硝酸酯类药物规范化应用

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硝酸酯类药物规范化应用

3）降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压，增加心输出量，改善心功
能。 4）抗血小板聚集，改善冠脉内皮功能。
2019/3/8 4
常用药物及药代动力学
药物名称硝酸甘油（短效）舌下含服 0.3-0.6mg 2-3 20-30 min 常用剂量(mg) 起效时间(min) 作用持续时间
喷剂
透皮贴片硝酸异山梨酯
0.4mg
5-10mg
2-3
30-60
20-30 min
8-12h
舌下含服
口服平片口服缓释制剂 5-单硝酸异山梨酯（长效）口服平片口服缓释制剂
2019/3/8
2.5-15mg
5-40mg, 2-3 次/日 40-80mg, 1-2次/日
2-5
15-40 60-90
1-2h
4-6 h 10-14 h
2019/3/8
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发生机制：
具体不完全明确，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。
2019/3/8
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预防方法:
1）小剂量、间断使用，每天至少有6-8h的药物“真空期”； 2）有研究表明，巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、 ACEI或ARB等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时这些又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。

2019/3/8
高血压危象和围手术期高血压
9
应用适应证

冠心病
--急性冠脉综合征
1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不稳定型心绞痛等； 2）硝酸甘油：含服，每5min一次，总量不超过1.5mg；静滴，起始剂量5-10g/min，每3-5min以5-10g/min递增剂量，一般不超过200g/min。应间断用药。 3）检测血压。尽可能加用改善预后的-受体阻滞剂和/或ACEI。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。 4）临床试验：多个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低

硝酸酯类药物在抗心肌缺血治疗中的应用

总结
异舒吉®内科临床应用
异舒吉®快速改善心肌缺血异舒吉®有效改善急性心肌梗死患者的血流动力学
异舒吉®快速改善急性左心衰患者的呼吸困难症状
硝酸酯类药物不同的静脉制剂
5-ISMN静脉制剂缺乏合理性：起效慢于口服制剂
500 200 g/ µ L 100
N=12 静脉滴注（8mg/h）口服（一次20mg）
4mg/h iv. 8mg/h iv. 20mg/h iv.
>=1.5小时 >=0.5小时 = 20mg po
50 20
10
5 0 4 8 12 16 20 24 28
硝酸酯的作用机理：外源性的NO供体
7
有机硝酸盐
R-O-NO2
内皮细胞
L-精氨酸
谷胱甘肽转移酶催化
R-O-N=O R'-SH
Nitrosothiol (亚硝基硫醇)
R-S-N=O
NO
内皮舒张因子(EDRF=EDNO)
GTP
NO 抑制Ca2+内流减少细胞内Ca2+释放增加细胞内Ca2+排出
鸟苷酸环化酶 cGMP
异乐定®ST段压低显著减少
异乐定® 安慰剂
组间比较，P=0.03 0
运动诱发的ST段压低([mv])
-0.02
-0.02
-0.04
-0.06
-0.08
-0.07

研究设计：随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究患者：心绞痛病例数：20例主要评价指标：用药30分钟后，运动试验至发生中度心绞痛的时间。
异舒吉®进入内科学教科书
内科学教科书（第八版），作为血管扩张剂硝酸酯类药物的示例用药，同时提出异舒吉®的耐药性和血压、浓度稳定性优于硝酸甘油。

硝酸酯类药物在临床的应用与发展-CME1培训讲学

ISMN 静脉给药价值不大，不如ISDN和 GTN静脉给药更能满足临床治疗需要
硝酸酯的耐药性
耐药性诊断
临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果；
通过运动试验评价；血液动力学指标评价（RA压，PCWP，
SVR，体积描记器）。
耐药性学说
SH基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节； NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素Ⅱ
500
450
400
5-ISMN 静脉滴注
350
5-ISMN 口服
300
250
200
150
有效血药浓度
100
505mg/h 4h静滴 Nhomakorabea0
0.08 0.25 0.5 1 1.5 2
3
4
5
6
10 16
时间/h
Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.
NiemeyNerieMm.G.eyeet arl:M12.G0 y.earestoaf Nl:it1ra2te0Tyheeraaprsy,2o00f0N,9i0trate Therapy,2000,90
硝酸酯类制剂特点
硝酸酯制剂类型
GTN ISDN ISMN
起效时间 GTN ISDN ISMN
1-3 分舌下
1-5 分舌下. 10-15分口服
15-30分口服
脂溶性 &首关效应
GTN ISDN ISMN
GTN ISDN ISMN

