阿奇霉素与生物被膜文献阅读1

[3]徐莉莉，《阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜的抑制作用》，中国现代医学杂志，2005.4。15（8） [4]王瑛，《阿奇霉素对气管导管内流感嗜血杆菌生物被膜的影响 》，重庆医学，2016.1.45（1）
5、文献[5]回顾分析我院 2006~2010 年确诊的12例 DPB 患者的临床及影像学资料，对 该组患者进行随访，观察治疗前后临床症状、血气分析、影像学、肺功能的改善。 结果：入组患者 12 例，确定诊断 9 例，一般诊断 3 例。 男 7 例，女 5 例。年龄 42~73 岁，平均（51±13）岁。 从起病到确诊时间 2 个月~8 年。 随访时间（3.1±1.2）年。 所有病例均有咳嗽、咳痰、活动后气促。 X 线胸片符合 典型 DPB 改变 7 例，HRCT 符合典型 DPB改变 12 例，均可见小叶中性型结节，10 例（83.33%）可见外周型支气管扩张，3 例（25.00%）可见纵隔淋巴结肿大。 12 例 患者影像学均有鼻窦炎表现。 12 例患者肺功能检查均表现为阻塞性通气功能障碍， 其中 6 例（50.00%）伴有弥散性通气功能障碍。 治疗后： FEV1 （一秒用力呼气容积）均恢复到 80%以上。 治疗前血气分析提示呼吸 衰竭Ⅰ型 2 例（16.67%），呼吸衰竭Ⅱ型 2 例（16.67%），氧分压（未吸氧）低于 80mmHg10 例（83.33%）。 治疗后呼吸衰竭均得到纠正。 痰培养结果显示铜绿假单胞菌感染 7 例（58.3%），肺炎克雷伯杆菌 2 例（16.7%）。 冷凝集试验：12 例患者 10 例行冷凝集检查，2 例阳性（20%）。 12 例患者中选用口服罗红霉素 4例，口服阿奇霉素 8 例，平均服药时间（8±5）个 月。 治疗后咳嗽、咳痰及活动后气促症状均有不同程度改善。
胞外多糖（EPS）=多糖+核酸+蛋白 含水量高 ，呈凝胶样
1、EPS粘附性强，可吸附营养物质。 2、将细菌个体粘附起来，使细菌在流体 环境中定居在某一物体表面。 3、随着生物被膜的成熟，含量越来越多。
细菌生物被膜耐药性机制
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2
3
4
阻滞抗生 素的渗透
吸附抗生 素灭活酶， 促进抗生 素水解
被膜下细菌 代谢低下， 呈“亚冬眠 状态”
作用机制
1
对细胞因子和趋化因子的作用
2
对转录因子（NF）-kb 及细胞凋亡的作用
3
对细胞信号转导作用
4
对细胞表面黏附因子的作用
张碧丽，《大环内酯类抗生素的免疫调节作用研究进展》，天津医药，2013年4月，41（4）
不良反应
1
胃肠系统损害
2
神经系统损害
3
皮肤和附件损害
如恶心、呕吐、 腹痛、腹泻等，
（2）囊性肺纤维化：Carr Roxane R等[4]回顾性研究了185个患有肺囊性纤维 化的病人(儿童和成人)，在3 - 6个月时间给予阿奇霉素治疗，剂量范围从每 周3次250毫克到500毫克每天。试验结果表明阿奇霉素似乎改善成人肺功能和 年长的孩子囊性纤维化，耐受性良好。但还需要进一步的研究来确定最佳给 药方案,持续治疗对患者生活质量的影响及阿奇霉素治疗的成本效益。
如头痛、头晕、 嗜睡等
皮疹、瘙痒、血 管神经性水肿等
不良反应
4
肝脏损伤
以胆汁郁积为主 ，可发生肝实质 损害。常见黄疸 、转氨酶升高，
5
心血管系统
心悸、胸痛、心 脏复极化延长、 QT间期延长。
6
过敏反应
如面色苍白、呼 吸困难、憋气、 胸闷等
药物相互作用
二、细菌生物被膜简介
生物被膜的含义—1978年由J. William Costerton首 次通过电镜方法首次观察到并提出的。
万珍燕，《大环内酯类药物治疗铜绿假单胞菌慢性感染机制的研究进展》，2008.33（5）
文献对阿奇霉素单药或与其他抗菌药物联用对铜绿假单胞菌生物被膜形成的 影响作用研究报道较多，部分文献研究报道了阿奇霉素对金黄色葡萄球菌、 流感嗜血杆菌、大肠杆菌等细菌生物被膜形成的抑制作用。 1、文献[1]《阿奇霉素对金黄色葡萄球菌生物被膜的抑制作用》对阿奇霉素对 金黄色葡萄球菌独立因子和生物被膜的影响作了研究考察，表明阿奇霉素对 金黄色葡萄球菌悬浮菌具有较好的抗菌和杀菌活性，对生物被膜相对较弱， 进一步验证了阿奇霉素对金黄色葡萄球菌生物被膜形成的影响，对生物被膜 的形成具有较好的抑制作用。有助于治疗由金黄色葡萄球菌的治疗。 2、论文[2]《阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜和毒力因子的干预作用及机制 研究 》中，研究了阿奇霉素通过干预铜绿假单胞菌QS（密度感应系统）的调 控干预生物被膜的形成及抑制细菌毒力因子的产生。
（3）闭塞性细支气管炎 （4）支气管扩张：Wong Conroy等[5]通过随机、双盲试验研究表明阿奇霉素 可作为在过去一年中至少发生过一次恶化的诊断为非囊性纤维化支气管扩张 患者治疗的新选项。
（5）慢性阻塞性肺疾病（COPD）：Pomares Xavier等[6]回顾性研究了12 个月内间歇性给予阿奇霉素（每周3次，每次500毫克）治疗严重慢性阻 塞性肺疾病或每年至少4次急性发作或有铜绿假单胞菌定植危险因素的患 者的获益情况，试验证明长期间歇性给予阿奇霉素治疗，能够减少严重 慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者恶化的频率；通过对照试验证明长期应 用阿奇霉素有很好的耐受性，能够使与慢性阻塞性肺疾病急性发作期的 患者和中重度 COPD 患者的住院时间显著减少
