化疗热敏脂质体肿瘤化疗作为恶性肿瘤治疗的三大主要方法之一,应用普遍。
但是,化疗药物对于正常细胞与肿瘤细胞有着同样的毒性,这就造成了种种副作用。
如果降低药物浓度以减少这些副作用,就会同时降低对肿瘤的控制效果;反之如增加剂量,在增加疗效的同时也会增加副作用。
为了打破这一僵局,人们正在不断尝试新的靶向给药途径。
其中,以热敏脂质体为载体,热疗协同下的靶向给药方式倍受重视。
脂质体(liposome)是由人工制备,磷脂双分子定向排列而成的封闭囊状结构。
自从Yatvin[1]1978年在Scince上首次发表有关二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)脂质体的温度敏感作用和将其作为热靶向药物载体的可能性以来,热敏脂质体(thermosensitive liposome)一直是药物靶向投递领域的一个研究热点,并且从一开始它就和肿瘤热疗结合起来。
本文就热敏脂质体介导下的肿瘤靶向热化疗做一综述。
1热疗及热化疗的协同机制肿瘤热疗(hyperthermia)是通过加热治疗肿瘤的一种方法,利用有关物理能量在组织中沉淀而产生热效应,使肿瘤组织温度上升到40~43℃,并维持一段时间,达到既使肿瘤缩小或消除,又不损伤正常组织目的的一种治疗方法[1]。
1.1 热疗抗癌机制单纯热疗具有强烈的细胞损伤作用,肿瘤热疗的基础是基于肿瘤组织和正常组织对温度的敏感性不同。
一般认为热疗抗肿瘤的机制主要有:1) 肿瘤细胞膜结构的破坏,细胞内溶物外溢,癌细胞死亡;2) 抑制肿瘤细胞的DNA多聚酶、连接酶活性,并以p53依赖和非依赖方式引起细胞凋亡;3) 损伤及抑制肿瘤血管生成;4) 改变肿瘤微环境PH值,影响肿瘤代谢;5) 提高机体对肿瘤组织的免疫力等[2]。
马钱子总生物碱复合磷脂脂质体的制备与温敏释放性质研究
![马钱子总生物碱复合磷脂脂质体的制备与温敏释放性质研究](https://img.taocdn.com/s3/m/ed6a80c1fad6195f302ba67f.png)
马钱子总生物碱复合磷脂脂质体的制备与温敏释放性质研究[通信作者] *陈军,副教授,主要从事中药新型给药系统与药动学研究,Tel:(025)85811050,Email:chenjun75@;*蔡寶昌,教授,主要从事中药炮制学研究,Tel:(025)85811112,Email:bccai@脂质体(liposomes)是一种结构和组成均类似于生物膜双分子层的微型囊泡,具有靶向、缓释、生物相容性等特点,是抗肿瘤药物常用的靶向载体。
近年来的研究表明,脂质体由于粒径相对较大,通过高通透性和滞留效应(enhanced permeation and retention,EPR)分布进入肿瘤部位以后,脂质体集中分布在血管周围区域(脂质体只能扩散到血管大概10 μm以内,而游离药物可以扩散到100~200 μm[1]),不易扩散进入癌组织深处与癌细胞充分作用,这就使得靶向脂质体在治疗体积较大的肿瘤(例如肝癌)时往往不能充分发挥作用。
温敏脂质体(thermosensitive liposomes,TSL)的出现克服了这一问题[2]。
TSL分布进入被加热的肿瘤部位后,当温度达到相变温度后能够迅速释放药物发挥作用。
由于相变温度在42 ℃左右,二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)被广泛用于TSL的制备,为了保证具有足够的温敏释放特性,目前普遍的做法是在DPPC 中添加10%的溶血磷脂(如MSPC),当温度达到相变温度时,溶血磷脂能够在脂质双分子层膜上形成孔隙,有利于药物的释放[3]。
但是,溶血磷脂不但价格昂贵而且静脉注射后存在安全隐患。
本文在前期研究的基础上[4],尝试采用复合磷脂技术,对经典温敏脂质体的处方进行优化,以期在保证良好的温敏释放性能前提下,减少溶血磷脂的用量。
马钱子总生物碱是中药马钱子公认的活性部位,本实验室的前期研究表明其具有显著的抗肿瘤特性[5],但毒性较强,采用靶向脂质体作为载体可以显著地降低马钱子生物碱的毒性,提高其抗肿瘤效果[6],因此本文选择马钱子总生物碱为模型药物,探讨制备中药TSL的可行性。
热敏脂质体_TSL_的研究进展_丁昂昂
![热敏脂质体_TSL_的研究进展_丁昂昂](https://img.taocdn.com/s3/m/451f18b9b0717fd5360cdcfc.png)
TSL 作用原理 肿瘤组织存在增强和滞留效 应 (enhanced permeability and retention effect, EPR)[1],即由于新 生 血 管 通 透 性 较 大、淋 巴 回 流 障 碍等生理特征,纳米级给药载体 TSL 可选择性地蓄 积在肿瘤区域。在正 常 体 温 下,TSL 质 膜 呈 致 密 的 胶 晶 态 ,故 其 内 包 埋 的 药 物 很 难 扩 散 出 来 ,起 到 药 物 储存库的作用;当随 血 液 循 环 经 过 预 先 加 热 的 靶 组 织 时,只 要 达 到 质 膜 磷 脂 液 晶 态 相 变 温 度 (transformation temperature,Tm),脂 质 体 膜 即 从
苄泽 类 表 面 活 性 剂 为 单 酰 基 表 面 活 性 剂,末 端 为聚乙二醇,与 MSPC 和 DSPE-PEG2000有相似的化 学结构,Tagami等[10]将其 加 入 DPPC 脂 质 体 中,替 代 MSPC 和 DSPE-PEG2000。 发 现 在 溶 血 活 性 及 阿 霉素 热 疗 释 放 动 力 学 方 面,TSL 的 最 佳 搭 配 为 DPPC/苄泽78(96∶4 摩 尔 百 分 比)。 苄 泽 脂 质 体 的 相变温度比 LTSL 低(41 ℃ vs.41.5℃),在释放动 力学 方 面,比 传 统 TSL 快 1.2~2 倍,热 疗 40~ 42 ℃时,2.5min内释放 90% ~100% 的 药 物,且 质 膜性质稳定(同37 ℃时相同)。May等 将 [11] 其 称 为 超 快 热 敏 脂 质 体 (ultrafast temperature sensitive liposome,uTSL),包埋不 同 的 化 疗 药 物—吉 西 他 滨 和奥沙利铂,这两种 药 物 可 溶 于 水 但 是 细 胞 通 透 性 较 差 ,也 得 到 相 似 的 结 论 。
脂质体的制备方法及其研究进展精品资料
![脂质体的制备方法及其研究进展精品资料](https://img.taocdn.com/s3/m/d1bc915a25c52cc58bd6bef1.png)
脂质体的制备方法及其研究进展作者:穆筱梅,梁世强【摘要】介绍了目前常用脂质体的两大类制备方法:被动载药法和主动载药法,并对其优缺点进行比较。
