晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗新进展
非小细胞肺癌新辅助靶向治疗研究进展
综述China &Foreign Medical Treatment 中外医疗非小细胞肺癌新辅助靶向治疗研究进展孙任成1，孙赛赛1，于渊21.潍坊市中医院肿瘤外科,山东潍坊 261041；2.潍坊市人民医院肿瘤内科，山东潍坊 261041［摘要］ 随着靶向治疗为驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC ）以及术后辅助治疗的患者获益，肺癌靶向治疗的新辅助策略逐渐受到关注。
近年来，NSCLC 的新辅助靶向治疗临床试验研究数据不断更新，NSCLC 新辅助靶向治疗安全有效，可增加根治性手术机会、减少疾病复发并改善患者预后。
本文对驱动基因阳性的NSCLC 应用新辅助靶向治疗的相关研究进行综述，以提高临床医生对新辅助靶向治疗的认识。
［关键词］ 非小细胞肺癌；新辅助靶向治疗；综述［中图分类号］ R4 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1674-0742（2024）02(c)-0195-04Advances in Neoadjuvant Targeted Therapy for Non-small Cell Lung Can⁃cerSUN Rencheng 1, SUN Saisai 1, YU Yuan 21.Department of Surgical Oncology, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Weifang, Shandong Province, 261041 China;2.Department of Medical Oncology, Weifang People's Hospital, Weifang, Shandong Province, 261041 China[Abstract] With the benefit of targeted therapy for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with positive driver genes and postoperative adjuvant therapy, neoadjuvant strategies of targeted therapy for lung cancer are increasingly attracting attention. In recent years, the data of clinical trials of neoadjuvant targeted therapy in NSCLC have been constantly updated. Neoadjuvant targeted therapy in NSCLC is safe and effective, which can increase the chance of radical surgery, reduce disease recurrence and improve patient prognosis. This article reviews the relevant studies on the application of neoadjuvant targeted therapy in driver gene-positive NSCLC, in order to improve clini⁃cians' understanding of neoadjuvant targeted therapy.[Key words] Non-small cell lung cancer; Neoadjuvant targeted therapy; Review肺癌是中国乃至全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC ）占80%~85%，手术为主的综合治疗是主要治疗措施，但预后并不理想，Ⅱ~ⅢA 期5年总生存率为41%~65%，远处转移是导致患者死亡的主要原因，辅助或新辅助化疗仅在手术基础上提高了4%~8%的5年总生存率，免疫治疗在一定程度上改善了驱动基因阴性NSCLC 的预后，但对驱动基因阳性的NSCLC 效果并不理想。
晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗现状与研究进展
• 332 •国际呼吸杂志2021 年3 月第41 卷第 5 期Im J Respir,March 2021，Vol.41，No.5.专题笔谈.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗现状与研究进展张文静徐瑜白莉陆军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，重庆400017通信作者：白莉，Em ail:blpost@【摘要】越来越多的研究证实，非小细胞肺癌（NSCLC)中存在可导致肿瘤发生与发展的驱动基因突变，包括EG FR、A L K、R()S1、K R A S、c-M ET、H ER2、R E T、N T R K、PIK3A等，晚期N SC LC患者的治疗模式已经从基于组织病理分型的传统化疗、放疗，发展到基于分子病理分型、个体化的分子靶向治疗模式。
分子靶向治疗相较传统治疗方式显著延长患者生存时间，改善生存质量，目前已成为驱动基因阳性晚期N SC LC患者的标准一线治疗方案，改变了晚期N SC L C的治疗模式。
本文针对N SC LC驱动基因及最新研发的靶向药物阐述N SC L C分子靶向治疗现状与研究进展。
