复方双黄片裂片解决方法的探讨

复方双黄片裂片解决方法的探讨
摘要：目的：探讨复方双黄片(薄膜衣片)裂片问题的解决方法。

方法：对复方双黄片(薄膜衣片)粘合剂类型进行选择，用10%~12%的糊精液作粘合剂，3%淀粉作填充剂和崩解剂，修改颗粒的水分与细粉率的质量指标，颗粒水分控制在4.0%~6.0%，细粉率控制在22%以下。

结果：通过选择合理的制备工艺，有效防止了裂片的产生。

结论：优选得到的工艺稳定可行，裂片问题得以控制，适合工业大生产的要求。

关键词：薄膜衣片；裂片；粘合剂；水分含量；细粉率
复方双黄片原为糖衣片，现改为薄膜衣片。

薄膜衣片对片芯的硬度要求较高，在包衣的过程中也较易出现裂片问题，为了保证产品的质量，使其能稳定地生产，需对其制备工艺进行调整，并进行工艺筛选。

1 仪器与试药
(1)仪器：FG-200沸腾干燥器、FL-200沸腾干燥制粒器(重庆市科旭制药机械设备制造有限公司)，ZSF-1振动筛(天津市飞云振动机械有限公司)，HZD-1200自动提升料斗混合机(浙江迦南制药设备有限公司)，GZPL40C全自动高速旋转式压片机(北京国药龙立科技有限公司)，BGB-150C高效包衣机(温州市制药设备厂)，ZB-1D智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)，XM-60Precisa电子水分仪等。

(2)试剂：淀粉，糊精，羧甲基淀粉钠，75%~95%乙醇，纯化水。

2 方法与结果
2.1 辅料选择及制备方法的确定
(1)崩解剂的选择：羧甲基淀粉钠是常用的崩解剂。

其崩解原理是：具有良好的亲水性、吸湿性和膨胀性，能吸收其干燥体积30倍的水，充分膨胀后体积可增大200~300倍[1]。

复方双黄片采用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，在包衣过程中有裂片现象出现，需增加其颗粒的粘性；分析该中药片剂处方，药材的纤维性比较强，粘性成分比较少，质地疏松，为了防止制备过程中出现松片、裂片等现象，需选用适当的辅料以提高颗粒的粘性。

而羧甲基淀粉钠的粘性比较弱，应该选用一些弹性小、塑性大的辅料。

鉴于以上原因，淀粉是个不错的选择，淀粉在片剂中起的崩解作用主要是由于其毛细管吸水作用和本身吸水膨胀[2]。

虽然其可压性与流动性、崩解性都不如羧甲基淀粉钠，但是粘性比较强，而且淀粉与糊精配合的效果比羧甲基淀粉钠与糊精的配合好，且廉价、易得。

在崩解时限能够符合要求的情况下，选用淀粉作为崩解剂会有比较好的效果。

具体做法：粘合剂的配制是将药粉量7%~10%的糊精加沸水制成浓度为
10%~12%的糊精液。

用一步制粒法制粒：先将适量淀粉与药粉在沸腾干燥器中混合，并喷入一定量的沸水，充分混合10min，然后喷入粘合剂，设定物料温度40~75℃，排气温度达35~60℃，沸腾干燥。

选取过16~60目筛的颗粒。

结果见表1：
(2)质量指标的确定：根据裂片形成的原因，中药颗粒的细粉率与水分含量是直接影响因素。

若颗粒中的细粉太多，常引起松片裂片现象。

其主要机理是：在压片时，颗粒中的细粉阻碍了颗粒中的空气溢出，造成部分空气遗留在片内，当这些空气压力消失后，由于片内的气体有膨胀作用，便产生了裂片[3]。

其次，颗粒中水分含量对片剂的形成及质量也具有重要影响。

完全干燥的颗粒弹性大、塑性小，难以压成片；适量的水分存在能够增加脆碎粒子的塑性变形，减少弹性，增强片剂硬度；但如果颗粒的含水量太高也会使片剂硬度降低[4]。

基于以上分析，应把颗粒的水分含量指标调整为4.0%~6.0%，细粉率从原来的小于60%调整为小于22%。

结果见表2、表3：
2.2 处方筛选
评价片剂质量的主要指标为片剂的外观、重量差异、硬度、崩解度、干颗粒的堆密度、含水量、粒度分布等[5]。

现通过以多批次生产的质量检验数据，包括颗粒的水分、细粉率、堆密度、片芯与薄膜包衣后的片重差异、崩解时限、水分含量、硬度为指标，对各参数进行综合评价分析，筛选确定出合理的解决方案。