被动载药法适于脂溶性强的药物,包封率高且不易泄露;而主动载药法适于两亲性药物。
【关键词】脂质体;被动载药;主动载药脂质体作为药物载体具有提高药物疗效、减轻药物不良反应及靶向作用的特点。
三十多年来,人们就其制备方法进行了大量的研究。
脂质体是由磷脂分子在水相中通过疏水作用形成的,因此制备脂质体所强调的不是膜组装,而是如何形成适当大小、包封率高和稳定性高的囊泡。
制备的方法不同,脂质体的粒径可从几十纳米到几微米,并且结构也不尽相同。
目前,制备脂质体的方法较多,常用的有薄膜法、反相蒸发法、溶剂注入法和复乳法等,这些方法一般称为被动载药法,而pH梯度法,硫酸铵梯度法一般被称为主动载药法。
1 被动载药法脂质体常用制备方法主要有薄膜分散法、反相蒸发法、注入法、超声波分散等。
在制备含药脂质体时,首先将药物溶于水相或有机相中,然后按适宜的方法制备含药脂质体,该法适于脂溶性强的药物,所得脂质体具有较高包封率。
1.1 薄膜分散法此法最初由Bangham 等报道,是最原始但又是迄今为止最基本和应用最广泛的脂质体的制备方法。
将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂,然后将此溶液置于一大的圆底烧瓶中,再旋转减压蒸干,磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜,然后加入一定量的缓冲溶液,充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落,即可得到脂质体。
这种方法对水溶性药物可获得较高的包封率,但是脂质体粒径在0.2~5 μm 之间,可通过超声波仪处理或者通过挤压使脂质体通过固定粒径的聚碳酸酯膜,在一定程度上降低脂质体的粒径。
1.2 超声分散法将磷脂、胆固醇和待包封药物一起溶解于有机溶剂中,混合均匀后旋转蒸发去除有机溶剂,将剩下的溶液再经超声波处理,分离即得脂质体。
超声波法可分为两种“水浴超声波法和探针超声波法”,本法是制备小脂质体的常用方法,但是超声波易引起药物的降解问题。
热敏脂质体的制备和研究进展
![热敏脂质体的制备和研究进展](https://img.taocdn.com/s3/m/ed87b3c64028915f804dc2c4.png)
热敏脂质体的制备及研究进展【摘要】由于普通的脂质体、纳米粒、微囊、微球等并不具备很强的主动识别靶器官、靶细胞、靶组织的能力,所以采用热敏脂质体载药并结合病变部位升温,来实现药物的靶向投递和在靶部位快速释药。
【关键词】热敏脂质体;磁性;长循环;多聚物近年来,随着当代分子生物学、细胞生物学和材料科学的飞速发展,为靶向制剂的研发开辟了新天地[1]。
而纳米囊[2]、纳米粒[3]、固体脂质纳米粒[4]、脂质体[5-6]等新兴制剂学技术已可将药物相对浓集于人体的某一器官。
如脂质体做为药物载体已被广泛研究,一部分工作已达到了临床应用阶段[7]。
而脂质体之所以能适用于临床,是因其具有能够经受灭菌;具有较高的包裹率;制备方法适合生产;完全除去所含有机溶剂的优点。
但它在溶液状态下仍存在着一些问题,如脂质体分散系的不稳定性:粒子的聚集、药物的渗漏以及磷脂在液态下的氧化、水解,这就影响了脂质体在临床上的应用。
并且普通的脂质体、纳米粒、微囊、微球等并不具备很强的主动识别靶器官、靶细胞、靶组织的能力,因此,开始研发能特异性识别器官、细胞、组织的主动靶向制剂和物理化学靶向制剂就越来越受到研究者的重视[8-9],其中,热敏脂质体(也称温度敏感型脂质体)是脂质体靶向研究领域的热点之一,其有效的利用了脂质体和热疗的双重优势,降低不良反应进一步加强了治疗的靶向性。
目前,采用热敏脂质体载药并结合病变部位升温,来实现药物的靶向投递和在靶部位快速释药,已成为全新的脂质体靶向策略。
本文将对热敏脂质体的最新研究进展略作综述。
1.常规热敏脂质体常规热敏脂质体是利用在相变温度时,脂质体的类脂质双分子层膜从胶态过渡到液晶态,脂质膜的通透性增加,药物释放速度增大的原理制成的热敏脂质体。
例如将二棕榈酸磷脂(DPPC)和二硬脂酸磷脂(DSPC)按一定比例混合,制成的3H甲氨喋呤热敏脂质体,再注入荷Lewis肺癌小鼠的尾静脉后,再用微波加热肿瘤部位至42℃,病灶部位的放射性强度明显的高于非热敏脂质体对照组。
盐酸表柔比星长循环热敏脂质体的处方优化及体外释药考察
![盐酸表柔比星长循环热敏脂质体的处方优化及体外释药考察](https://img.taocdn.com/s3/m/9445ad0303d8ce2f006623c8.png)
性 [ 3 ] 。将药物包裹在长循环热敏脂质体中 ,在血液 中可长时间维持稳定状态 ,当药物到达靶部位 ,在体 外局部热疗 (41~45 ℃)作用下 [ 4 ] ,药物很容易从脂 质体中释放出来 ,达到热敏释药的目的 。本实验制 备了 EP I长循环热敏脂质体并进行了处方优化以及 含量 、粒径 、包封率 、体外热敏累积释药量等多个评 价指标的考察 ,旨在为热敏脂质体的处方及制备提 供有益的探索 ,为热敏脂质体评价提供参考 。
21Genera l Hospita l of the S econd A rtillery, B eijing 100088, Ch ina; 31A cadem y of M ilita ry M ed ica l S ciences, Institu te of Pha rm acology and Toxicology, B eijing 100850, Ch ina; 41S chool of Pha rm acy, Pek ing U n iversity, B eijing 100191, Ch ina)
The Form ula tion of Ep irub ic in Hydrochlor ide L ong2C ircula ting Therm osen sitive L iposom es and D rug Re2 lea se in V itro
WU Yan1 , WU Cheng2 , M E I X ing2guo33 , L Β W an2liang4 ( 11General Hospital of the A ir2Force, B eijing 100142, Ch ina;
移液器 (100, 200, 1 000μL ,北京拜尔迪生物技术有 比星脂质体的体外热敏释药率 。具体测定方法如
一种新型脂质体热敏脂质体
![一种新型脂质体热敏脂质体](https://img.taocdn.com/s3/m/55d7ecd60b1c59eef9c7b4aa.png)
一种新型脂质体热敏脂质体脂质体是一种定向药物载体,属于靶向给药系统的一种新剂型。
