水溶性药物缓控释设计
缓释、控释制剂-Sustained-and-Controlled-Release-...
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四、渗透压控制（Control the rate of osmosis）
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速释放药物。 如口服渗透泵片。 1．渗透泵片结构： （1）片芯（药库）：为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅 料制成； （2）包衣半透膜：外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透 膜，水可渗过此膜，但药物不能。
合的过程，一般用可溶蚀的厚块、圆筒和球形的模型来描述其
释放机制。
n
公式中的n值，对于球形模型n为3，M M 对t于圆1筒形1模C k型00tn为2，
对于厚块形模型n为1；α是球形或圆筒形的半径或厚块
形的半高；Mt是t时的释放量；M是开始的释放量；C0为
骨架中单位体积的量。
共同特点：药物（可溶性药物）通过孔道扩散与骨架材料的 溶蚀而释放出药物。由于聚合物溶解或溶蚀，药物扩散的路径 长度在改变，形成移动界面扩散系统。药物释放的影响因素较 多，释药动力学较难控制。
二、缓释、控释制剂的类型
根据给药途径不同缓释、控释制剂分为： 1．口服缓释、控释制剂：。
2．植入型缓释、控释制剂： 3．注射给药制剂：
4．经皮吸收控释制剂：
5．眼用缓、控释制剂：
5
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三、口服缓释、控释制剂
1、类型
骨架型：药物以分子、微晶或微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。
（2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大，越有 利于水的渗透。
（3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。 （4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。
（5）片剂的大小：越大，释药越快。
5．特点 （1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定
缓、控释制剂的设计与制作(药物制剂技术课件)
一、基本概念
缓释制剂的概念 定义：指用药后能在较长时间内持续释放药物以
达到长效作用的制剂。
控释制剂的概念
定义：指药物能在预定的时间内自动以恒定速度释放，使 血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括释药的速度、方向和时间，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
于胰岛素 制成乳剂 制成植入剂
缓控释制剂释药机制
2. 溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制 生物溶蚀型骨架系统 化学键合型骨架系统 膨胀型控释骨架系统
缓控释制剂释药机制
3. 渗透压原理（控释）
以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构：
渗透泵型片剂剖面图
缓控释制剂释药机制
4. 离子交换作用 树脂+ —药物－+ X－→树脂+—X－+药物－ 树脂－—药物++ Y+ →树脂－—Y+ + 药物+ X－和Y+为消化道中的离子
一般半衰期为3-8小时的药物。 一般 一次剂量0.5-1.0g的药物。
五、缓释、控释制剂释药机理
（一）溶出原理
通过减少药物的溶解度、降低药物的溶出速度
缓释
1. 药物包在溶蚀性骨架中 2. 药物包于水溶性凝胶骨架中 3. 制成溶解度小的盐或酯 4. 与难溶性化合物生成难溶性盐 5. 控制粒子大小
（二） 缓控释制剂释药机制
六、缓释、控释制剂的处方和制备工艺
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 释药：扩散（水溶性药物） 2）蜡质骨架片 释药：蜡质类材料被消化、溶蚀 3）不溶性骨架片 释药：消化液渗入、溶解药物、孔道扩散
缓控释制剂的处方和制备工艺
影响HPMC释药的因素有：
• ①．药物的溶解度 水溶性药物的释放速度 取决药物通过凝胶层的扩散速度，而水中 溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐 步溶蚀速度所决定。
药物层 • 硝苯地平 6g
• HPMC 25g • 乙醇 250mL • 硬脂酸镁 10g
助推层
• 聚环氧乙烷 170g
• 甲醇
250mL
• 硬脂酸镁 适量
聚环氧乙烷 355g
氯化钾
10g
异丙醇
250mL
氯化钠 72.5g 异丙醇 150mL
包衣液 • 双醋酸纤维素 • 三氯甲烷
95g PEG400 5mL 甲醇
• 以水为介质，用转篮法100r/min，在1、2、 3、4、5、6、7、8和10小时测得累积释放 率（%）分别为35%、51%、62%、70%、 76%、82%、85%、88%和99%。
2、溶蚀性骨架片制备技术
• 溶蚀性骨架片（erosion matrix tablet）为不 溶解、但可溶蚀（erodable）的蜡质材料制 成，蜡质材料包括巴西棕榈蜡（carnauba wax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖 酯和甘油三酯等。