【关键词】癌，非小细胞肺；分子靶向治疗；表皮生长因子受体基因；间变性淋巴瘤激酶基因D()I：10.3760/l31368-20200514-00397Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer:state of the art and further directionsZhang Wenjin^, Xu Yu,Bai LiDepartment o f Respiratory and Critical Care Medicine, the Second Affiliated Hospital o f ArmyMedical University, Chongqing 40001 7, ChinaCorresponding author: Bai L i, E m ail:**************【Abstract】More and more non'small cell lung cancer (NSCLC) have been confirmed to havedriver gene mutations which lead to tumor development and progression, including epithelial growthfactor receptor (E G FR, ALK, ROS1, KRAS, c-MET, HER2, RET, NTRK, PIK3A, etc). Thetreatment mode of advanced NSCLC patients has evolved from traditional chemotherapy andradiotherapy based on histopathological classification to personalized targeted therapy based onmolecular genetic diagnosis, which significantly improved the outcome of disease and the quality oflife. Targeted therapy is becoming the standard first-line therapeutic scheme for the treatment ofNSCLC harboring driver genes. This article reviews the driver genes found in NSCLC and thedevelopment of novel compounds targeting these driver genes.【Key words】Carcinoma, non'small-cell lung; Molecular targeted therapy; Epithelial growthfactor receptor gene; Anaplastic lymphoma kinase geneD()I：10.3760/l31368-20200514-00397肺癌是我国及全球范围内发病率、病死率前三位的恶性肿瘤，其中80%〜85%的患者为N SC LC，大部分患者就诊时已为晚期，失去手术机会[1]。
靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌的新进展
（ 参考文献略， 读者需要可向编辑部索取）
支气管热成形 术是哮喘治疗
收稿 日期 ；０ ００．５ ２ １－４０ （ 责任编辑 ： 王静）
２５ 支气 管热成 形术 ，
领域一项创新 的 、 试验 性的操作 ， 它能够减少 气道平 滑肌 的数量 ， 从而减轻支 气管收缩 、 少哮喘症 状的 减
・１ ４ ・ ３２
Ｍ ｏ ｅ ｒ ｃｉ ａ ｅ ｉ ｉ ｅ ｄ ｍ Ｐ ａ ｔｃ ｌ ｄ ｃｎ ，Ｄｅ ｅ ｅ ０１ Ｖｏ ． ２ Ｍ ｃ ｍｂ ｒ ２ ０， １２ ，Ｎｏ １ ．２
气 管重度狭 窄 的有 效手段 。目前 常用 的气 道 内支 架 发 作频率 和严重程 度 。其原理 是通过一 个特 殊 的导 严格控 制作用的管状 支架和 由 管 电极 ，
金 属材 料制 成 的可膨胀 式 金属 支架 。包 括 Ｄ ｍｏ 壁加 热达 到特定 的温度而 减少气 道平滑肌 的数量 。 ｕ ｎ ０ｔ ｎ 支 架在 内的各种硅 酮支架 的优 点是价格便 宜 ，置入 这种 射频 电能适 用于 直径 ３～ １ ｕｒ 的大多数 气 后移取 出 比较方便 ； 缺点 是置入后容 易移位 ， 置入 必 道 。支气 管热成形 术与 常规射频 消融术 的基本原 理
它 能起 肺减容 的作用 。前期 的研究 结果显示 经支气 展必定又将为这 门技术的发展注入新的活力， 应用于 管镜肺减 容术后 ６～ １ 周 时患者 ６ｍ ｎ ２ ｉ步行 距离有 消化道疾病诊 断的胶囊式机 器人 已经 问世 ， 于气道 对
提高 ， 自觉症状 改善 ， 但何种封 堵器 合适 、 发症严 疾病 能否 出现更加微 创 、 并 有效 的诊疗方 法 ， 我们将拭 重与否 、 期疗效如何 ， 远 均有待 于动物实验和 临床研 目以待 。
驱动基因阴性晚期NSCLC 一线免疫治疗
驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫治疗肺癌作为发病率第一的肿瘤，严重威胁人们的健康。
近年来，肺癌的诊疗从化疗到靶向治疗再到免疫治疗，引领肿瘤的精准治疗模式。
对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌( non-small-cell lung cancer，NSCLC) 患者，多种程序性死亡受体 1( programmed death 1，PD-1) 和程序性死亡配体 1( programmed death-ligand 1，PD-L1) 抑制剂取得显著疗效，在晚期 NSCLC 一线、二线治疗中获得适应证，并丰富了从单药治疗到联合治疗的格局，使得“chemo- free”有望成为可能。