它可以将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中,这种微粒具有类细胞结构,进入人体内主要被网状内皮系统吞噬,从而激活机体的自身免疫功能,并改变被包封药物的体内分布,使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄,从而提高药物的治疗指数,减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
脂质体由双分子层组成,主要由磷脂为膜材及附加剂构成,其成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质,而且本身也具有极为重要的生理功能。
按性能脂质体可分为一般脂质体、热敏脂质体、pH敏感脂质体、微波敏感脂质体、声振波敏感脂质体、光敏感脂质体和磁性脂质体等。
热敏脂质体的释药原理在研究的各种新型脂质体中,热敏脂质体(温度敏感脂质体)是一个很有发展前途的分支,它有效利用了脂质体和热疗的双重优势来提高治疗效果,降低毒副作用。
在正常的体温下,脂质体膜呈致密排列的胶晶态,亲水性药物很难透过脂质体膜而扩散出来。
当脂质体随血液循环经过被加热的靶器官时,局部的高温使磷脂分子运动加强,脂质体膜的结构发生变化,原来排列整齐致密的胶晶态磷脂双分子层在较高温度下变成疏松混乱的液晶态。
脂质体在由凝胶态转变到液晶结构的相变温度(Tm)时,其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加,膜的流动性也增大,这种结构的变化导致脂质体膜的通透性发生改变,脂质体内部包封的药物借助于跨膜浓度梯度而大量扩散到靶器官中,在靶部位形成较高的药物浓度,对周围的肿瘤细胞产生较强的杀伤作用,从而达到局部化疗的作用;而偏出相变温度时药物释放则缓慢。
因此,根据这一原理用相变温度较低的类脂制备的脂质体,在未加热的器官中药物浓度比较低,对正常细胞产生的杀伤作用很小,使化疗药物所致的恶心、呕吐等副作用明显降低,减轻了病人的痛苦,增加了用药的顺应性;而当机体全身或局部温度升高到41~42℃时,就可以引起脂质体迅速释放内含药物,发挥药效。
制备热敏脂质体的材料合成磷脂一般以二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)为主,通过加入其他不同碳链长度的磷脂来调节脂质体膜的释放特性。
奥沙利铂长循环热敏脂质体研究的开题报告
![奥沙利铂长循环热敏脂质体研究的开题报告](https://img.taocdn.com/s3/m/10cb6574e55c3b3567ec102de2bd960590c6d9b2.png)
奥沙利铂长循环热敏脂质体研究的开题报告题目:奥沙利铂长循环热敏脂质体的制备及其在肿瘤治疗中的应用研究一、研究背景和意义奥沙利铂是普遍应用于化疗的重要药物之一,具有广谱的杀癌活性,但由于其毒副作用大,常常会导致患者不良反应和治疗失败。
长循环热敏脂质体是一种新型的体外美国生产的脂质粒子,具有较好的药物释放特性和抗肿瘤活性,且可以降低药物的毒副作用和提高药物的生物利用度。
因此,如果将奥沙利铂与长循环热敏脂质体结合应用,可能会显著提高其在肿瘤治疗中的治疗效果和安全性。
二、研究内容本研究旨在制备奥沙利铂长循环热敏脂质体,并探究其物理化学性质、体外释放特性、抗肿瘤活性等,并评估其在肿瘤治疗中的应用价值。
具体研究内容包括:1. 制备奥沙利铂长循环热敏脂质体,并对其进行表征,包括粒径、Zeta电位、稳定性和形态等。
2. 通过体外实验,研究药物的释放规律和药物在长循环热敏脂质体内转化的情况。
3. 评估奥沙利铂长循环热敏脂质体的抗肿瘤活性,包括细胞毒性、细胞周期、细胞凋亡等指标,并与未包封的奥沙利铂及常规热敏脂质体进行比较分析。
4. 评估奥沙利铂长循环热敏脂质体的药代动力学性质,包括药物的体内分布、药物半衰期、药物代谢等指标。
三、研究方法1. 制备长循环热敏脂质体前,设计实验选择最佳的制备方法,包括膜法、超声法、膜超声法及胶束法等,并根据制备方法的不同,选取适当的正反相表面活性剂、牛血清白蛋白等辅助成分。
2. 将奥沙利铂悬浮液和热敏脂质体混合,通过适当的工艺条件,使药物被热敏脂质体包裹。
3. 通过动态光散射法、透射电镜等手段对制备的热敏脂质体进行表征,包括粒径、Zeta电位、形态、稳定性等。
4. 通过离体释放实验判断奥沙利铂长循环热敏脂质体的药物释放规律,并通过紫外分光光度法等方法,测定药物在热敏脂质体中转化的情况。
5. 考察奥沙利铂长循环热敏脂质体的抗肿瘤活性,包括细胞毒性测定、细胞周期分析、细胞凋亡检测等手段。
热敏脂质体的研究进展
![热敏脂质体的研究进展](https://img.taocdn.com/s3/m/81a1d20803d8ce2f00662337.png)
( P C 等热敏性 材 料 为主 要膜 材 制备 而成 。为 与 DP )
体 LS 、 T L 不含 MSC的热 敏脂质体 L及含 胆 固醇 P
然后 在 5 5℃ 下 分 别将 3种 脂 质 体 通 过 磁性热敏脂质体、 长循环热敏脂质体等相区别 , 将采 的脂 质体 ; . 0次 , 得到 粒径 为 10 n 0 m 用传统 磷脂 为囊材制 备 , 但不具 备磁性靶 向 、 长循环 0 1 m聚碳 酸酯膜挤 出 1 左右 的空 白脂质体 ; 后 再将 空 白脂 质 体与 预 热 的 最 等特点 的脂质 体称为 常规热敏脂 质体 。 在水浴 中缓慢搅拌 2小时, 温育 , 得 在 正常 体 温下 , 热敏 脂质 体 中脂质 体膜 呈致 密 顺铂溶液混合, 的胶 晶态 排列 , 药物很难 扩散 出来 ; 当脂 质体随 3 故 而 种载药脂质体。其后进行 的体外释 放度试验显 LS . 顺铂在 4 2℃的温热条件下, 分钟 内即可 5 血 液循环经 过预先 加 热 的靶 器官 时 , 只要 达 到磷脂 示 ,T L 液 晶态相变 温度 , 局 部 的高 温 即可使 磷 脂 的磷脂 则 酰基链 紊乱 、 活动度增 强 , 而引起脂质体 膜 的结构 从 发生 变化 , 磷脂 双 分子 层 由排 列整 齐且 致 密 的 使其
为 3 1— : ) : 6 1 以增 加脂 质体 膜 的刚性 , 以提 高脂 质
胶 晶态 变为疏松 混乱 的液晶态 , 流动性增 强 , 膜 最终 导致脂质 体膜 的通透 性 发生 改 变 , 质 体 内部包 裹 脂
释放 9 %的顺铂 , 5 而在 3 7℃下 , 分钟内顺铂 的累 5 积释放率 低于 5% , 显示 了 良好 的温 敏性 ;S 一 T L顺铂