硝酸酯类药物应用ppt课件

硝酸酯类药物在心血管疾病中的运用
硝酸酯类药物运用于临床曾经有 100 多年的历史，直至目前仍是心血管疾病领域最为常用的药物之一。该类药物起效快、疗效确切、经济方便、治疗范围广，在各种新型药物不断涌现的今天，依然在心血管疾病用药中占据着重要的位置。
但目前硝酸酯类药物在临床运用时仍存在很多的误区，如药品种类的甄别、剂型的选择、顺应证的把握等。
慎用硝酸酯：严重二尖瓣狭窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、中度自动脉瓣狭窄及右心衰为主的心衰发作。 ●慢性心力衰竭
β受体阻滞剂、ACEI/ARB 及利尿剂等规范治疗的根底上，对仍有明显充血性病症的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯；硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。〔3〕高血压危象和围手术期高血压
硝酸酯的忌讳证：肥厚性梗阻型心肌病、重度自动脉瓣和二尖瓣狭窄、心脏压塞或缩窄性心包炎、限制性心肌病、已运用磷酸二酯酶抑制剂、颅内压增高。
总结
1. 硝酸酯类药物运用是心血管疾病领域的重要治疗手段之一；
2. 不同的硝酸酯制剂在药代动பைடு நூலகம்学、制剂特点、药物相互作用、不良反响等方面存在不同；
3. 科学运用硝酸酯类药物是关键。
硝酸酯类药物在心血管疾病中的运用
1. 临床治疗三大顺应证〔1〕冠状动脉性心脏病 ●急性冠脉综合征
控制心肌缺血，或控制合并存在的高血压、心力衰竭，需继续静脉运用硝酸酯；下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯。 ●慢性稳定性心绞痛 ●无病症性心肌缺血
易被忽视，需求临床医生加强关注和注重，早期及时干涉以改善预后。 ●在 CABG 和冠脉造影 PCI 手术中的运用
2. 预防、减少耐药的方法：留足「空白窗」〔1〕偏心给药： ISDN 普通片〔作用时间 4～5 h〕：10～40 mg tid 或 qid

硝酸酯类药物的应用

硝酸酯类和亚硝酸酯类治疗心绞痛的作用机理抗心绞痛药可通过降低心肌耗氧量，增加心肌供血及供氧量，恢复心肌氧的供需平衡而发挥其抗心绞痛作用。

常用的抗心绞痛药物有硝酸酯类及亚硝酸酯类、p受体阻断药及钙拮抗剂等。

本节介绍药物多数为硝酸酯，少数为亚硝酸酯。

其中以硝酸甘油最为常用，硝酸异山梨酯与戊四硝酯属长效硝酸酯类，亚硝酸异戊酯可供吸入用，但因副作用多,现已少用。

作用机理：降低心脏前后负荷及降低心肌耗氧量硝酸酮类直接松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，对全身动脉及静脉血管均有舒张作用，但舒张毛细血管后静脉(容量血管)远较舒张小动脉的作用强，降低前负荷大于降低后负荷，从而减轻心脏负担，增加心脏排血量。

改善心脏与大脑的血液循环硝酸酯类药物扩张冠状动脉为“正”扩张作用。

所谓“正”扩张是指即扩张正常冠状动脉，也扩张硬化狭窄的冠状动脉，扩张大的冠状动脉，也扩张侧支血管。

从而增加狭窄段冠状动脉供血，改善心肌血液循环。

解除冠状动脉痉挛从而改善循环及防止血管不通。

升高血液中前列腺素E 现研究证实，硝酸酯类药物可以增加血液中前列腺素E，抗血小板粘附聚集，因而有抗凝及扩张血管效应。

适应证：1、各种类型心绞痛以劳力型心绞痛疗效最佳；2、急性及陈旧性心肌梗死主要效应有：改善心肌供血；减轻心脏前负荷；降低肺循环阻力，减轻肺瘀血；降低周围血管阻力，增加心脏排血量；缩小梗死范围；减少与防止心绞痛发作；3、充血性心力衰竭主要机制：降低肺循环阻力，防治肺瘀血；改善心肌供血，从而改善收缩功能与舒张功能；降低周围血管阻力，增加心脏排血量；减轻心脏前负荷，减轻心脏后负荷，缓解肺瘀血；降低心肌耗氧量。