免疫治疗为肺癌治疗模式带来改变的同时，也对肺癌治疗方案、生物标志物的选择和相关不良反应的治疗带来一定的挑战。
2011 年 Nature 发表的《Cancer immunotherapy comes of age》点燃了免疫治疗的燎原之火，众多研究陆续推出，主要集中于程序性死亡受体1( programmed death 1，PD-1) 、程序性死亡配体1( programmed death-ligand 1，PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4( cytotoxic T lympho- cyte-associated antigen 4，CTLA-4) 抑制剂。
自 2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破”以来，PD-1 /PD-L1 抑制剂作为免疫治疗中的主力军，在癌症治疗领域备受瞩目。
2014 年美国食品药品监督管理局( Federal Food and Drug Adminstra- tion，FDA) 首先批准pembrolizumab 和nivolumab 用于晚期黑色素瘤治疗，其适应证不扩大。
其中，对非小细胞肺癌( non-small-cell lung cancer，NSCLC) 治疗的不断探索:从二线到一线，从晚期到局部晚期再到早期，从单药到联合，从泛人群到精准治疗，使得免疫治疗遍地开花。
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版) 摘要驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区"，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。
共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》的基础上，由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定。
专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识，不推荐免疫检查点抑制剂(ICIs)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者，推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIs为基础的治疗策略，推荐MET14外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以ICIs为基础的治疗策略。
同时，随着临床证据的不断积累，专家组也调整了3条共识意见的推荐级别，对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐，对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。
共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验，旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。
【关键词】肺肿瘤; 驱动基因阳性; 靶向治疗耐药; 免疫治疗; 专家共识在中国所有恶性肿瘤中，2022年肺癌新发病例数排名第1位，占18.06%，肺癌死亡人数占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9%，排名第1位。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比>80%。
由于NSCLC侵袭性较高，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。
在我国，肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者中，驱动基因阳性患者比例约为61.4%和13%。
20世纪90年代以来，含铂双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。
egfr基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略
《癌症进展》2019年10月第17卷第20期ONCOLOGY PROGRESS,Oct2019,V ol.17,No.20*综述*EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略杨路，王燕#国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021摘要摘要：：表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因突变类型。
多项Ⅲ期临床研究已经证实，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以给EGFR突变晚期NSCLC患者带来明显的生存获益。
然而，接受靶向治疗的人群不可避免地会出现耐药情况，其后续的治疗策略已成为目前的热点和难点问题。
在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者中，免疫抑制剂单药治疗的整体效果不理想，只有少数患者可以从中获益，但是具体的疗效预测指标尚不明确。
免疫抑制剂联合EGFR-TKI治疗是针对NSCLC的一种新的思路，但是其治疗效果和不良反应发生情况均需要进一步探索。