2．辅料 亲水胶：HPMC, MC, CMC 助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸）， 发泡剂（MgCO3, NaHCO3） 控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III）
3．药物 因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生 作用或 胃吸收；特殊吸收部位
胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物
(优选)水溶性药物缓控释设计
双控技术制备缓释片的过程中，影响药物 释放的因素除了凝胶骨架外，还与控释薄 膜包衣有关。
药物释放初期，主药从片芯扩散出来，通 过控释薄膜进入释放介质，膜的多孔性、 弯曲率、几何形状、厚度等对释放的影响 较大。
HPMC K100M为亲水凝胶骨架材料 硬脂酸和PVPK90作为阻滞剂
[复方单硝酸异山梨酯缓释片的研制 江苏药学与临床研究 2004年 第12卷第3期]
利巴韦林
HPMC K15M、硬脂酸、乳糖 20%乙醇为润湿剂
HPMC为骨架材料，硬脂酸为阻滞剂
[以羟丙甲基纤维素为骨架的缓释片阻滞剂研究 中国药业 2005年第14卷第1期]
阻释剂的作用，就是使片子凝胶层变得致密， 减少药物通过水化凝胶层向水中的释放。
常用的阻滞剂：硬脂酸、乙基纤维素、高粘 度PVPK90，蜡质888、十八醇、淀粉
举例
单硝酸异山梨酯（直接压片）
单硝酸异山梨酯 60mg 羟丙甲基纤维素（HPMC K100M）40mg 硬脂酸 20mg PVPK90 30mg
文献报道，可以通过增加亲水凝胶骨架材 料的用量或联合使用多种亲水凝胶骨架材 料来控制水溶性药物的释放。
举例
盐酸伪麻黄碱 HPMC、微晶纤维素、乳糖混合 PVP乙醇溶液为粘合剂
[西替伪麻缓释片制备工艺及体外释药研究 药学进展2004年 第28卷]
盐酸二甲双胍 HPMC K4M、乳糖混合 10%PVP30 乙醇液做粘合剂
HPMC K4M+卡波姆974P
[卡波姆71G和羟丙甲基纤维素在氢氯噻嗪骨架缓释片中的应用 中国新药 杂志 2005年第14卷第8期 ]
盐酸苯丙醇胺：
HPMC K100M+卡波姆971P
水溶性药物缓控释设计共37页文档
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承Байду номын сангаас命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
缓控释制剂的设计-郑梁元教授
Absorption time
1/Ka
An >1 时，药物迅速吸收, 溶出主速；
Fasted State Medium
Gastric Medium :
0.01-0.05 M HCl 2g Sodium Lauryl sulfate 2g NaCl qs 1 L Distilled water
1. 避免药物的首过效应，改善口服生物利用 度； 2. 如药物的作用部位是淋巴系统，则增加药 物在淋巴的浓度，从而提高疗效；
3.在作安全性评价时，要考虑到通过淋巴吸 收与正常吸收可能会有所不同。
处方前的思考
1.生理学的了解
* 药物在胃肠道停留时间； * 药物的作用部位； *药物在胃肠道的稳定性； *药物的首过作用； * 食物对药物吸收的影响；
1.生理学的了解
2.药物的理化性质
** 符合Lipinskis’5原则； * Log P ≤ 5； * 分子量< 500 ； * 氢键供体（NH or OH)少于5个； * 氢键受体（N or O)少于10个；
Central cavity diameter(Å)
Water solubility at 25C (g/mL)
4.7-5.3
14.5
6.0-6.5
1.85
7.5-8.3 10.3-11.2
23.2 8.19
Toxicological Consideration
α-cyclodextrin: Relatively irritation; 2-3% absorption; β-cyclodextrin: Less irritation; 1-2% absorption; γ-cyclodextrin: Insignificant irritation; Rapidly and completely degrade to glucose in the upper IT. Its complexing abilities are less than those of β-cyclodextrin and its water-soluble β-cyclodextrin derivatives and its complexes frequently have limited solubility and tends to aggregate in aqueous solution. HP-β-cyclodextrin: Less irritation than β-cyclodextrin; Very small amounts (≤0.5%) absorbed in GI. SBE-β-cyclodextrin: No irritation i.m. Maltosy-β-cyclodextrin: Appears to be safe but higher cost. Randomly methylated –β-cyclodextrin: not suited for parenteral administration. No irritation to nasal,ocular and skin. Suited for topical drug formulation and some oral formulation.
