肿瘤转移的分子基础PPT课件

• NCAM（神经细胞粘附分子）：它的功能为信息 传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长 失控和高度转移倾向。
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（三）血管生成与肿瘤转移
肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 。 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基
础上延伸扩展形成的 肿瘤本身能诱导血管的形成。
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血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜
P型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。 N型: 分布于神经组织和肌肉组织。
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选择素（selectin）
• 该类粘附分子主要通过碳氢键连接 • P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合
E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合
肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以 及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。
肿瘤转移的分子生物学基础
中山大学基础医学院生物化学教研室
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前言
肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特征之 一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。
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一、 肿瘤转移的基本过程
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肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程， 是多阶梯瀑布过程。
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（一）原发瘤增殖和扩展
增殖导致肿瘤内部压力增加 增殖只是肿瘤细胞转移的基础 接触抑制丧失
• CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避 人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。
• 可促进ras基因表达
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抑制肿瘤转移基因
抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领 域。
nm23基因：肿瘤转移抑制基因
• 产物为NDPK（核苷酸二磷酸激酶），生成ATP以外 的三磷酸核苷。
影响粘附的因素：
碳氢类配子与选择素
透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
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（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。 肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
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（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。
转移后生长 转移之转移 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
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免疫球蛋白类粘附分子：
结构上具有同源性，主要参与细胞之间的粘附。 • ICAM-1（内皮细胞粘附分子-1 ）：ICAM-1从肿
瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后， 可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫 监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移
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• VCAM-1（血管细胞粘附分子-1 ）：参与协助肿 瘤逸出循环系统，进入继发脏器。
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤转 移的某些环节上发挥重要作用。
• 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结合。
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细胞与细胞外基质的粘附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体与 细胞外基质结合
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钙连接素（cadherin）
• 是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。 • E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。
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整合素（integrin）
• 一组细胞表面糖蛋白受体，配体为细胞外基质 （ECM）成分，由和两个亚基组成
• 主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与 ECM的结合等
• 直接介导肿瘤细胞与基质的粘附；通过信号转导
调控细胞骨架变形和能量代谢；诱导蛋白溶解酶
活化；启动细胞逃逸机制抑制细胞凋亡。
力的下降有密切关系。 癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力
减弱以及桥粒发育不全也与之有关。
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癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。
定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程 中起重要作用。
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（四）进入脉管系统
肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。 肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进
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（二）肿瘤血管的形成
肿瘤超过1～2mm3时，新生血管形成是维持其生长 所必需。
宿主毛细血管网进入肿瘤组织。 是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。
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（三）肿瘤细胞脱落并进入基质
恶性肿瘤细胞E-钙粘连素(E-cadherin)表达降低。 肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附
入循环系统提供条件。
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10Biblioteka （五）癌栓形成侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小
的癌栓才能抵抗易损因素。
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（六）肿瘤细胞锚定黏附
肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附 并锚定在内皮细胞表面。
微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源
性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑
制肿瘤细胞的迁移和侵袭。
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（二）粘附分子与肿瘤转移
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与 细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。
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细胞与细胞间的粘附
• 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供 GTP而调节微管的聚合与解聚 。
• 能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可
能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移。
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TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂
• 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 • 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 • 还具有抑制血管增生的作用。
处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡； 肿瘤血管形成缓慢；正常的机体免疫功能状态。
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二、 肿瘤转移的分子生物学基础
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（一）基因调控下的肿瘤转移
肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失 衡相关。
不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样。
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促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没 有严格意义上的转移基因
ras基因
• 基本生物学特性 • 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞
运动相关的细胞因子
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CD44v：肿瘤转移促进基因
• CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明 质酸、血管内皮细胞的粘附。
• 其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、 Ⅳ等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过 程。