免疫抑制剂联合化疗及抗血管药物治疗晚期NSCLC取得了突破性进展，此种联合治疗方案有望成为EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的治疗选择之一。
目前，EGFR突变晚期NSCLC患者在免疫治疗时代的总体治疗策略需要更多的临床研究和基础研究进一步深入探索，因而本研究将对免疫治疗在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中的研究进展作一综述。
关键词关键词：：EGFR突变；晚期非小细胞肺癌；免疫治疗中图分类号中图分类号：：R734734..2文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.20.03近年来，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）进入了分子靶向精准治疗时代。
据报道，表皮生长因子受体（epidermal growth fac-tor receptor，EGFR）基因突变在白种人中的发生率约为15%[1]，在亚洲人群中的发生率为40.3%~ 64.5%[2-3]。
非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展_王汉萍
非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展王汉萍张力 #北京协和医院呼吸内科 , 北京 100730摘要 :肺癌居癌症相关死亡原因的第一位 , 大部分患者发现即为晚期 , 早期患者术后也容易复发。
传统的化疗有效率低 , 靶向治疗对于敏感突变者疗效好 , 但远期耐药不可避免 ; 非小细胞肺癌 (non-small lung cancer , NSCLC 的免疫治疗是目前研究的热点 , 有多种疫苗的临床研究正在进行中。
其中针对Ⅲ B 、Ⅳ期的疫苗包括 L-BLP25、 Belagenpumatucel-L 、 EGF 疫苗、 TG4010、 Talactoferrin 、多肽疫苗等。
作为 NSCLC 术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原(MAGE -A3。
免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体 , CTLA-4抑制剂Ipilimumab 在鳞癌中显示了优势 , 其Ⅲ期临床试验正在进行中。
PD-1/PD-L1在鳞癌方面虽有优势 , 但其安全性需要注意。
关键词 :肿瘤疫苗 ; 非小细胞肺癌 ; 免疫治疗 ; 临床试验中图分类号 :Ｒ734.2/Ｒ730.51文献标志码 :Adoi :10. 11877/j．issn. 1672－1535. 2014. 12. 03. 09肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位原因 [1]。
而肺癌中 NSCLC 占到 85%左右 , 其发病率高 , 且预后差 [2]。
而 NSCLC 患者中有 70%在诊断时已经为局部晚期或晚期 , 失去了手术根治的机会 , 而可以手术治疗的早期 NSCLC 的术后复发率也在 30% 40%[3]。
对于局部晚期或晚期的患者 , 传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破40%, 而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。
近十年来 , 在NSCLC 治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展 , 其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFＲ-TKI [4]和 EML4-ALK 融合基因抑制剂 [5]两种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效性已经得到了充分证实 , 并被广泛使用 , 使得晚期 NSCLC 的中位生存时间得到显著提高。
晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展68页PPT
Avastin 7.5mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Avastin 15mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Two-stage design – Initially, 210 patients were randomised to one of the three arms (1:1:1) – following assessment, 1:1 randomisation continues to the CG-alone plus one CG + Avastin arm – no crossover allowed
12
18
24
30
36
Months
Sandler A, NEJM 2019
Gemcitabine-cisplatin +/- Avastin in NSCLC: a phase III trial
CG alone 6
Previously untreated, stage IIIb,
IV or recurrent NSCLC (n=830)
OS 高加索人(n=945)
亚裔(n=121) 腺癌(n=412)
11.3月 10.5月 17.6月 12.0月
鳞癌(n=347)
10.2月
B组(CV) 10.1月 9.1月 20.4月 10.2月
8.9月
P 0.0441 0.0025 0.4992 0.0673
0.0567