药物缓释控释设计
药物缓释控释设计
药物缓释控释是指通过物理化学方法控制药物在给药后逐渐释放到血
液中的速度和量，从而达到保持血药浓度稳定，降低药物副作用，增强治
疗效果的目的。
药物缓释控释设计主要包括以下几个方面：
1.药物本身的化学性质：包括药物的水溶性、酸碱性、分子量、药效
时效等特性，这些特性的不同将对药物缓释控释的效果和适用性产生影响。
2.药物与载体的相互作用：选用适当的载体，可以改变药物的溶解度、吸收速度和药效持续时间，从而实现药物的缓释控释。
3.缓释控释机制：包括吸收控制型、扩散控制型、溶解控制型等机制，应根据药物的物理化学特性和治疗目标来选择适宜的缓释控释机制。
4.缓释控释剂型的设计：包括口服制剂、注射制剂、贴剂、微球等多
种剂型，应结合药物的特性和临床需求选择适宜的剂型。
药物缓释控释设计需要考虑的因素较多，要充分理解药物的性质和机制，有针对性地选择药物载体和剂型，综合考虑临床需求和安全性等因素，从而设计出质量可靠、安全有效的药物缓释控释制剂。
药物剂型中的缓控释技术研究
药物剂型中的缓控释技术研究缓控释技术是一种在药物剂型设计中常用的技术，可以帮助实现药物在体内的缓慢释放，以达到持久稳定的治疗效果。
本文将探讨药物剂型中的缓控释技术的研究现状以及未来发展方向。
一、缓控释技术的原理缓控释技术的核心原理是将药物包裹或包覆在特定的载体中，通过控制药物在载体中的释放率来实现药物的持续性释放。
这种技术可以有效延长药物在体内的停留时间，增强药效持久性，并减少给药频次，提高药物的便利性和患者依从性。
常见的缓控释技术包括溶解控释、扩散控释、悬浮控释、粘附控释等。
其中，溶解控释通过调节药物的溶解速率来控制药物的释放行为；扩散控释则利用载体中的孔隙结构，通过扩散作用将药物分子从载体中逐渐释放出来；悬浮控释通过包裹药物颗粒的方式实现药物的释放；粘附控释则是将药物与粘性物质结合，形成粘附药物复合体，从而延缓药物的释放速率。
二、缓控释技术在药物剂型中的应用缓控释技术在药物剂型中具有广泛的应用范围。
例如，口服缓控释片剂可以实现药物在消化道中的缓慢吸收，延长药物的作用时间；皮肤贴剂可以通过扩散控释技术将药物逐渐释放到皮肤表面，实现局部治疗；微球剂可以通过粘附控释技术将药物包裹在微球中，延缓药物在体内的释放，减少给药频次等。
此外，缓控释技术还在一些特殊的治疗领域得到了应用。
例如，缓控释技术可以用于治疗慢性疼痛患者，通过持续性释放镇痛药物来减轻疼痛。
另外，缓控释技术在治疗肿瘤方面也有一定的应用，通过将抗肿瘤药物包裹在载体中，可以延缓药物在体内的释放，同时减轻药物对正常细胞的损伤。
三、缓控释技术的研究现状缓控释技术在药物研究领域已经得到了广泛的关注和研究。
目前，研究者致力于寻找新的载体材料，优化药物包裹或包覆的方法，以及探索更精确的控制药物释放的机制。
在载体材料方面，研究者不断寻找生物相容性、可控性和可降解性良好的材料。
例如，聚合物材料、天然多糖等被广泛应用于缓控释技术中，具有良好的可控释性能。
在药物包裹或包覆方法方面，研究者提出了多种改良方案，以增强药物在载体中的包裹效果。
兽用缓控释制剂研发要求、应用现状及发展趋势
兽用缓控释制剂研发要求、应用现状及发展趋势近年来养殖业的迅猛发展，给兽药的发展带来新的机遇和挑战。
为使我国动物性食品生产与国际接轨，研制出广谱高效低毒的新兽药、新制剂和新的给药技术就成为广大兽药工作者的重要任务。
药物须以一定的剂型方可应用于临床，并且不同的剂型影响药物的生物利用度。
采用一定的新技术改进传统药物而研发出新型药物制剂，提高其疗效，扩大其用途，比研制新兽药费用低，且周期短，回报率高。
而缓控释剂则是当前受到普遍关注的剂型。
（操计月）缓控释剂又称为长效制剂是一种药物新剂型。
早在20世纪40年代青霉素油剂应用于临床后，长效制剂开始引起人们的注意。
