抗菌药在特殊人群应用

抗菌药在特殊人群的应用

肝功能减退时抗菌药物的应用

前言

•肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢﹑胆汁生成﹑解毒﹑凝血﹑免疫等均起着非常重要的作用•许多药物经由肝脏生物转化，解毒和清除。

•肝脏疾病时多种病理改变均可发生

–肝细胞受损

–胆汁排泄受阻

–肝血流量改变

–白蛋白量改变→药物蛋白结合率改变

•至今对肝病时抗菌药物的药动学缺乏详细全面了解

•

常用的肝功能试验

•包括AST，ALT，SB，TP，AP等

•不能精确反映肝功能损害情况

•不能据此制定给药方案

•例如：

–遗传差异

•异烟肼的代谢有快、慢乙酰化之分

–肝功损害类型不同，影响不同

•急性肝炎，代谢减少，血浓度增高

•肝硬化腹水，细胞外液增多，血浓度不变或降低

肝功能受损时药动学改变

•肝脏自身代谢和清除能力的降低

–药物代谢清除减少

–常见于严重的病毒性肝炎伴肝实质明显损害时

•肝硬化门脉高压侧支循环的建立

–减少了药物经肝脏的代谢和解毒作用

•血清蛋白合成减少

–药物游离部分增加

•肝硬化大量腹水时细胞外液量增加

–药物的分布容积增大，浓度降低

•肝硬化门脉高压时胃肠道淤血、水肿

–影响口服药物的吸收

–

损害部位对代谢的影响

•肝小叶，影响明显

–病毒性肝炎，酒精性肝炎

•门脉区，影响不明显

–原发性胆汁性肝硬化的早期

肝病时抗菌药物应用总思路

•肝功能减退对该类药物的药动学影响

•肝病时该类药物发生毒性反应的可能性

肝病时抗菌药物应用（1）

•药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，故仍可应用，但需谨慎，必要时减量给药

–大环内酯类抗生素(除红霉素酯化物外)

–林可酰胺类

肝病时抗菌药物应用（2）

•主要经肝或有相当量药物经肝清除，肝功能减退时药物清除或代谢物形成减少，导致毒性反应发生，此类药物在肝病时宜避免应用。

–氯霉素

–异烟肼、利福平

–红霉素酯化物、氨苄西林酯化物

–四环素类

–磺胺药

–两性霉素B

–酮康唑和咪康唑

肝病时抗菌药物应用（3-1）

•药物经肝、肾两种途径清除，肝功能减退时血药浓度升高，如同时有肾功能损害时则血药浓度升高尤为明显。严重肝病时需减量应用

–美洛西林、阿洛西林和哌拉西林：减量应用，严重肝病时阿洛西林需减量50%

–头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩和氨曲南：严重肝病时，尤其肝肾功能均减退时需减量应用

肝病时抗菌药物应用（3-2）

•培氟沙星、氟罗沙星：减量使用

•诺氟沙星和环丙沙星：仅在重度肝功能减退时药物清除减少，通常可正常剂量使用，重度肝功能减退减量慎用

•莫西沙星：在轻中度肝功能减退时可正常剂量使用，在重度肝功能损害时的应用尚无足够资料

•氧氟沙星：主要经肾排泄，但严重肝功能不全者仍需减量使用。

•去羟肌苷、齐多夫定：减量应用，金刚乙胺严重肝病时需半量用

肝病时抗菌药物应用（4）

•药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量

–氨基糖苷类

–青霉素

–头孢唑林、头孢他啶

–万古霉素

–多粘菌素

肾功能减退时抗菌药物的应用

肾功能减退时抗菌药物的药动学

肾功能减退时抗菌药物的药动学

肾功能减退时抗菌药物的药动学

肾功能减退时抗菌药物的药动学

肾功能减退时抗菌药物的药动学

抗菌药应用时易发生肾毒性的原因

•肾脏血供丰富→药物在肾组织中浓度高

•药物由肾小管分泌或再吸收→肾小管细胞接触的药物浓度远较其他组织器官为高

•肾脏内皮细胞表面积大→易成为抗原抗体复合物的沉积场所

•肾功能损害时主要经肾排泄的药物或其代谢产物易在体内积聚→加重肾毒性或其他系统毒性的重要原因

抗菌药物剂量调整参考因素

•肾功能损害程度

•抗菌药物对肾毒性的大小

•药物体内过程，即药代动力学特点

•经血液透析或腹膜透析后可清除的程度

•主要经肾排泄者，其血半衰期可因肾功能减退而延长，因此血半衰期可作为调整用药的重要依据

•由于个体差异的存在，不同患者的血半衰期相差甚大，因此有条件时应进行血药浓度监测

•

可选用原治疗量或略减量者

•由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄

–大环内酯类（红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等）

–利福平

–多西环素

–酮康唑、咪康唑

–依法韦仑、茚地纳韦等

•青霉素类和头孢菌素类以肾肝为重要清除途径或肝胆系统为主要清除途径

–轻度损害时：氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林，头孢哌酮、头孢曲松，头孢噻肟均可按原治疗量应用

–中度以上损害时：则需减量使用

–氯霉素和两性霉素B 虽在肾功能减退时血半减期仅轻度延长，但由于该两药物具有明显的血液系统毒性或肾毒性，因此宜根据病情权衡利弊，减量应用

–

剂量需适当调整者

•此类药物无肾毒性或仅有轻度肾毒性，但由于排泄途径主要为肾脏，肾功能减退时药物可在体内明显积聚，血半减期显著延长，因此减退时适当调整药物剂量。

–青霉素和头孢菌素类的大多品种，如羧苄西林、青霉素、头孢他啶、头孢唑肟、头孢唑啉

–氟喹诺酮类中的氧氟沙星

剂量必需减少者

•此类药物均有明显肾毒性，且主要经肾排泄。

–氨基苷类：庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等

•该类药物在体内的积聚、血药浓度的升高与耳肾毒性的发生密切有关

•血液透析可清除大部分，透析后可加用全量或半量

•腹膜透析后亦需补给剂量

–万古霉素

–多粘菌素，宜以毒性低、抗菌作用相仿的药物如新一代头孢菌素等替代

肾功能损害时不宜应用者

•四环素类（多西环素除外）

–可加重氮质血症；

•呋喃类和萘啶酸