结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人， 而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长
EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些共同获益人群 EGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展贝伐珠单抗是一种用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物，近年来关于其在肺癌治疗中的研究进展引起了人们的广泛关注。
本文将对贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的研究进展进行详细介绍，以期为临床实践提供一定的参考价值。
一、贝伐珠单抗的药理作用与临床应用贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，它可以靶向表皮生长因子受体（EGFR）的外胞质结构域，抑制EGFR的自身磷酸化，阻断了该受体的信号转导通路，抑制了肿瘤细胞的增殖和转移。
目前，贝伐珠单抗已经在非小细胞肺癌的治疗中得到了广泛的应用。
二、贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究现状1.适应症扩大最初，贝伐珠单抗主要适用于EGFR敏感突变的NSCLC患者，但是随着临床研究的不断深入，人们发现贝伐珠单抗还可以适用于EGFR阳性、ALK阴性的NSCLC患者。
一系列的临床试验表明，在这个群体中，贝伐珠单抗与化疗或其他靶向药物的联合治疗效果显著，有效提高了治疗的有效率和生存期。
2.治疗方案优化在贝伐珠单抗的临床应用中，研究者们还不断尝试优化治疗方案，使其更具个性化和精准化。
一些研究表明，贝伐珠单抗与其他靶向药物或化疗药物的联合应用可以取得更好的治疗效果，减缓肿瘤的进展，延长患者的生存期。
3.治疗效果预测由于贝伐珠单抗不同患者的治疗效果存在差异，因此研究者们试图寻找有效的生物标志物来预测患者对贝伐珠单抗的治疗反应。
一些研究表明，EGFR突变、p-Akt、PTEN等因子的表达状态可能与患者对贝伐珠单抗的治疗反应相关。
4.治疗耐药机制研究尽管贝伐珠单抗在治疗非小细胞肺癌中取得了显著的疗效，但是随着治疗时间的延长，一部分患者会出现药物耐药的现象。
研究者们也着力探讨贝伐珠单抗耐药机制，以期找到更有效的治疗策略。
目前，有关贝伐珠单抗耐药机制的研究主要涵盖了EGFR突变、MET扩增、KRAS突变、HER2突变等因素。
三、展望贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展为肺癌患者带来了许多新的治疗选择，并且为治疗方案的优化和个性化提供了更多的可能。
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗二三事
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗二三事作者：王勇来源：《健康必读·下旬刊》2020年第07期【中图分类号】R979.1 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2020）07-21--02肺癌是当前时期威胁着人類生命和健康的恶性肿瘤之一。
在所有肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比是80%～85%，其中有三分之一的患者在初诊的时候，就被诊断为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。
对于晚期肺癌患者来说，他们已经失去了手术机会，所以靶向治疗、化疗成为该类患者的主要治疗手段。
本文以晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗为例，对患者靶向治疗期间，应该掌握的相关知识进行阐述，希望能够帮助到广大患者和家属。
一非小细胞肺癌是什么？在了解晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗之前，我们应该知道什么是非小细胞肺癌。
简单来说，非小细胞肺癌是肺癌的一种。
在我国城市人口中，肺癌是居民死亡的主要原因，而非小细胞肺癌就是生活中非常多见的恶性肿瘤类型。
非小细胞型肺癌包括、腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌。
相较于小细胞癌，非小细胞癌的癌细胞生长、分裂较为缓慢，扩散转移也会相对晚一些。
但由于很多患者在初诊时，就已经被诊断为晚期非小细胞癌，所以在治疗时，部分患者的治疗手段会受到一定的限制。
除此之外，非小细胞肺癌晚期患者，会存在疲乏、体重减轻、食欲不振等症状，部分患者还可见呼吸受阻、咳嗽和咯血这类局部症状。
二晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗二三事（一）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗背景以往对于晚期的非小细胞肺癌患者来说，他们在癌症治疗时，一般是通过化疗缓解肺癌引起的不良症状。
但是近几年，肺癌患者的化疗效果已经出现了瓶颈期，其治疗进展不明显。
值得惊喜的是，在分子遗传学的深入研究中，人们将非小细胞肺癌划分为不同类型的分子亚型。
并且研发出疗效更具针对性的靶向治疗药物，使晚期非小细胞肺癌患者的预后得以改善。
非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗和免疫治疗的新进展