缓/控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速/恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂（中华人民共和国药典委员会，2005）。
根据药典有关指导原则，控释制剂要求按零级速率有规律地释放，可以接近恒速释放，其“峰谷”波动更小。
缓释制剂包括速释部分和缓释两个部分，其中速释部分能够使药物迅速在体内达到理想浓度，缓释部分能够维持一定时间的有效浓度。
对于半衰期短或需要频繁给药的药物，例如普通制剂每天给药3次，制成缓释或控释制剂可减少至每天1次。
使血药浓度相对平稳，避免出现峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
缓控释剂也有其不利的一面，如临床使用的药量不易调节，如遇特殊情况（如出现较负反应），难以控制药物停止发挥作用。
另外在食品安全方面缓释控释制剂延长了药物在体内的滞留时间，使休药期、弃奶期、弃蛋期增加等。
另外制备缓释控释制剂所需设备和工艺费用要比常规制剂昂贵。
5.1 缓控释制剂的研发要求5.1.1 缓控释制剂的设计缓控释制剂多适用于半衰期短的药物（t1/2为2~8 h），如5-单硝酸异山梨酸t1/2为5 h，茶碱t1/2为3~8 h，伪麻黄碱t1/2为6.9 h，心得安t1/2为3.1~4.5 h，吗啡t1/2为2.28 h。
小分子水溶盐药物制备缓释制剂的研究
小分子水溶盐药物制备缓释制剂的研究摘要水溶性药物制成缓释制剂要比脂溶性药物更困难，尤其是控制小分子水溶盐药物的释放，是缓释制剂中的一个难点。
本沦文在总结６Ｕ期实验的基础上，做了关于小分子水溶盐药物制备成为缓释制剂的研究。
考虑到实验的学术价值和经济价值，最终选定枸橼酸钾作为本实验的模型药物。
目前，国内尚无枸橼酸钾缓释制剂产品上市，其成功丌发将具有重大的社会效益和经济效益。
本实验在处方前研究工作的基础上，根据枸橼酸盐与ｃｕ”络合，络合物在紫外光区有特定吸收的特点确定紫外分光光度法为枸橼酸铡缓释骨架丸中枸橼酸钾的含量测定方法。
分别以氢化蓖麻油、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素为主要辅料，制备了枸橼酸钾蜡质骨架丸、枸橼酸铡小溶性骨架丸和枸橼酸钾凝胶骨架丸三种不同类犁的缓释骨架丸，并分析了其缓释机理。
考察了辅料种类、用量、润滑剂种类及用量等处方因素以及压丸压力、颗粒粒径、释放介质、转篮速度等非处方冈素对不同类型骨架丸体外释放度的影响。
在凝胶骨架丸的制备过程中，同时考察了丸的大小、形状对释放度的影响。
以药物体矫释放度为筛选指标，通过单因索实验和证交设计实验，优化了三种缓释骨架丸『向制备工艺和处方．通过对三种缓释骨架丸的制备工艺及实验重现性的对比，最终确定了体外释放度与实验要求最接近、实验结果重现性最好的凝胶骨架制备工艺为枸橼酸钾缓释骨架丸的最佳制各工艺，并通过ｉＦ交设计实验得到最佳处方。
对采用优化处方制备的三批凝胶骨架丸进行了质量评价和初！步稳定性实验。
实验得到的最佳处方为：｛句橼酸铆１０８０ｍｇＨＰＭＣ６５０ｍｇ熊脂醴送３竖总重：１７８２ｍｇ最佳制备工艺：原、辅料分别过８０目筛，将槌橼酸钾，亏羟丙基甲基纤维素充分混匀，以蒸馏水为黏合剂制各软材，软材过１５目筛制颗粒，将处≯。
量硬脂酸镁均匀撇到颗粒表面，冒６０。
１１烘箱内烘干，压丸。
关键词：枸橼酸钟氢化蓖床油乙基纤维素努！．ｑ基甲基纤维素缓季。