4、隐性心肌缺血防治冠脉痉挛，改善心肌供血；5、急性肺水肿降低肺循环阻力，消除肺瘀血及肺水肿；6、高血压病解除小动脉痉挛，降低高血压，改善靶器官供血；7、肺动脉高压解除支气管痉挛，扩张肺动脉及防止肺动脉痉挛；8、呼吸窘迫综合征消除肺血管的痉挛，减少肺血管渗出，消除肺间质水肿。

硝酸酯类药物专家共识资料

成都市第五人民医院内三科
4．在PCI手术中的应用
在实施冠状动脉造影或PCI手术过程中，冠状动脉内注射硝酸甘油可迅速缓解手术中的冠状动脉痉挛，减轻由此导致的心肌缺血。
2019/6/24
成都市第五人民医院内三科
5．急性心力衰竭
静脉滴注硝酸甘油是治疗急性心力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一，尤其适宜于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者。
25g/min (聚乙烯输液器) 递增剂量：5-10g /min（每3-5min递增一次）
剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应
2019/6/24
成都市第五人民医院内三科
1、急性冠脉综合症
最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗
48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部的硝酸酯药物
2019/6/24
成都市第五人民医院内三科
五、硝酸酯的禁忌证
硝酸酯的耐药性是指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。
硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体
有机硝酸盐 R-O-NO2
血管平滑肌细胞谷胱甘肽转移酶的催化
NO
与巯基-SH结合
亚硝基硫醇 R-S-N=O
（外源性）
抑制 Ca2+ 内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出
内皮细胞 L-精氨酸
NO （内源性）
NO受体
GTP
鸟苷酸环化酶
cGMP↑
2019/6/24
成都市第五人民医院内三科
五、硝酸酯的禁忌证
1、急性冠脉综合症
急性缺血：舌下含服 NTG: 0.5mg 5min 0.5mg 5min 0.5mg 然后评估静脉用药的必要性

硝酸酯类在心血管疾病中规范化应用的专家共识

三、高血压危象和围手术期高血压静脉滴注硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高血压危象的静脉制剂之一，从5 ug/min起始，用药过程中持续严密监测血压，避免使血压急剧过度下降，逐渐递增剂量，上限一般为100 ug／ min，尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者。静脉滴注硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。
起效时间
作用持续时间
硝酸异山梨酯舌下含服口服平片口服缓释制剂静脉滴注 2.5-15mg 5-40mg，2-3次/d 40-80mg，1-2次/d 1.25-5mg/h 3-5min 15-40min 60-90min 即刻 1-2h 4-6h 10-14h 连续静滴12-24h 即耐药
5-单硝酸异山梨酯
硝酸酯的主要作用机制：
(1)降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，减少回心血量，使心脏前负荷和室壁张力下降；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降，两者均可降低心肌氧耗量。 (2)扩张冠状动脉和侧支循环血管，使冠状动脉血流重新分布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血液供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠状动脉窃血”现象的发生。 (3)降低肺血管床压力和肺毛细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能。 (4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠状动脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应。
二、心力衰竭
1．急性心力衰竭：静脉滴注硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺淤血，是治疗急性心力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一，尤其适宜于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者。常以10-20ug/min作为起始剂量，最高可增至200ug/min。亦可静滴注硝酸异山梨酯，起始剂量1mg/h,最高剂量10 mg/h。用药过程中需持续严密监测血压和心率等。

硝酸酯类药物的那些事(下)

中国乡村医药·心血管临床热点漫谈·四、硝酸酯类药物的合理应用（一）常见的不良反应硝酸酯类药物常见的不良反应为颜面潮红、血压下降、反射性心率加快及搏动性头痛，这些症状常与硝酸酯类药物血管扩张的治疗作用有关。

1.头痛有研究认为，硝酸甘油类药物治疗稳定型心绞痛时头痛发生率高达80%。

头痛是硝酸酯类药物最常见的副作用，多为血管搏动性头痛，常在用药初始发生，随用药时间延长而减轻并逐渐消失，一般无需停药；头痛常呈剂量依赖性，因此要从小剂量开始，逐渐加量至临床所需的合适剂量；对难以耐受的头痛，可加服阿司匹林类药物。