在4 2℃ 的温热 条 件下 5分 钟 内释放 约 7 0% 的顺 铂, 而含胆 固醇 的载 药脂质体 仅能释放 微量 的顺 铂 , 其 原 因可 能是胆 固醇 在增 加脂 质 体稳 定 性 的 同时 , 降低 了磷脂膜 的 并 使其量 程扩 大 , 而影 响 了热 进 敏脂质 体 的温敏性 。
荧光淬灭法研究热敏脂质体的体外释放行为
![荧光淬灭法研究热敏脂质体的体外释放行为](https://img.taocdn.com/s3/m/67192517bfd5b9f3f90f76c66137ee06eff94e4b.png)
荧光淬灭法研究热敏脂质体的体外释放行为陆媛媛;符旭东;胡戴;赵倩;李雪梅【摘要】目的建立一种简单且精确评价热敏脂质体(TSL)体外释放行为的方法.方法采用薄膜分散法制备钙黄绿素热敏脂质体(CTSL),利用荧光自淬灭法研究热敏脂质体的体外释放,通过差示扫描量热法测定热敏脂质体的相变温度.结果制备热敏脂质体能成功包裹高浓度荧光素,被包裹的钙黄绿素能屏蔽自身的发射光.钙黄绿素在0.000 1~0.001 mmol·L-1浓度范围内,荧光强度与浓度之间存在良好的线性关系.CTSL在37和41℃下10 min的释放度分别为0.1%和45.4%.CTSL的相转变温度约为41℃.结论通过荧光淬灭法研究评价热敏脂质体的热敏释药特性,方法准确、简单、可行.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2014(033)004【总页数】4页(P484-487)【关键词】钙黄绿素;脂质体,热敏;荧光淬灭【作者】陆媛媛;符旭东;胡戴;赵倩;李雪梅【作者单位】广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;湖北中医药大学药学院,武汉430065;广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;湖北中医药大学药学院,武汉430065;广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;湖北中医药大学药学院,武汉430065;广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;湖北中医药大学药学院,武汉430065【正文语种】中文【中图分类】R944.9;R927.1热敏脂质体(thermosensitive liposome,TSL)是一种新型的药物载体,能结合热疗靶向将药物输送到实体瘤部位。
在人正常体温时,药物在血液循环中能安全地包封在TSL中而不被释放。
而当循环到加热的肿瘤部位时,由于TSL的双层膜的渗透性改变,导致药物的释放[1]。
传统的测量热敏脂质体的释放行为的方法往往是先利用透析袋分离脂质体和游离药物,再测定释放度[2]。
脂质体技术在药物中的应用与展望
![脂质体技术在药物中的应用与展望](https://img.taocdn.com/s3/m/50d61d23ba0d4a7303763a08.png)
脂质体技术在药物中的应用与展望发表时间:2019-11-05T09:09:14.737Z 来源:《医师在线》2019年8月15期作者:褚岩凤张文霞孙欢欢蒋佳文[导读] 脂质体药物作为生物医药领域的研究热点,具有明显靶向性优势,可延长药物在体内的半衰期,改善难溶性药物的溶解性,保护药物活性基团,降低药物毒、副反应,减少药物的血管刺激性。
褚岩凤张文霞孙欢欢蒋佳文(扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司;江苏常州213125)摘要:脂质体药物作为生物医药领域的研究热点,具有明显靶向性优势,可延长药物在体内的半衰期,改善难溶性药物的溶解性,保护药物活性基团,降低药物毒、副反应,减少药物的血管刺激性。
本文对脂质体的上市药物进行汇总,简单介绍脂质体的技术分类以及工业化难点,对未来更多进入临床应用之中的脂质体药物前景进行展望。
关键词:脂质体;技术类型;工业化;前景一、前言脂质体由磷脂组成,磷脂由亲水头部与亲脂尾部组成,在范德华力作用下自身形成脂质双层球。
脂质体外部是亲水部分,里面是水核,中间夹层为亲脂性部分。
亲水药物可以在水核中存在,而脂溶性药物则可以出现在由磷脂尾部组成的脂质夹层中。
特殊的构造使得脂质体早在1970年代已是纳米医学领域研究和临床应用的热点。
目前已经上市的脂质体药物如表1。
二、脂质体在抗肿瘤药物开发中的特性1.具有一定靶向性肿瘤细胞有较强的吞噬能力以及肿瘤等病变部位的血管内皮细胞缝隙远大于正常血管内皮细胞的间隙。
当粒径较小的脂质体循环运输至肿瘤所在部位,其进入肿瘤病变部位的机会增多,且更容易进入肿瘤组织内部。
另外,脂质体进入体内后容易被网状内皮系统吞噬,故脂质体更容易在肝脏、脾脏、肺和淋巴等器官(组织)中聚集,有利于药物到达肿瘤及其扩散组织发挥抗肿瘤作用,即具有一定的器官(组织)靶向性。
2.延长药物在体内的半衰期脂质体包裹药物后,可以使药物在体内的半衰期较未采用脂质体包裹的药物明显延长。
这是因为质体包裹以后,进入人体后大部分仍然以脂质体形式存在,随着时间的推移药物才逐渐从脂质体中释放出来,而被肝、脾、肺和淋巴等器官中网状内皮细胞所吞噬的脂质体,其中也有一部分会返回循环系统,从而使得体内能够较长时间地维持有效的治疗药物浓度,提高药物治疗效果。
热敏脂质体的研究进展
![热敏脂质体的研究进展](https://img.taocdn.com/s3/m/ed31dc85b9d528ea81c7797e.png)
物, 如抗癌药物、 生物碱等, 在发挥疗效的同时通常 会出现严重的毒副作用, 因此, 设计能相对靶向分布 ( 凿则怎早 凿藻造蚤增藻则赠 泽赠泽贼藻皂, 阅阅杂 ) 具有重要的临床实用 意义。
[ 圆]
于病 变 组 织、 器 官、 细胞的药物分子或给药系统
体) 是脂质体靶向研究领域的热点之一, 其有效利 用了脂质体和热疗的双重优势, 进一步增强了治疗 的靶向性。目前, 采用热敏脂质体载药并结合病变 部位升温来实现药物的靶向投递和在靶部位快速释 药已成为一种全新的脂质体靶向策略。本文对热敏 脂质体的最新研究进展作一综述。
当代分子生物学、 细胞生物学和材料科学的飞 速发展, 为靶向制剂的研发开辟了新天地 。而纳
[ 猿] [ 源] [ 缘] [ 远鄄苑 ] 米粒 、 纳米囊 、 固体脂质纳米粒 、 脂质体
等新兴的制剂学技术已可将药物相对浓集于人体的
[ 接受日期] 摇 圆园员园鄄园缘鄄员员
通讯作者: 摇 尹莉芳; 副教授;
用传统磷脂为囊材制备, 但不具备磁性靶向、 长循环
园郾 员 μ皂 聚碳酸酯膜挤出 员园 次, 得到粒径为 员园园 灶皂 左右的空白脂质体; 最后再将空白脂质体与预热的 猿 种载药脂质体。其后进行的体外释放度 试 验 显