丸ＳＴＵＤｌＥＳＯＮＰＲＥＰＡＲＡＴｌ０ＮＯＦＳＵＳＴＡＩＮＥＤ．ＲＥＬＥＡＳＥＤＯＳＡＧＥＦＯＲＭＳＷＩＴＨＷＡＴＥＲＳｏＬＵＢＬＥＤＲＵＧＳＡＢＳＴＲＡＣＴＡｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｐｅｌｌｅｔｓｗｉｔｈｗａｔｅｒｓｏｌｕｂｌｅｓｍａｌｌ—ｍｏｌｅｃｕｌｅｄｒｕｇｗａｓｍａｄｅｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ．Ｉｔｗａｓａｐｒｏｂｌｅｍｔｏｐｒｅｐａｒｅｗａｔｅｒｓｏｌｕｂｌｅｄｒｕｇｓｉｎｔｏｓｕｓｔａｉｎｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅｄｏｓａｇｅ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｗａｔｅｒｓｏｌｕｂｌｅｓｍａｌｌ—ｍｏｌｅｃｕｌｅｄｒｕｇ．Ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｉｔｒａｔｅｗａｓｃｈｏｓｅｎａｓｔｈｅｍｏｄｅｌｄｒｕｇｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇｉｔｓａｃａｄｅｍｉｃａｎｄｅｃｏｎｏｍｉｃｖａｌｕｅ．ＴｈｅｒｅｉＳｎｏＰｏｔａｓｓｉｕｍｃｉｔｒａｔｅｓｕｓｔａｉｎｅｄ．ｒｅｌｅａｓｅｄｏｓａｇｅｓａｐｐｅａｒｉｎｇｏｎｄｏｍｅｓｔｉｃｍａｒｋｅｔｕｐｔｏｎｏｗ．ＵｌｔｒａｖｉｏｌｅｔｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃｍｅｔｈｏｄｗａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｔｏｍｅａｓｕｒｅｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆＰｏｔａｓｓｉｕｍｃｉｔｒａｔｅｉｎＰｏｔａｓｓｉｕｍｃｉｔｒａｔｅｓｕｓｔａｉｎｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅｐｅｌｌｅｔｓ，ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｈａｔｃｉｔｒａｔｅａｎｄＣｕ”ｃａｎｃｏｍｐｌｅｘｉｎｔｏａｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇｃｏｍｐｏｕｎｄ．Ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｉｔｒａｔｅｗａｘｉｎｅｓｓｍａｔｒｉｘｐｅｌｌｅｔｓ，Ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｉｔｒａｔｅｉｎｓｏｌｕｂｌｅｍａｔｒｉｘｐｅｌｌｅｔｓ，ＰｏｔａｓｓｉｕｍｃｉｔｒａｔｅｇｅｌｍａｔｒｉｘｐｅｌｌｅｔｓｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｔｈｅｗａｘｉｎｅｓｓｍａｔｒｉｘｍａｔｅｒｉａｌＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒｓｅｅｄｏｉｌ，ｔｈｅｉｎｓｏｌｕｂｌｅｍａｔｒｉｘｍａｔｅｒｉａｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｃ（ＥＣ）．ｇｅｌｍａｔｒｉｘｍａｔｅｒｉａｌｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＭＣ），ａｎｄｔｈｅｉｒｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｗｅｒｅａｎａｌｙｓｉｓｅｄｉｎｔｈｅａｒｔｉｃｌｅ．