World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2017 V o1.17 No.4932投稿邮箱：sjzxyx6666@1 靶向治疗靶向药物是通过肿瘤细胞与正常细胞之间在分子细胞生物学上的差异，通过封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞的靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长，使肿瘤细胞加速凋亡。
所以靶向治疗与传统的化疗相比较具有更高的选择性、毒副作用小。
非小细胞肺癌的治疗因为小分子抑制剂的出现发生了革命性的突破[4]。
下面将介绍治疗NSCLC 的各类分子靶向药物。
1.1 Crizotinib （克唑替尼）2007年，日本学者在非小细胞肺癌患者中首次发现了EML4-ALK 融合基因，后来针对EML4-ALK 融合基因阳性突变的非小细胞肺癌患者研发了一种口服的靶向抑制剂Crizotinib（克唑替尼）。
Crizotinib 的出现是分子靶向治疗NSCLC 的极其重要的里程碑[5]。
Crizotinib（2011年）是ALK 受体和肝细胞生长因子受体（c-met）的抑制剂，它的作用机制是可以选择性竞争三磷酸腺苷（ATP），阻断磷酸化而发挥作用，抑制肿瘤细胞的增殖和加速肿瘤细胞的凋亡。
在Solomon BJ、Cappuzzo F、Felip E、Blackhall FH、Costa DB、Kim D-W 的报告中，PROFILE 1014是ALK 阳性NSCLC 的3期前瞻性研究，与BM 患者的化疗相比，一线氯吡啶组的颅内疾病控制率（IDCR）显示较高。
虽然颅内进展时间改善，但并不显著[6]。
在BM 患者中，Crizotinib 与化疗相比，PFS 大大改善。
患有BM 的患者的IDCR 与化疗相比显着高于对照组。
无法避免的，由于中枢神经系统（CNS）渗透或肿瘤生物学变化，大脑是Crizotinib 耐药最常见的部位。
在接受治疗的同时，高达70 %的患者中新发颅内病变的进展是对Crizotinib 的获得性抵抗的常见表现[7]。
晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展
晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展化疗对晚期NSCLC的疗效已达到平台期，患者很难再从化疗中进一步获益。
随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，对接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变的NSCLC患者，无论是有效率还是生存期以及生活质量都远远超过当前单纯化疗的水平，又一新的靶点EML4-ALK阳性的靶向药物Crizotinib治疗晚期NSCLC患者的有效率高达80%以上，肺癌的新的驱动基因EGFR-1、ROS1、mTOR、DDR2、PIK3CA、MEK 等的发现，相应的靶向治疗药物不断开发成功，肺癌的治疗才是真正的走向基因指导下的个体化治疗新时代。
现对当前晚期NSCLC靶向治疗的现状总结如下。
标签：晚期非小细胞肺癌；靶向治疗；基因；进展在世界范围内，无论是发病率还是死亡率，肺癌均居恶性肿瘤首位，一旦发现，约80%肺癌为晚期，失去了手术机会，并且非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%。
第三代新药联合铂类二药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案，但疗效达到一个平台期，其总体有效率（RR）为25%～35%，至疾病进展时间（TTP）4～6个月，中位总生存期（OS）8～10个月，患者似乎很难再从化疗中进一步获益。
随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、抑制肿瘤血管生成药物、抗EGFR单克隆抗体以及棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）抑制剂等等。
2009年Jackman 等[1]分析了5项临床试验，旨在研究EGFR和K-RAS突变对晚期NSCLC患者的影响，结果表明：无论是有效率还是生存期，TKI都远远超过当前单纯化疗的水平，EGFR突变的NSCLC患者接受TKI治疗的RR达67%，OS约为24个月。
这使我们相信，靶向治疗正在引领肺癌走向真正个体化治疗的时代。
晚期非小细胞肺癌内科治疗的新进展
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． ３ ８ ７ ７ ￣ ｍａ ｄ ． ｉ ｓ ｍ． １ ６ ７ ４ ・ ０ ７ ８ ５ ． ２ ０ １ ３ ． １ ８ ． ０ ０ ５ 基 金 项 目： 国家 自然 科 学基 金 （ ８ １ １ ０ １ ７ ５ ９ ） ；江 苏 省 自然 科 学 基 金
分析显示化学治疗对于晚期肺癌优于最佳治疗 ，一年 生存率 由 ５ ％ 提高到 １ ５ ％，奠定 了化学治疗在 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 治疗 中的基石地位【 ５ 】 。随后美国医学会杂志上另一项
包含 了化学治疗 ，分子靶 向治疗，免疫生物治疗等， 取得 了一定的进展。以铂为基础的两药联合化疗的临
的方法 已经远远无法满足 当代 医疗 的需求，而传统血 清癌胚抗原等肿瘤标记物也缺乏很好的特异性和敏感 性，对指 导肿瘤个体化治疗的作用极其有 限。这些都 再次提 醒我们 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ 是 一类分子水平上高度异质性 的疾病，因此，基于分子差异的个体化诊治是其治疗 的方 向。特征性的分子标 志物不仅能先于其他 手段而 早期诊断，还能精准的预测患者 的预后 以及对 治疗的