显示了良好的温敏性; 栽杂蕴鄄顺铂 积释放率低于 缘 豫 , 铂, 而含胆固醇的载药脂质体仅能释放微量的顺铂, 其原因可能是胆固醇在增加脂质体稳定性的同时, 敏脂质体的温敏性。 降低了磷脂膜的 栽 皂 并使其量程扩大, 进而影响了热 然而, 脂质体由于本身呈液态, 即使加入胆固醇 也不足以完全解决稳定性问题。为此, 有人尝试再
脂 ( 酝杂孕悦 ) , 质 量 分 数 低 于 员园 豫 ] , 使脂质体膜在 分别以 阅孕孕悦鄄酝杂孕悦鄄 [ 二硬脂酰磷脂
多西紫杉醇长循环热敏脂质体的研究的开题报告
![多西紫杉醇长循环热敏脂质体的研究的开题报告](https://img.taocdn.com/s3/m/a17b196f76232f60ddccda38376baf1ffc4fe300.png)
多西紫杉醇长循环热敏脂质体的研究的开题报告一、选题背景与意义多西紫杉醇是一种广泛用于临床治疗的抗癌药物,具有良好的疗效和耐受性。
然而,多西紫杉醇的应用受到生物体内药物代谢和药物分布不均等问题的限制,导致其疗效和副作用程度不尽人意。
因此,将多西紫杉醇载入热敏脂质体中,利用脂质体的特殊结构及其对生物环境的敏感性,有望提高药物的溶解度和稳定性,并且能够通过改变脂质体的物理性质来控制药物的释放速率和靶向性。
目前,已有多项研究报道了多西紫杉醇热敏脂质体的制备和物理性质,但对其在体内药代动力学和药效学方面的评估还相对不足。
本研究将进一步探究多西紫杉醇长循环热敏脂质体的体内性质和抗癌作用,对于该药物的优化和应用具有一定的参考价值。
二、研究内容和方法1.制备多西紫杉醇长循环热敏脂质体的合适配方和工艺条件,将脂质体的形态和稳定性进行表征,确定合适的药物负载量和释放特性。
2.在体内进行药代动力学实验,以比较长循环多西紫杉醇脂质体和普通脂质体的药物分布情况、药物半衰期和药物排泄速率等指标,分析长循环脂质体的药代动力学特性。
3.将药物溶液分别注射比较不同制剂的抗肿瘤效果,通过检测肿瘤体积和血清中癌细胞标志物的变化来评估多西紫杉醇长循环热敏脂质体的疗效和安全性。
4.对比普通多西紫杉醇和长循环热敏脂质体的药物毒副作用,考察长循环脂质体对于削弱药物毒性的作用。
三、预期成果和创新点1.成功制备稳定、长循环的多西紫杉醇热敏脂质体,探究影响脂质体负载的因素和最佳工艺条件。
2.比较长循环热敏脂质体和普通脂质体的药代动力学特性,发现长循环脂质体在体内分布时间更长、削弱了药物的代谢和抗药性。
3.长循环热敏脂质体可通过改善药物在体内分布和释放的方式,提高其抗肿瘤疗效和安全性,展现出在药物治疗上的新潜力。
四、进度安排本研究计划用时两年,第一年主要进行脂质体制备和表征、药代动力学实验等工作,第二年将开展药效学研究和毒副作用评估。
具体进度如下:第一年:1-4月:文献综述和实验设计、脂质体制备;5-8月:脂质体表征和定量检测、体内药代动力学实验;9-12月:数据分析和结果讨论。
长春新碱长循环热敏脂质体的抗肿瘤活性
![长春新碱长循环热敏脂质体的抗肿瘤活性](https://img.taocdn.com/s3/m/60e7cd3f6ad97f192279168884868762cbaebb42.png)
长春新碱长循环热敏脂质体的抗肿瘤活性刘楠;李明媛;龚伟;喻芳邻;杨阳;张慧;梅兴国【期刊名称】《国际药学研究杂志》【年(卷),期】2016(043)003【摘要】目的:评价长春新碱长循环热敏脂质体(VTSL)的体内外抗肿瘤活性。
方法采用MTT法评价长春新碱注射液(VCR)和VTSL对sw620、PANC细胞的细胞毒作用;使用香豆素-6(Cou-6)标记脂质体,Hoechst 33258细胞染色,激光共聚焦显微镜观察HT-1080细胞对长循环热敏脂质体(TSL)摄取情况;建立荷瘤裸鼠模型(HepG-2、MCF-7),给药后加热肿瘤部位30 min,测量裸鼠体质量和肿瘤体积,比较研究VTSL的抑瘤效果。
结果脂质体组给药后72 h,sw620细胞活性均<5%,PANC细胞活性均<20%,较VCR显示出更强的细胞毒作用;Cou-6标记脂质体加热后细胞内绿色荧光增强,细胞摄取增多;同剂量下VCR和VTSL对HepG-2、MCF-7的抑瘤率分别是50.0%和69.7%,47.8%和76.1%,治疗结束后肿瘤质量存在显著性差异。
结论将长春新碱制备成为VTSL提高了细胞毒性,加热能促进脂质体与细胞膜融合;在相同治疗剂量下,VTSL比VCR抑瘤率显著提升且存在一定的剂量依赖性。
结果表明将长春新碱制备为VTSL 应用于实体瘤治疗,能显著提高其治疗效果,有潜力拓展该药物的临床适用范围。
%Objective To investigate the anti-tumor activity of long-circulation thermosensitive liposom-loaded vincristine (VTSL)in vivo and in vitro. Methods The inhibitory effects of VTSL and vincristine injection(VCR)on sw620 cell and PANC cell were detected by MTT assay. The uptake capacity of HT-1080 was studied by using Cou-6-loaded liposome. Differentxenograft nude mice models of HepG-2 and MCF-7 were established. To study anti-tumor effect of VTSL,drugs were given via tail and heat therapeu⁃tic area for 30 minutes,mice weight and tumor weight were recorded. To study anti-tumor effect of VTSL,drugs were given via tail vein and heat therapeutic areas for 30 min,mice body mass and tumor mass were recorded. Results After VTSL was given 72 h,the activ⁃ity of sw620 and PANC was less than 5%and 20%,respectively. VTSL showed stronger cytotoxic effect than vincristine. At