Ｔｈｅｔ‟ｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｅｃｈｎｉｃｓｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｄｉｆｉｅｒｅｎｔｔｙｐｅｐｅｌｌｅｔｓｗｅｒｅｄｉｓｃｕｓｓｅｄ，ｓｕｃｈａｓｔｈｅｔｙｐｅａｎｄａｍｏｕｔｏｆｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙｍａｔｅｒｉａｌｓａｎｄｌｕｂｒｉｃａｎｔ，ｐｒｅｓｓｕｒｅ．ｇｒａｎｕｌｅｐａｒｔｉｃａｌｓｉｚｅ，ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｍｅｄｉｕｍ，ｒｏｔａｔｉｏｎａｎｄＳＯｏｎ．Ｔｈｅｓｉｚｅａｎｄｓｈａｐｅｏｆｇｅｌｐｅｌｌｅｔｓｗｅｒｅａｌｓｏｄｉｓｃｕｓｓｅｄｉｎｔｈｅｍａｋｉｎｇ－ｐｒｏｃｅｓｓｏｆｇｅｌｐｅｌｌｅｔｓ。
缓控释给药系统研究开发及工艺控制
Q = kHt1/2
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法
1、包衣 小丸或片剂包衣 2、包微囊 3、制成不溶性骨架片剂 4、增加粘度以减少扩散速度 5、制成植入剂 6、制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制
（四）渗透压原理
1）单室渗透泵给药系统 半透膜：EC、醋酸纤维素 片芯：水溶性药物、渗透压促进剂 释药：水渗透，溶解药物产生渗透压
4040~5050Kpa(体液757.5Kpa)， 药物由激光小孔泵出 关键：膜厚度、孔径、孔率、 片心处方、激光孔径
1）单室渗透泵给药系统:
水溶性药物、 水溶性聚合物、 电解质等
1）亲水性胶体骨架片
辅料：MC、HPMC、HPC、CMC 释药机理：扩散（水溶性药物） 释药速率：取决于高分子粘度及浓度
2）溶蚀性骨架片
辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等 释药：蜡材料被消化，溶蚀 制备：辅料融化，加药，制粒，压片
3）不溶性，溶解药物，孔道扩散 制备：有机溶剂制粒压片，直接压片
控制粒子大小；
（二）扩散原理
1、水不溶性包衣膜
dM ADKC dt L
dM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数 K—药物的分配系数；L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定，系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程
（二）扩散原理
2、含水性孔道的包衣膜
公式同1。水不溶性包衣膜，但无K参数 制剂的释放接近零级释放
迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定 位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加 了脉冲制剂。
脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过 一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂
强水溶性药物缓控释制剂的制备方法[发明专利]
![强水溶性药物缓控释制剂的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/e66a3b009b89680202d825df.png)
专利名称：强水溶性药物缓控释制剂的制备方法专利类型：发明专利
发明人：魏景新,郭淑琴
申请号：CN94108984.3