晚期 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ的化学治疗的现状 早在 １ ９ ９ ５年，发表在英国医学杂志的一项 Ｍｅ ｔ ａ
一
、
ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ，ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ）占肺癌总数 的 ８ ５ ％。由于大多数患 者就诊时 已经是 晚期，丧失 了手术根 治的机会 ，所 以 Ｍｅ ｔ ａ 分析结果显示，以铂类为基础 的两药联合化疗优 内科治疗在晚期 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ 的治疗 中占据十分重要的地 。 于单药治疗或 三药治疗，从 而奠定 了以铂类为基础的 Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ治疗领域 的首席地位［ ６ ］ 。 位。近年来有关 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ的个体化诊治是研究的热点， 两药联合方案在 晚期 Ｎ
晚期非小细胞肺癌内科治疗进展
晚期非小细胞肺癌内科治疗进展摘要】非小细胞肺癌是常见的恶性肿瘤之一，晚期非小细胞肺癌患者已经失去手术机会，治疗是以化疗为主的治疗手段，包括靶向治疗。
本文就近年来在晚期非小细胞肺癌药物治疗方面的进展进行综述。
【关键词】晚期非小细胞肺癌化疗靶向治疗新进展肺癌70%-80%以上为非小细胞肺癌(NSCLC)，由于早期难以发现，确诊NSCLC时70%-80%患者已为晚期，失去手术机会，中位生存期仅6～8个月，5年生存率仅15%。
因此，化疗是目前主要的治疗手段。
本文就近年来在晚期非小细胞肺癌药物治疗方面的进展进行综述。
1 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的化疗1.1 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线化疗铂类药物联合第三代化疗药物(如吉西他滨、紫杉类药物、长春瑞滨)是晚期NSCLC患者标准的一线治疗方案。
吉西他滨为一种新型核苷类似物，具有广谱抗肿瘤活性。
吉西他滨+顺铂方案在1998获美国FDA批准，用于晚期NSCLC的一线方案，有效率21%～41%，中位生存期8.1个月～11.1个月，1年存活率32%～39%，从全球13项大样本随机临床试验4556例NSCLC病人的荟萃分析显示：吉西他滨+铂类较第一代化疗药和第二代铂类方案使NSCLC病人总生存期和疾病无进展生存期（PFS）明显延长；与第三代化疗药物+铂类比较，疾病无进展生存期明显延长[1]。
1.2 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的二线化疗最近NCCN非小细胞肺癌治疗指南已将疗效评定改为1个周期后即评估，当出现疾病进展，应采用二线化疗。
目前有三种药物经美国FDA批准用于NSCLC的二线治疗,两种细胞毒性的化疗药物多西紫杉醇和培美曲塞，另一种是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（靶向治疗药物） (EGFR-TKIs)厄洛替尼[2]。
TAX317[3]研究证实,多西他赛作为二线治疗优于最佳支持治疗。
TAX320研究确立了多西他赛75mg/m2三周治疗的地位。
此后, JMEI研究证实,培美曲塞作为二线治疗其疗效不亚于多西他赛,且毒性反应更低。
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次要评估标准：免疫相关疗效标准
抗肿瘤活性(RECIST v1.1，中心评估)
N 总计 治疗史 未经治疗 曾接受过治疗 组织学 非鳞癌 鳞癌 吸烟史 目前/曾经 从不 236 236 42 194 230 191 39 230 165 65 27(20-34) 9(4-19) 23(17-29) 18(8-34) 26(14-42) 20(15-26) ORR %(95%CI) 21(16-27) 给药方案 2 Q3W 10 Q3W 10 Q2W N 236 6 126 104 33(4-78) 21(14-29) 21(14-30) ORR %(95%的肿瘤细胞 PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞 染色阴性为PD-L1无表达
Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43
治疗相关的不良事件
任何等级不良事件，发生率>5% 治疗相关不良事件 (%) 任何 乏力 皮肤瘙痒 N=45 80 22 13 3-4级不良事件或不良事件导致停药 治疗相关不良事件 (%) N=45 导致停药
恶性肿瘤的特征（肿瘤微环境）
六大特征
维持增殖 信号 失去生长 抑制 基因组不稳 定和突变 抵抗细胞 死亡 复制的永 生化 新增4个特征 细胞能量 异常
十大特征
肿瘤微环境
逃避免疫 摧毁
诱导血管 形成
侵袭和转 移
促肿瘤的 炎症
The hallmarks of cancer. Cell. 2000
Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011
R
疾病进展
1:1
(PD-1)-阻断抗体 Pembrolizumab 10mg/kg q2w 疾病进展
第一次给药的60天内强制性活检
疗效评估
每9周进行一次 主要评估标准：RECIST
v1.1 (独立中心评估) (irRC) (研究者审查)
Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.