the same dose,tumor inhibitory rate of VCR and VTSL on HepG-2 and MCF-7 bearing nude mice was50%,69.7%,47.8%and 76.1%,respec⁃tively. There were significant differences in tumor weight after treatment. Conclusion VTSL enhances the cytotoxicity by heating. Loading vincristine into TSL increased cytotoxicity,and heating could promote the fusion of liposomes and cell membrane. Under the same dosage,VTSL showed much higher tumor inhibition rate than VCR,and there was a certain dose dependence. The results show that VTSL can be used in treatment of solid tumor and has the potential to expand vincristine clinical application.【总页数】5页(P491-495)【作者】刘楠;李明媛;龚伟;喻芳邻;杨阳;张慧;梅兴国【作者单位】100850北京,军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京,军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京,军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京,军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京,军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京,军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京,军事医学科学院毒物药物研究所【正文语种】中文【中图分类】R944.9;R979.1【相关文献】1.靶向叶酸受体的蟾酥提取物长循环脂质体的制备及其体外抗肿瘤活性 [J], 郭波红;廖灿城;许丹翘;刘晓红;方宇奇;赵宇红;2.靶向叶酸受体的蟾酥提取物长循环脂质体的制备及其体外抗肿瘤活性 [J], 郭波红;廖灿城;许丹翘;刘晓红;方宇奇;赵宇红3.长循环长春新碱脂质体抗癌作用的研究 [J], 于滨4.复乳化-溶剂挥发法制备树舌多糖长循环热敏脂质体的方法研究及质量表征 [J], 袁佳妮;秦伟栋;韩俐莹;杨晓;丁雷;周晓东;刘丽文;罗文5.Box-Behnken结合响应面法优化制备氟尿嘧啶长循环热敏脂质体 [J], WU Yi-lai;WANG Wei-ping;XU Wen-ke因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
磁性热敏脂质体在肿瘤热化疗中的研究进展
![磁性热敏脂质体在肿瘤热化疗中的研究进展](https://img.taocdn.com/s3/m/0e40c3b9050876323012126b.png)
磁性热敏脂质体在肿瘤热化疗中的研究进展磁性热敏脂质体在肿瘤热化疗中的研究进展(作者:___________单位: ___________邮编: ___________)【关键词】磁性热敏脂质体; 靶向; 热疗; 化疗; 综述[文献类型]热疗是一种利用物理能量在组织中沉淀而产生热效应,使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度并维持一段时间, 以杀死癌细胞, 又不损伤正常细胞的新型治疗方法。
近期研究表明,热疗与化疗药物协同治疗肿瘤具有显著的效果。
磁性热敏脂质体是近年来兴起的一种可以同时发挥热疗与化疗作用的靶向药物载体,它可以在外加磁场的作用下随血液循环聚集到靶器官, 通过交变磁场产热, 释放化疗药物, 达到定向进行肿瘤热化疗的效果。
与普通脂质体相比, 磁性热敏脂质体具有更强的组织靶向性和控释特性。
由于它在肿瘤热化疗作用中具有巨大的潜力和希望,国内外的学者正在努力使其可应用于医疗实践。
1 磁性热敏脂质体的制备1.1 磁性载体应具备的条件理想的磁性药物载体应具备以下几个条件[1]:有较好的磁场响应性,在靶部位置外磁场后,经过靶部位的载体能100%地滞留在靶部位; 粒径足够小,能够自由通过最小内径的毛细血管,不会发生异位栓塞和滞留; 不被网状内皮系统(RES)和其他正常细胞摄取吞噬; 药物载体具有较高的载药能力并可以进入靶细胞内,并在细胞内以可调控的方式释放。
1.2 制备所需的脂质材料人体对温度的耐受程度是有限制的,超过45 ℃的高温会对人体造成伤害,因此大大限制了制备磁性热敏脂质体的脂质材料,只有二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG) 和二棕榈酰神经鞘磷脂(DPSP) 的相变温度合适。
目前DPPC 是比较成熟的常用的制备热敏脂质体的主要材料之一, 通过加入其他不同碳链长度的磷脂来调节脂质体膜的释药特性,按一定比例混合的磷脂酰胆碱可产生理想的相变温度。
也有人[2]用天然卵磷脂和乙醇DPPC 和DSPC 混合制备热敏脂质体。
尿激酶热敏脂质体溶栓作用的体外实验研究
![尿激酶热敏脂质体溶栓作用的体外实验研究](https://img.taocdn.com/s3/m/ec5e475fa9956bec0975f46527d3240c8447a194.png)
尿激酶热敏脂质体溶栓作用的体外实验研究
钟萍萍;刘瑜;董小黎
【期刊名称】《微循环学杂志》
【年(卷),期】2006(016)004
【摘要】目的:探讨尿激酶热敏脂质体(UK-TsL)的体外热靶向溶栓能力.方法:32个血凝块随机分为对照组、游离尿激酶(FUK)组、UK-TsL组和尿激酶脂质体(UK-L)组.将血凝块置于附有加热装置的简易体外溶栓装置中,分别加入上述4组试剂,从输液开始对血凝块以42℃或37℃的温度加热,输液120 min后测定血凝块的溶解率.结果:UK-TsL组血凝块溶解率达50.41%,与FUK组相近;与对照组及UK-L组相比有显著性差异(P<0.01).结论:UK-TsL在42℃时迅速释放尿激酶,具有较好的热靶向溶栓能力,能有效减少药物剂量.