申请日：19940729
公开号：CN1107330A
公开日：
19950830
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明是对强水溶性药物加入缓控释剂，并采用 二级控制释法，即先把强水溶性药物加入有控释性能 的辅料制成素片，然后再在素片表面用具有膜控释性 能的辅料包衣。
素片的控释辅料为兴华-Ⅱ、兴华- Ⅳ和乙基纤维素等同类物，膜控释辅料为兴华-Ⅰ、 兴华-Ⅱ、兴华-Ⅲ等同类物。
其所制成的成品具有 在消化道内释放缓慢、均匀，2小时的释放度为 20-30％，临床无任何副作用，大大提高了药品的疗 效和生物利用度。
申请人：广州兴华制药厂
地址：510545 广东省广州市竹料沙田
国籍：CN
代理机构：广州市专利事务所
代理人：何麟毓
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联合使用
盐酸伪麻黄碱： HPMC+卡波姆934
[盐酸伪麻黄碱缓释片的研制 广东药学院学报 2004年第20卷第2期 ]
盐酸普萘洛尔： HPMC K4M+卡波姆974P
[卡波姆71G和羟丙甲基纤维素在氢氯噻嗪骨架缓释片中的应用 中国新药 杂志 2005年第14卷第8期 ]
控制水溶性药物释放的主要方法
1、亲水凝胶骨架材料 2、亲水凝胶骨架材料+阻滞剂 3、水不溶性骨架材料 4、膜控骨架 5、混合骨架 6、微丸包衣 7、微囊 8、渗透泵 9、分子筛
1、亲水凝胶骨架材料
亲水凝胶骨架片释放药物的过程： 水侵入片表面 → HPMC凝胶化 → 水通过 凝胶层向片心渗透 → 药物通过凝胶层逐步 释放 → 外表胶层逐步溶解 → 片剂溶解 文献报道，可以通过增加亲水凝胶骨架材 料的用量或联合使用多种亲水凝胶骨架材 料来控制水溶性药物的释放。
调释(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位
适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调 释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed release）， 后者即通常意义上的肠溶制剂。
二、开发缓控释制剂的意义
1、对于半衰期短的药物制备成缓控释，可以减 少服药次数，提高病人服药的顺应性。 2、使血药浓度平衡，避免峰谷现象，有利于降 低药物的毒副作用。
举例
单硝酸异山梨酯（直接压片）
单硝酸异山梨酯 60mg 羟丙甲基纤维素（HPMC K100M）40mg 硬脂酸 20mg PVPK90 30mg
HPMC K100M为亲水凝胶骨架材料 硬脂酸和PVPK90作为阻滞剂
[复方单硝酸异山梨酯缓释片的研制 江苏药学与临床研究 2004年 第12卷第3期]
盐酸苯丙醇胺： HPMC K100M+卡波姆971P
[卡波姆71G和羟丙甲基纤维素在氢氯噻嗪骨架缓释片中的应用 中国新药 杂志 2005年第14卷第8期 ]
2、亲水凝胶骨架片+阻滞剂
阻释剂的作用，就是使片子凝胶层变得致密， 减少药物通过水化凝胶层向水中的释放。 常用的阻滞剂：硬脂酸、乙基纤维素、高粘 度PVPK90，蜡质888、十八醇、淀粉
举例
曲匹地尔
乙基纤维素、乳糖、PEG6000混合，加硬脂酸钙，熔融 10%EC的乙醇水溶液为粘合剂
[曲匹地尔缓释片的制备与体外释放度测定 中国医院药学杂志 2005年第25 卷第1期]
盐酸地尔硫卓
单硬脂酸甘油脂、果糖、微晶纤维素混合 PVP醇溶液为粘合剂
[水溶性药物口服缓控释制剂的研究进展 人民军医药学专刊 1998年2月第14 卷第期]
利巴韦林
HPMC K15M、硬脂酸、乳糖 20%乙醇为润湿剂
HPMC为骨架材料，硬脂酸为阻滞剂