在表1中，K00037前的各批，选用羧甲淀粉钠为崩解剂，出现了多批次裂片。

从K00038批开始，调整崩解剂，将羧甲基淀粉钠换成了淀粉。

从表1的数据结果可以看出，裂片问题的出现得以控制，崩解时限也控制在药典规定的范围以内(崩解时限≤55min)。

但在K00053之后仍出现了部分裂片的现象，且崩解时限也不是很理想，则证明工艺还不够完善，生产并不稳定。

在表2与表3中，继续延用了以10%~12%的糊精液为粘合剂，淀粉为填充剂和崩解剂的配合，但仍有时有裂片问题的产生。

而从批号K00076开始，修改了颗粒的细粉率与水分含量的质量指标，把细粉率控制在22%以下，水分含量控制在4.0%~6.0%之间。

由表3的数据结果可以看出：片芯的崩解时限有所减少，硬度有所增加，而且裂片的形成也减少了，并且结果各项评价指标与预期结果相符，重现性较好。

2.3 结论
以上结果表明：在原有的条件不变的情况下，用淀粉作为崩解剂的效果比较
理想，然后再将细粉率控制在22%以下，水分含量控制在4.0%~6.0%，既能有效控制裂片的形成，又能使崩解时限缩短，硬度增加，提高了药品的质量，使制备工艺得以完善。

3 讨论
3.1 辅料的影响
本篇选用干燥淀粉作为填充剂和崩解剂，而加入方法选用了内加法，因为内加法有利于颗粒作较微细的分散，并能改善片剂的硬度[2]。

另外，淀粉也可作为黏合剂加入；将淀粉配成淀粉浆，稠厚的淀粉浆有利于提高颗粒粘性，一般1 kg淀粉制成8 kg淀粉浆；同时，淀粉浆应趁热使用，这可使粉料中的纤维皱缩，提高药片硬度[6]。

本品制粒初期喷入沸水，可使部分淀粉糊化而起到一定的粘合作用。

3.2 颗粒水分含量的影响
颗粒中水分含量的高低是片剂裂片形成与否的因素之一。

适当的水分在压片时会产生一种内聚力，这种内聚力能提高片剂的硬度；如果颗粒的水分过低，则会产生裂片。

实验证明，多数品种的颗粒水分低于4%时往往使弹性增强，压片时引起松片；但颗粒的水分过高，如在7%以上则又会引起粘冲，使压出的片子变形。

在制粒时颗粒的水分应根据药粉和所加辅料的具体性质而定[3]，一般应将颗粒水分控制在4.0%~6.0%之间。

3.3 机械的影响
压片是借着机械的压力把颗粒或细粉间的距离缩小以致产生足够的内聚力而使颗粒紧密结合的过程。

当疏松的颗粒在未受机械压力时，彼此间接触面积很小、间距大，只有颗粒间的内聚力，没有颗粒间的粘着力，颗粒间存在着很大的间隙，间隙内充满着空气，在加压后颗粒滑动、挤紧，颗粒间的距离和间隙逐渐缩小，空气逐渐排出。

若压片机的压力不足就达不到上述目的，而出现松片现象，这时，可适当调整下压轮的压力以克服之。

若压力过大则膨胀程度过大，径向力太强，容易顶裂或导致片剂的硬度太大，使片剂的崩解时限不合格，这时应适当减小压力来克服。

若冲头长短不齐或压片机的转速过高，则会出现有的片子过大，有的片子出现裂片、叠片，应当及时更换冲头，降低压片机的转速来克服[3]。

因此，适当调节压片机的压力与转速也是解决裂片问题的有效方法之一。

参考文献：
[1] 李丽萍.片剂新辅料的研究及应用进展[J].广东药学院学报(ACAD J GCP)，1998，14(4)：318~322.
[2] 张兆旺.中药药剂学[M].北京：中国中医药出版社，2003：403~407.
[3] 张国安.影响中药片剂硬度的因素及解决方法[J].时珍国医国药，2003，14(7)：430.
[4] 林向前，何鸿钦.试论影响中药片剂硬度的若干因素[J].中国药业，2002，11(10)：59.
[5] 赵晓宏，陈迪华，斯建勇，等.中药新药片剂成型性研究的思路与方法[J].中药新药与临床药理，2002，13(5)：328.
[6] 凌解春，梅全喜.影响中草药片剂质量几个因素[J].时珍国医国药，2000，11(2)：124.。