【总页数】3页(P61-62,65)
【作者】钟萍萍;刘瑜;董小黎
【作者单位】首都医科大学基础医学院病理教研室,北京,100069;首都医科大学基础医学院病理教研室,北京,100069;首都医科大学基础医学院病理教研室,北
京,100069
【正文语种】中文
【中图分类】R3
【相关文献】
1.尿激酶免疫脂质体对肺栓塞家兔的靶向溶栓治疗作用 [J], 滕孝静;刘瑜;周以健;董小黎
2.尿激酶热敏脂质体的体内溶栓实验 [J], 刘瑜;刘国贞;宋爱利;胡文立;钟萍萍;董小黎
3.磁性纳米介孔材料携载尿激酶的体外溶栓实验研究 [J], 杨文芝;吴强;宋蓓雯;杜新华
4.不同强度的体外超声对尿激酶溶栓作用的实验研究 [J], 王艳霞;张迎春;孙洪波;李晶文;王文军;王雪荣;孟祥玲
5.尿激酶热敏脂质体体内外溶栓效果的研究 [J], 钟萍萍;刘瑜;王珏;刘国贞;董小黎因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
热敏脂质体(TSL)的研究进展丁昂昂;陈亚珠【摘要】热敏脂质体(thermosensitive liposome,TSL)是一种常用的靶向抗肿瘤药物载体,与热疗联合应用时可使肿瘤药物在肿瘤部位达到较高浓度,增加对肿瘤细胞的杀伤作用,同时降低全身不良反应,具有良好的应用前景.不断改变脂质体膜材料组成,提高脂质体功能是当前研究的热点,该文就TSL的最新研究进展进行综述.【期刊名称】《复旦学报(医学版)》【年(卷),期】2015(042)002【总页数】5页(P262-266)【关键词】肿瘤;热敏脂质体(TSL);热疗【作者】丁昂昂;陈亚珠【作者单位】上海交通大学医学院附属第九人民医院超声科上海 200011;上海交通大学生物医学工程学院上海 200240【正文语种】中文【中图分类】R730.53随着癌症发病率的逐年提高,化疗在临床中的应用也越来越广泛,目前化疗的药物多使用全身给药法,组织选择性低,会导致明显不良反应及肿瘤部位药物浓度不足。
给药系统(drug delivery system,DDS)能相对靶向病变组织、器官、细胞,具有重要的临床实用意义。
热敏脂质体(thermo sensitive liposome,TSL)就是这样一类新型的抗肿瘤药物载体,是脂质体靶向研究的热点之一,本文将主要论述TSL进行肿瘤局部治疗的研究进展。
TSL作用原理肿瘤组织存在增强和滞留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR)[1],即由于新生血管通透性较大、淋巴回流障碍等生理特征,纳米级给药载体TSL可选择性地蓄积在肿瘤区域。
在正常体温下,TSL质膜呈致密的胶晶态,故其内包埋的药物很难扩散出来,起到药物储存库的作用;当随血液循环经过预先加热的靶组织时,只要达到质膜磷脂液晶态相变温度(transformation temperature,Tm),脂质体膜即从胶晶态过渡到液晶态,膜的流动性增大,对水和药物的通透性成几何级增长,脂质体内部包埋的药物大量扩散到靶器官中,在靶部位形成较高的药物浓度。
预先对靶组织进行加热即热疗,目前常用的热疗方式有:(1)射频消融(radiofrequency ablation,RFA),是一种局部治疗实体肿瘤的热消融手段,其原理是将射频电极插入组织内,当电流频率高到一定值时(>100 kHz),组织内带电荷的离子可运动摩擦生热(60~100 ℃),因此可直接毁损病灶,目前已单独应用于早期肝癌[2]、子宫肌瘤[3]等疾病的治疗;(2)高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU),体外分散发射的超声波能量较低,HIFU利用超声波的可汇聚性,将其聚焦于体内某一靶区,并将超声波声能转化为热能,对特定靶区进行加热,目前临床上常用的频率为0.8~3.5 MHz[4];(3)核磁共振引导下的高强度聚焦超声消融(MR guided HIFU ablation,MR-HIFU),为MRI联合HIFU技术,为近几年新兴的技术,可通过大量的MR相位图描绘靶区的温度分布,向超声控制单元反馈信息,提供靶组织的近实时温度值,再联合相控阵聚焦超声,对局部组织进行可控的无创性加热[5]。
TSL材料的发展由于人体对温度的耐受性有限,TSL的基础材料多为相变温度低的二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoyl phosphatidylcholine,DPPC)。
最初,Yatvin等[6]使用DPPC和二硬脂酰磷脂酰胆碱(distearoyl phosphatidyl choline,DSPC)组成TSL,包裹新霉素和甲氨蝶呤,进行温度诱导给药。
但是在Tm时,药物释放动力学相对缓慢,并且没有定量释放药物。
不断优化脂质体的组成,提高脂质体的热敏释药特性,达到局部治疗的目的一直是研究的热点,主要包括以下几个方面:提高稳定性 Li等[7]通过优化脂质成分和DSPE-PEG2000的含量(1~10 摩尔百分比)来改善质膜的稳定性。
使用水相淬灭羧基荧光素(carboxy fluorescein,CBF)代表负载药物,体外荧光定量显示温度/时间依赖性的CBF释放量和TSL的血清稳定性。
发现CBF释放量与DSPE-PEG2000含量成正比,但当DSPE-PEG2000含量≥6摩尔百分比时,出现生理温度下的药物泄露。
当DSPE-PEG2000含量为5摩尔百分比时,42 ℃下,1 min内释放60%的药物,1 h时释放量几乎达到100%。
并且使用共聚焦显微镜在植入人BLM黑色素瘤的背皮瓣窗口室模型中观察CF的体内释放情况,光学活体成像显示,41 ℃以上时,CF大量释放。