2.血压下降、反射性心率增快心率增快是低血压的后果，血压下降既是此类药物的治疗作用，也是突出的不良反应，但极少引起晕厥等严重后果。

3.高铁血红蛋白血症长期服用或静脉注射较大剂量的硝酸酯类药物后，可能会发生高铁血红蛋白血症，尤其是伴有肾功能不全时，临床表现为口唇发绀。

发生原因可能是硝酸酯类药物在肝内代谢成为无机硝酸盐，增加血红蛋白的氧化过程，产生更多的高铁血红蛋白。

（二）硝酸酯类药物的耐药性及应对措施1.耐药性的产生硝酸酯类耐药问题是临床应用中最常见的现象，也是困扰临床医生的重要问题之一。

硝酸酯类耐药是指连续用药48～72小时，硝酸酯类药物抗心肌缺血及扩张血管效应明显减弱甚至消失。

硝酸酯类耐药机制通常认为有以下两种学说：①巯基耗竭学说，此学说是被普遍认可的观点。

硝酸酯类扩张血管平滑肌前，通过一系列酶与非酶的化学反应后与巯基结合形成亚硝酸硫醇，后者进一步转化成一氧化氮发挥扩张血管作用。

由于长期或大剂量持续应用使巯基消耗过多，导致一氧化氮、鸟苷酸环化酶生成减少，硝酸酯类药物的血管扩张作用减弱形成耐药。

②肾素-血管紧张素系统激活的反向调节学说。

上述的硝酸酯类药物直接导致血管扩张，可反射性引起血浆内儿茶酚胺类物质（如肾上腺素）及血管紧张素Ⅱ、精氨酸加压素、醛固酮等类物质增多。

这些增加血管收缩的因素大量产生，肯定会抵消硝酸酯类药物的扩血管作用，这种耐药性也使硝酸酯类药物扩血管治疗作用大打折扣。

硝酸酯类药物应用

肺淤血/水肿起始20 μg/min，低血压，头痛 5-单硝酸盐血压>90mmHg 最大200 μg/min 肺淤血/水肿血压>90mmHg 高血压HF 肺淤血/水肿起始1mg/h 最大10mg/h 0.3-5μg/kg/min 低血压头痛低血压，异氰酸盐中毒低血压
二硝酸异山梨醇酯硝普钠
血液重分布— 改善缺血区灌注
系统收缩压局部血管阻力
硝酸酯剂量—效应关系
静脉 (容量血管)
动脉 (传导血管) 小动脉 (阻力血管)
基线
硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉大剂量扩张动脉
硝酸酯类药物的分类及代表
硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG）二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate,
II IIa IIa IIb IIb III III
无变化
2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指南
对于接受ACE抑制剂、β受体阻滞剂加利尿剂最佳治疗情况下仍有中重度症状的非裔美国心衰患者，建议联用肼屈嗪和硝酸酯类药物以改善预后。新建议
2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指南
O2供应供应 O
最佳O2平衡
抗心肌缺血治疗的原理
舒张冠状动脉
改善冠脉血供扩张静脉降低静脉回流降低前负荷右心室左心室
扩张动脉
降低动脉阻力降低后负荷降低交感兴奋性降低心率和心肌收缩力降低心脏负担
硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应
小
容量血管扩张：
- 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降
（Lancet July27,1867）

硝酸酯类药物静脉应用建议

硝酸酯类药物静脉应用建议硝酸酯类静脉制剂主要用于冠心病、心力衰竭（心衰）及高血压急症的急危重症期。

口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。

急危重期和稳定期治疗时关注的重点有所不同：急危重期治疗关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物治疗效果；稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。

一、硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG) 围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。

（一）ACS硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于ACS（包括急性ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。