T-cell activation
CTLA4 T cell T cell T cell
T-cell inhibition
T-cell potentiation
CD28
CD28
TCR MHC APC B7
TCR MHC APC
CTLA4 B7
CTLA4 TCR MHC APC B7
IPILIMUMAB
Nivolumab的最新进展
因期中分析结果出色，施贵宝公司提前终止试验，美国FDA 2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗 期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌 。
抗PD-1
1.
Nivolumab
2. Pembrolizumab (MK-3475)
Pembrolizumab (MK-3475)治疗晚期NSCLC的安全 性和临床活性
2. Tremelimumab Another antibody targeting the CTLA-4 molecule, is being tested in a phase II clinical trial
主要内容
1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗
抗PD-1/PD-L1
Ribas A. N Engl J Med 2012; 366(26):2517-2519.
抗PD-1
1.
Nivolumab
2. Pembrolizumab (MK-3475)
抗PD-1
1.
Nivolumab
2. Pembrolizumab (MK-3475)
Nivolumab:持久有效，里程碑意义的生存时间
Nivolumab的最新进展
• IV期转移性的鳞状细胞 癌 • ECOG PS 0-1 • EGFR阴性 • ALK阴性 • 含铂方案化疗后进展
75 mg/m2 多西他 赛 q3w（N=137）
R
OS
1:1
(PD-1)-阻断抗体 3mg/kg Nivolumab q2w(N=135) OS
.这是一项开放标签的、多中心、多国家参与的随机试验结果 .期中分析结果：Nivolumab组患者的中位OS 为9.2个月 (95% CI: 7.3, 13.3)， 多西他赛组为6个月(95% CI: 5.1, 7.3) [风险比 0.59% CI: 0.44, 0.79, p=0.00025]。
血肌酸磷酸激酶升高 (4 级)
抑制性树突状细胞 髓系抑制性细胞 其他…
Balance of immunostimulation and immunosuppression in tumor immunology
stimulation suppression
Immune escape and immunosuppression
stimulation
PD-L1表达
阳性 阴性 EGFR突变 KRAS突变 ALK基因重排
236
201 35 36 39 6 23(18-30) 9(2-23) 14(5-30) 28(15-45) 17(0-64)
a包括确认和未确认缓解；b数据截止日期为2014年3月3日
Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43
主要内容
1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗
24%
51周 (中位OS ) 46%获得24周 23%,8/35 17%,1/6 无进展生存 吸烟反应 非吸烟 率（更好）
MPDL3280A 52例晚期 法国(抗PD-L1）
22%有效率
Nivolumab与PD-L1表达
Scott J. Antonia et al. WCLC 2013 P2.11-035
全组人群 8.2 64
Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43
PD-L1表达水平与缓解率
Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43
生存期评估：PD-L1表达
• •
PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80) PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99)
Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg
肿瘤免疫和免疫逃逸机制
enhancer
regulator
suppressor
正 相 调 控 树突状细胞抗原提呈
细胞毒性T细胞杀伤 T辅助细胞的活性 NK细胞的活性 其他效应细胞
负 相 调 控 调节性 T细胞
肿瘤相关巨噬细胞
免疫平 衡状态
blocks CTLA-4
近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗
CTLA-4 mAb
1. Ipilimumab Now being tested in phase III trials for NSCLC and for SCLC . Other open ipilimumab trials include: A phase II trial of ipilimumab plus chemotherapy before surgery for patients with NSCLC. A phase I trial of ipilimumab plus targeted therapies (erlotinib or crizotinib) for patients with stage IV NSCLC who also have EGFR or ALK mutations. A phase I trial of ipilimumab plus Gleevec (imatinib mesylate), a c-Kit inhibitor, for patients with advanced cancer, including lung cancer.
晚期NSCLC免疫和靶向治疗新进展
宁波市第二医院 放化疗科
饶创宙
主要内容
1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: （Imprime PGG） 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于NSCLC的二线治疗
Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.
KEYNOTE-001：研究设计
• • • • • • • • IV期NSCLC患者 ECOG PS 0-1 EGFR阴性 ALK阴性 PD-L1阳性≥1% 无全身性类固醇治疗 无自身免疫性疾病 无或稳定的脑转移 Pembrolizumab 10mg/kg q3w