Needham等[8]在DPPC构成的脂质体中加入了溶血磷脂(溶血磷脂热敏脂质体,lysophosphatidic thermosensitive liposomes,LTSL),同传统TSL不同,在温热疗(41~42 ℃)下,LTSL可在几秒钟内定量释放阿霉素,膜稳定性及41 ℃左右时药物的释放速率也明显提高。
Banno等[9]认为当MSPC(如1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基卵磷脂)含量为5%和10%时药物释放率较好。
Celsion公司开发的多柔比星-TTRT-L(商品名ThermoDox®)即是一种LTSL,组成成分为DPPC∶MSPC∶DSPE-PEG2000 (86∶10∶4,mol/mol),目前正进行肝癌的三期临床和乳腺癌胸壁复发的二期临床试验。
苄泽类表面活性剂为单酰基表面活性剂,末端为聚乙二醇,与MSPC和DSPE-PEG2000有相似的化学结构,Tagami等[10]将其加入DPPC脂质体中,替代MSPC 和DSPE-PEG2000。
发现在溶血活性及阿霉素热疗释放动力学方面,TSL的最佳搭配为DPPC/苄泽78(96∶4摩尔百分比)。
苄泽脂质体的相变温度比LTSL低(41 ℃ vs. 41.5℃),在释放动力学方面,比传统TSL快1.2~2倍,热疗40~42 ℃时,2.5 min内释放90%~100%的药物,且质膜性质稳定(同37 ℃时相同)。
May等[11]将其称为超快热敏脂质体(ultrafast temperature sensitive liposome,uTSL),包埋不同的化疗药物—吉西他滨和奥沙利铂,这两种药物可溶于水但是细胞通透性较差,也得到相似的结论。
Hossann等[12]研究了4种不同组成成分的TSL,DPPC/DSPC/DPPGOG=50/20/30 (moL/moL)(DPPG2-TSL);DPPC/DSPC/DPPG2/DSPE-PEG2000=50/15/30/5(moL/moL)(DPPG2/PEG-TSL);DPPC/P-Lyso-PC/DSPE-PEG2000=90/10/4 (moL/moL)(PEG/Lyso-TSL);DPPC/DSPC/DSPE-PEG2000=80/15/5(moL/moL)(PEG-TSL)。
4组均受血清成分的影响,且易感性与脂质体的组成有关。
37 ℃的胎牛血清中,DPPG2-TSL比PEG/Lyso-TSL更稳定,因此DPPGOG的存在可提高质膜稳定性。
他们认为蛋白质和胆固醇脂囊泡是TSL释药的介质,血清中蛋白成分(白蛋白、IgG等)不同,对不同成分脂质体稳定性的影响也不同。
提高血管靶向性血管生成(angiogenesis),是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管,可向增殖的肿瘤细胞提供氧气和营养物质,是肿瘤组织生长和转移的的关键。
若化疗药物可以靶向肿瘤血管,阻碍此过程,则可抑制肿瘤组织的生长,达到抗瘤的目的。
关于血管靶向脂质体,研究较多的是血管生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)[13]。
Kim等[14]认为新生血管高表达整合素αvβ3,而环状精氨酸—甘氨酸—天门冬氨酸(cRGD)可与其结合,他们使用脂质薄膜水化法在DPPC TSL表面加入弹性蛋白多肽和cRGD,后又使用硫酸铵梯度法负载阿霉素,制成血管靶向的TSL,联合热疗后发现42 ℃和45 ℃时阿霉素的释放率分别为75%和83%,且流式细胞仪检测结果表明,过度表达整合素αvβ3的U87MG和HUVEC细胞的阿霉素摄取量也较高,证明其靶向性。
提高细胞靶向性 Dicheva等[15]在TSL的脂质双层中加入带电阳离子(阳离子TSL cationic circulation thermosensitive liposomes,CTL),使用流式细胞仪、活细胞成像、活体光学成像等方法,证明CTL在正常体温下性质稳定,可靶向定位血管内皮细胞和肿瘤细胞,并且在两个实体瘤的细胞模型中发现,加用热疗可促进细胞内外快速释放包埋的药物。
Ho等[16]认为,CTL可能受到某种血浆蛋白的调控,才对血管内皮细胞有较强的亲和力。
免疫热敏脂质体(thermosensitive immunoliposome)即将某种抗体结合在TSL质膜上,该抗体可与靶细胞表面的抗原特异性的识别和结合,因此起到靶向定位的作用。
Smith等[17]使用DPPC∶Mal-PEG2000-DSPE∶PEG2000-DSPE=89∶5.5∶5.5合成HER2-免疫TSL,靶向结合肿瘤组织中的抗HER2-抗体,体外研究证明HER2-免疫TSL有高度靶向性,可以作为乳腺癌治疗的纳米药物输送载体。
Negussie等[18]在TSL表面加入了天冬酰胺—甘氨酸—精氨酸配体(NGR),负载阿霉素,合成NGR-TSL (DPPC∶MSPC∶NGR-PEG2000-DSPE=85∶10∶5),可靶向结合CD13,纤维肉瘤和乳腺癌的体外研究表明NGR-TSL有良好的靶向性。
近年来,一些具有细胞膜穿透作用的多肽,即细胞穿透肽(cell penetrating peptide,CPP),作为一类能够高效携带外源分子转运到细胞内的载体工具成为目前的研究热点。
它们可以有效地将大分子药物、蛋白类、核酸类、纳米颗粒、脂质体等导入多种哺乳动物细胞。
Yang等[19]在最近的研究中将负载的药物改为细胞穿透肽—阿霉素耦合物。
CPP-Dox/NGR-TSL理化性质好,粒径约90 nm,药物包埋率高(约95%),在10%的胎牛血清中稳定性良好,又可防止CPPs在非靶向部位被酶降解和丢失,发现同包埋游离阿霉素的NGR-TSL相比,可明显抑制裸鼠人纤维肉瘤移植瘤(HT-1080)的生长,抗瘤效果更佳。