1．ACS 时应用指征ACS 起初发病48h 内为控制心肌缺血，或为控制合并存在的高血压、心衰需要持续静脉应用硝酸酯。

症状缓解后12-24h 可停止静脉用药。

2．ACS 时硝酸酯类药物静脉应用注意事项(1) 处理好硝酸酯类药物与其他抗心肌缺血药物的关系：硝酸酯、β受体阻滞剂及钙拮抗剂是用于抗心肌缺血的三大类药物。

硝酸酯类药物与β受体阻滞剂均为抗心肌缺血的首选药物，ACS 时硝酸酯类药物与β受体阻滞剂常联合应用。

如合用出现低血压等不能耐受情况时，应优先保留β受体阻滞剂，停用硝酸酯类药物。

因β受体阻滞剂既可改善缺血症状又可改善预后，而硝酸酯类药物主要用于改善症状，尚无改善心血管预后的证据。

如果已经使用了β受体阻滞剂、硝酸酯类药物，仍有心绞痛发作，或考虑为痉挛性心绞痛时可选用钙拮抗剂。

(2) 下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯类药物：下壁、右室心肌梗死患者常因右室功能障碍，而致左室舒张末期容量减少，出现低血压，硝酸酯类药物的血管扩张作用易致左室前负荷进一步下降，加重低血压状态，不宜使用。

但如出现血压升高伴心肌缺血相关症状或心衰时，在严密监测下可应用硝酸酯类药物。

硝酸酯类药物的临床应用

硝酸盐的头痛问题
发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志
为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益
阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用头痛:剂量正相关，短时性(1周左右)。因此，单硝酸异山梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（NEJM 98, 338:520）
AHA/ACC Guidelines
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：

高血压病：解除小动脉痉挛，降低高血压，改善靶器官供血；
肺动脉高压：解除支气管痉挛，扩张肺动脉及防止肺动脉痉挛；

ARDS：消除肺血管的痉挛，减少肺血管渗出，消除肺间质水肿。
常用药物用量及用法-硝酸甘油
在心绞痛发作时舌下含化硝酸甘油片能迅速缓解心绞痛的发作，提高运动耐受量和改善心电图缺血性变化。舌下含化硝酸甘油常在3分钟内见效，持续30—45分钟。也可以用于预防，当出现发作先兆或有激发心绞痛的情况时，立即舌下含化可避免发作。（1）口服：硝酸甘油在肝脏内迅速代谢，存在明显的“首剂效应”，生物利用度极低，<10％，因此口服硝酸甘油片无效，然而口服大剂量硝酸甘油缓释剂，有预防心绞痛发作效应。半衰期为2～3小时，有效作用时间为10—12小时。（2）静脉点滴：硝酸甘油静脉点滴为治疗急性心肌梗死及心绞痛发作的有效药物，然而静脉滴入剂量不同，效应不同。小剂量5IOμ g／分钟，降低肺动脉楔压，入量40—60μ g／分钟不仅对静脉系统有扩张作用，且也扩张动脉，治疗心绞痛往往须在40—60μ g／分钟以上，最大剂量可达 lOOμ g /分钟以上。（3）皮肤用药：有两种方式，①2％硝酸甘油软膏，均匀涂于皮肤上，每次直径2—5厘米，给药60—90分钟即达最大血药浓度，可维持4—6小时； ②硝酸甘油贴片，用药后1小时可达到有效血浓度，每贴内含硝酸甘油 20mg，能维持疗效达12—24小时，预防心绞痛发作较好。

硝酸酯在心血管疾病中的合理应用-心指南版

1846
1879
1950
1978
硝酸甘油首次用于心绞痛患者的治疗
第一个单硝酸异山梨酯上市
1987
1998
NO的研究获 “诺贝尔生理医学奖”
硝酸酯类药物的安全性和有效性经过历史的检验它仍然是心血管疾病治疗中使用最为广泛的一类药物。其在冠心病诊疗指南中的地位仍不可动摇
冠心病合理用药指南
硝酸酯的分类
大剂量
-心脏后负荷下降 -心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应
-血压过度下降，冠脉灌注压过低 -反射性兴奋交感神经，心动过速、心肌收缩力增加 -氧耗增加
冠心病合理用药指南
硝酸酯的药理作用--平衡供氧需求，有效抗缺血
减少心肌氧需求, 同时增加心肌供氧
心脏做功量减低后负荷降低动脉扩张
静脉 (容量血管)
动脉 (传导血管,冠状动脉)
小动脉 (阻力血管)
基线
Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985
Nitrate dose 剂量-血管效应关系
用药方法不正确
剂型选择不合理
对耐药性重视程度不够
2010;38(9):77
《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774
冠心病合理用药指南
硝酸酯的规范化应用-硝酸酯耐药的特点
• The most vexing issue regarding nitrate therapy is the attenuation of nitrate efficacy with repeated dosing