[以羟丙甲基纤维素为骨架的缓释片阻滞剂研究 中国药业 2005年第14卷第1期]
3、水不溶性骨架材料
特点：粘度高，形成的骨架孔道孔径小。 药物通过孔道扩散和骨架溶蚀释放药物，因此可
以控制水溶性药物的释放。 也可以通过加入亲水性致孔剂增加骨架的渗透性。 水不溶性骨架材料 巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂、硬 脂酸、蜂蜡、乙基纤维素等 水溶性致孔剂：PEG、PVP等
举例
盐酸伪麻黄碱
HPMC、微晶纤维素、乳糖混合 PVP乙醇溶液为粘合剂
第28卷]
[西替伪麻缓释片制备工艺及体外释药研究 药学进展2004年
盐酸二甲双胍
HPMC K4M、乳糖混合 10%PVP30 乙醇液做粘合剂
[盐酸二甲双胍缓释骨架片的研制 中国医院药学杂志2005年第 25卷第12期]
愈创甘油醚
乳糖、HPMCK4M混合， HPMC（5CPS）80%无水乙醇溶液为粘合剂
[愈创甘油醚缓释片的研究 江苏药学与临床研究 2004年第12卷第6期]
卡托普利
HPMC为骨架材料（60%效果最佳） 粉末直接压片。
提高乳糖的用量借以增加片重的方法，是降低卡托普 利在亲水凝胶缓释骨架片中释放速率的有效途径。
随高分子材料和制剂技术的发展，各种水
溶性药物释放系统设计的报道日益增多。 文献报道的一些制备成缓释制剂的药物： 盐酸伪麻黄碱、盐酸二甲双胍、愈创甘油 醚、卡托普利、盐酸普萘洛尔、盐酸苯丙 醇胺、单硝酸异山梨酯、利巴韦林、曲匹 地尔、盐酸地尔硫卓、碘化钾、盐酸曲马 多、磷酸川芎嗪、硫酸庆大霉素、萘普生 钠、盐酸氨溴索、维生素C等
与相应的普通制剂比较从 3-4次减少到1-2次的制剂。
USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义
缓释(sustained release)、控释(controlled release)、
长效（prolonged release）等视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者 显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。
水溶性药物口服缓控释制剂的设计
一、缓控释制剂的概念
中国药典2000年版的定义： 缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求
缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数
控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求
缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数
碘化钾
单硬脂酸甘油脂、硬脂酸、蜂蜡等熔融，加入碘化 钾，充分搅拌快速冷却，摇摆制粒。 熔融后存在一个缓慢固化的过程（固化是材料内在结构
三、缓控释制剂的处方和工艺
1、骨架型 骨架片、缓控释颗粒压制片、胃内 滞留片、生物粘附片、骨架型小丸 2、膜控型 微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶 膜控释片、膜控释小丸 3、渗透泵片 4、植入剂
四、水溶性药物缓控释制剂的设计
水溶性药物制备成口服缓控释制剂比脂溶性药物
要困难些，因水溶性药物有“剂量突释”的倾向。 水溶性大的药物主要是控制药物在胃肠道有合适 的释放速率，避免开始的快速释放产生剂量突释。 如亲水凝胶骨架片，脂溶性的药物可以通过亲水 凝胶骨架的溶蚀来控制释药速度，但水溶性的药 物可以穿透亲水凝胶层将药物释放，如果单纯用 亲水凝胶骨架控制水溶性药物的释放比较难。