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结合至A位 选择性抑制细菌蛋
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白质合成
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与细菌核糖体50s亚基的L22蛋白
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质直接结合
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核糖体结构破坏
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肽酰tRNA在肽链延长阶段
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较早从核糖体上解离
与核糖体50s亚基 23SrRNA结合，阻止 肽酰基tRNA和mRNA自A位移向P位，阻止 新的氨酰基tRNA结合至A位，选择性抑 制细菌蛋白质合成。
[4]Carr Roxane R，Azithromycin for improving pulmonary function in cystic fibrosis，The Annals of Pharmacotherapy，2004:1520-4 [5]Wong Conroy，Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial，The Lancet，2012：660-7 [6]Pomares Xavier，Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations，The International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Online)，2011:449-56
3、抗生素后效应：阿奇霉素属于时间依赖性抗菌药物，并具有强持续性抗生 素后效应。 阿奇霉素无论是在高于或低于 MIC 时，均能促进吞噬细胞对细菌的调理吞噬 作用。可能是由于其导致细菌非致死性损伤和或持续性与靶位结合，显著延 长了细菌的恢复再生长的时间，此外与细菌接触后，使得菌体变形，易被吞 噬细胞识别，促进杀菌物质的释放，产生后促白细胞效应，增大细菌损伤程 度，延长修复时间。 4、阿奇霉素在呼吸系统疾病中具有免疫调节[1]、抗炎作用[2]（超说明书用药） （1）弥漫性泛细支气管炎(DPB)：Li Huiping[3]等从2001年7月到2007年4月 回顾性研究了阿奇霉素在51位患有DPB患者的临床疗效，证明阿奇霉素治疗弥 漫性泛细支气管炎患者是有效的，且耐受性良好。
[1]张碧丽，《大环内酯类抗生素的免疫调节作用研究进展》，天津医药，2013年4月，41（4） [2]凌兰，《大环内酯类抗生素在呼吸系统疾病中的抗炎作用》，中日友好医院学报，2009，23（4） [3]Li Huiping，Effect of azithromycin on patients with diffuse panbronchiolitis: retrospective study of 51 cases，Internal Medicine ，2011，1663-9
细菌生物被膜造成感染特点
1、极强的耐药性; 2、病程的长期性，反复感染; 3、逃避宿主的细胞免疫和体液免疫。
抗感染治疗难题
三、阿奇霉素对生物被膜形成的影响
体外研究举例：大环内酯类对细菌生物被膜的影响
鸟苷二磷酸D-甘露糖脱 氢酶
藻酸盐
14、15环-大 环内酯类药物
减少细菌纤毛的数 量和纤毛的粘附
大环内酯类在治疗铜绿假单胞菌慢性感染方面主要具有： （1）抑制铜绿假单胞菌藻酸盐和表多糖的产生； （2）影响铜绿假单胞菌III型分泌系统，减少毒力因子的产生； （3）破坏铜绿假单胞菌表面结构，抑制细菌对宿主的黏附； （4）抑制细菌QS（密度感应系统）系统，减少自身信号诱导分子的 合成； （5）增加呼吸道痰液的清除．降低痰液粘稠度； （6）对铜绿假单胞菌具有暴露时间依从性杀菌活性等方面功能，能 最终达到对铜绿假单胞菌慢性感染的有效控制。
与细菌核糖体50s亚基的L22蛋白 质直接结合
核糖体结构破坏 肽酰tRNA在肽链延长阶段 较早从核糖体上解离
阿奇霉素-抗菌谱、抗菌活性
抗菌谱： 革兰阳性菌需氧菌，如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌（A组β-溶血 性链球菌）、肺炎球菌、α-溶血性链球菌等。 革兰阴性需氧菌，如流感、副流感嗜血杆菌、卡他菌、不动杆菌属等， 对大肠杆菌、肠杆菌属活性不尽相同，需进行敏感性试验。 厌氧菌，如类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化球菌属等 性传播疾病，如沙眼衣原体、淋病奈瑟菌等 其他微生物，如肺炎衣原体、肺炎支原体、脲素脲原体、单核细胞增 多性李斯德杆菌等 抗菌活性： 对革兰阴性菌的抗菌活性较红霉素强（其中对流感嗜血杆菌、淋病奈 瑟球菌的抗菌作用较红霉素强4-8倍；对卡他莫拉菌的抗菌作用较红 霉素强2-4倍） 对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌的抗菌作用较红霉素略差 对肺炎支原体作用是大环内酯类抗生素中最强的