服用硝酸酯类药物，如何解决耐药性

服用硝酸酯类药物，如何解决耐药性心血管疾病作为高发疾病类型之一，不但会对患者的身体造成巨大损害，还会影响患者的日常生活。

而硝酸酯类药物是治疗心血管疾病的药物，但长期使用可能会出现一定耐药性，因此，如何解决硝酸酯类药物的耐药性，成了很多患者关心的问题。

一、了解硝酸酯类药物1.什么是硝酸酯类药物硝酸酯类药物，是一类含有硝酸酯基团的血管扩张剂，主要用于治疗心血管疾病。

这类药物主要是通过释放一氧化氮来扩张血管，从而降低心脏前后负荷，改善心脏功能。

该类药物适用于各类心绞痛的治疗，既可用于缓解疾病的急性发作，又可以作为预防药，也能用作诊断性治疗，是稳定型心绞痛患者的首选药。

2.硝酸酯类药物分类常见的药物主要包括以下几种：（1）硝酸甘油：这是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低血压。

硝酸甘油可以通过舌下含服、口服以及静脉注射等方式服用。

（2）硝酸异山梨酯：该药物也被称为消心痛，是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低心脏前后负荷。

硝酸异山梨酯的服用方式和硝酸甘油相同。

（3）单硝酸异山梨酯：这是一种长效的硝酸酯类药物，主要用于缓解患者的心绞痛症状和改善其心脏功能。

该类药物主要通过口服以及静脉注射等方式使用。

3.硝酸酯类药物的作用（1）扩张外周血管：该类药物可以通过对机体平滑肌的直接作用，从而达到扩张各类血管的作用，扩张静脉可增加静脉贮备量，使回心血量减少，降低心室壁张力，减少心肌耗氧量。

但对卧位的心绞痛治疗效果较差。

扩张动脉主要是针对大动脉，可有效减少左心室后负荷和左心室做功。

心脏前后负荷减少，也可以降低心肌的耗氧量。

（2）改变心肌血液分布该类药物可以改善心肌顺应性，减少对心内膜下血管压力，增加心内膜下的血液供应区。

选择性扩张心外膜较大的输送血管，开放侧支循环，可以有效增加缺血区的血液供应。

（3）抗血栓降血压硝酸酯类药物还有抑制血小板的聚集和粘附作用，具有一定的抗血栓形成的作用。

此外，该类药物对于高血压患者还有一定的降压效果。

硝酸酯规范应用

J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634
内
硝酸酯类药物作用机制
容
硝酸酯类药物的分类及特点硝酸酯类药物在冠心病中的应用硝酸酯的耐药性、硝酸酯的耐药性、机制和预防方法
硝酸酯类药物的分类
短效的硝酸甘油（短效的硝酸甘油（nitroglycerin, NTG））二硝酸异山梨酯（）：消心痛二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉，）：消心痛，异舒吉，爱倍单硝酸异山梨酯（）：异乐定单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：异乐定）：鲁南欣康、依姆多、长效心痛治、德脉宁、、长效心痛治、亚硝酸异戊酯、戊四硝酯已很少应用亚硝酸异戊酯、
Am J Cardiol 1996;77:41C-51C
Uri Elkayam. Nitrates in the treatment of congestive heart failure.
硝酸酯：硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应
中剂量：中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管
- 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张，心外膜心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张，下的冠脉扩张后有利于血液向缺血区流动，下的冠脉扩张后有利于血液向缺血区流动，增加灌注有利于血液向缺血区流动与供氧 - 扩张侧枝血管，有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区扩张侧枝血管，增加缺血区域尤其是心内膜下的血液供应 - 避免“窃血”现象（常规剂量不引起微动脉扩张，只有避免“窃血”现象（常规剂量不引起微动脉扩张，大剂量时才使微动脉扩张）极大剂量时才使微动脉扩张）
硝酸酯细胞学作用机制
硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SH基结合产生，激活鸟苷酸环化酶，硝酸酯在血管平滑肌与细胞内基结合产生NO，激活鸟苷酸环化酶，基结合产生使鸟苷酸（离子内流减少，使鸟苷酸（cGMP）生成增加，后者使平滑肌离子内流减少，血管平）生成增加，后者使平滑肌Ca离子内流减少滑肌松弛，血管扩张，滑肌松弛，血管扩张，这一作用是非内皮依赖性的

硝酸盐类药物的规范应用(全文)

硝酸盐类药物的规范应用（全文）一、硝酸盐类药物的应用历史1、1846年第一次合成NTG——用于合成炸药2、1867年第一次应用亚硝酸异戊酯吸入缓解心绞痛急性发作（Lancet July27,1867）3、1879年第一次用NTG缓解心绞痛急性发作（Lancet Jan128,1879）4、1950年第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市5、1970年新适应症——心力衰竭、心肌梗塞6、1978年第一个5-ISMN ”elantan Ò”long 上市7、1980年发现新的硝酸酯药理作用:抑制血小板聚集;改善血粘度;改善缺血所致的心肌代谢异常;抑制血管平滑肌增生等.8、1987年发现硝酸酯细胞水平的作用机理：NO供体药物9、1992年被美国Science杂志选为当年的明星分子(Molecule of theyear)10、1998年NO的研究获”诺贝尔生理医学奖“11、1999年德国柏林举行“硝酸酯---120年”大会12、2010年中华医学会心血管分会组织主委、专家编纂的硝酸酯药物临床应用的中国专家共识。

二、硝酸盐类药物的作用机制硝酸酯是一种原药或前体药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。

目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。

形成NO的可能步骤为：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。

NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。

硝酸酯共识解读2011

顾复生. 硝酸酯的临床应用及评价. 中国实用内科杂志. 2002; 22(8): 458-9. Cawello, 1998.
5-ISMN静脉给药存在众多缺点
5-ISMN静脉给药后起效缓慢；同时药物作用滞后，给调整剂量带来困难
• 起效慢 • 需要弹丸式注射方式给药 • 难以控制的输液后效应 • 蓄积反应的危险
50
或静脉滴注5-ISMN 注射剂
20
8mg· h-1，连续2.5h
10
5 0 4 8 12 16 20 24 28
Time(h)
Major RM, et al. Isosorbide 5-mononitrate kinetics. Clin Pharmacol.Ther. 1984; 35(5): 653-659
• 硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1
酒精本身的毒性
酒精降低水溶液表面张力酒精与其它药物同时应用心脏抑制、心律失常
点滴剂量装置流量减少25%
产生药物相互作用
1. 中华人民共和国药典 1995
三种硝酸酯注射液的丙二醇含量
a: 丙二醇标准色谱图 b: 异舒吉色谱图 c: 国产二硝酸异山梨酯注射液色谱图 d: 国产5单硝异山梨酯注射液色谱图
静脉硝酸酯应具备的特点
• 起效快且迅速达到稳态，以便临床调整剂量 • 不易引起心动过速，以免引起心肌耗氧增加
• 降低不良反应发生率，不易引起低血压、头痛等
• 半衰期短，方便治疗方案的调整
• 与其他治疗药物不易发生相互作用
赵荣生. 硝酸酯类药物的剂型选择与临床应用. 临床药物治疗杂志. 2007; 5(6): 17-20.
3,00 2,00 1,002h
4h
Heparin + nitrate infusion after PTCA

硝酸酯类药物

大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷。
抗血小板作用（促进合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。
当冠状动脉狭窄>90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流。
抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。
硝酸酯类药物的药理作用
A
心肌缺血综合征：各种类型的稳定性心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；
减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血；
大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。
壹
贰
硝酸酯在心衰治疗中的作用机制
青光眼；
心包填塞及缩窄性心包炎；
伴低血压的急性心力衰竭；
休克；
肥厚梗阻性心肌病；
急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）；
严重低血压；
硝酸酯类药物的合理使用
间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内至少有8-12h的无药期，使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复，能有效的防止耐药性。然而这种间断给药方法不适合不稳定性心绞痛，因无硝酸酯类药物浓度的间歇期可造成心绞痛症状复发。部分病人在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用-阻滞剂或钙拮抗剂。
谢谢大家！
再见！
汇报人姓名
硝酸酯类药物过敏；
硝酸酯类药物禁忌症
硝酸酯类药物的合理使用
小剂量给药：
长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性，每日给2-3次比一日4次的疗效佳，因无药间期较长。一组多中心试验提示每日上、下午各给10~20mg单硝酸异山梨酯，比大剂量组其心绞痛发作次数减少。故临床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂量维持较好疗效。
硝酸酯类药物的代谢
硝酸酯