他汀类药物合成工艺原理
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3
HMG-CoA还原酶抑制剂
体内胆固醇的合成
HMG-CoA还原酶
4
发现
1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现 了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇
H HO O O H H O H O
美伐他汀（Mevastatin）
15
阿托伐他汀钙药理作用
抑制HMG一CoA还原酶 增加低密度脂蛋白受体 抑制极低密度脂蛋白胆固醇合成 抗动脉粥样硬化作用
16
阿托伐他汀钙临床应用 阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物 之一 降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物， 疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反应较少， 与辛伐他汀相比要低24%。 唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的 调脂药物 对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移 植、中风和糖尿病都有一定的疗效。
这也是很多仿制品药物与原药的差异所在。
FDA, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism (Dec. 2004) (Draft Guidance)
市场前景 世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿 托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）。 这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的 “重磅之王”，是医药界的商业奇迹， 先后为 辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。 他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品 类别之一，拥有非常广阔的市场空间
30
汇聚合成方法1：
Paal一Knorr缩合
31
汇聚合成方法2：
“aza一wittig”反应
32
路线选择
线性合成策略：
先合成出取代吡咯环再延伸碳链形成侧链。主要有两种 方法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的Adoal缩合。
17
阿托伐他汀钙的专利状况
2000年，立普妥进入中国。 阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年 到期； 美国专利，专利号US4681893 本品为1999年批准的二类新药 在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、 CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.7
O O
3'
O H 3C CH3
7
O
8
H
1 2 3 4
CH3
洛伐他汀
7
H3C 6
5
第二代他汀类药物
Simvastatin 半合成品 Lovastatin的甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin强一倍
HO
5'
O O
3'
HO O O H H O H
O
O H 3C CH3
7
O
8
H
1 2 3 4
5
第一代他汀类药物
后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin 默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市， 为第一个上市的他汀类药物
6
HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点
三部分组成 内酯环 氢化萘环 中间链
HO
5'
→活性必需 →通常连有酯基 →乙基或乙烯基
他汀类降血脂药物合成原理
1
主要内容
背景介绍 他汀类药物的结构特征及构效关系 阿托伐他汀合成
2
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
内源性胆固醇由乙酸 在肝细胞质中合成 3-羟基-3-甲基戊二 酰辅酶A还原酶为该 过程中的限速酶， 抑制该酶能有效降低 内源性胆固醇 HMG-CoA还原酶抑 制剂现已是临床上一 线的降胆固醇药物
21
市场前景
22
合成路线及其选择
阿托伐他汀钙的化学结构可以分为两部分： 取代的吡咯环结构（主环） 手性3，5一顺式双羟基庚酸结构(侧链)。
23
合成路线及其选择
策略一(线性合成)：
先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性 的3，5-顺式双羟基庚酸结构
24
线性合成方法1: 苯乙胺拆分
胺化
酰胺化
CH3
H3C 6
5
辛伐 他汀
8
第二代他汀类药物
Pravastatin Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐 半合成品 适合于原发性及继发性高胆固醇血症
H HO O O H H O H O O O H H HO O OH OH H
HO
美伐他汀
普伐他汀
9
第三代他汀类药物
பைடு நூலகம்
HO COOH OH
水解
环合
水解
缩合
25
线性合成方法1:苯乙胺拆分
外消旋内酯
26
线性合成方法1:苯乙胺拆分
R-(+)
94%e.e.
27
线性合成方法2:手性Adoal缩合
Adoal缩合 酯交换
R,R：R,S=97:3
缩合
29
合成路线及其选择
策略二(汇聚合成)：
首先制备手性的3，5一顺式双羟基庚酸片段， 然后与1，4二羰基化合物环合为取代吡咯，得 到目标产物
18
结晶型阿托伐他汀钙(立普妥®)
无定型阿托伐他汀钙
晶型专利2016年7月才到期
19
美国FDA仿制品药物申请指南明确指出
结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理 化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解 度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压 和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和 生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利 用度。因此，可能影响药品的质量、安全性 和疗效。
首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症
阿托伐他汀钙
11
“超级他汀”
2007
阿斯利康制药有限公司
可定（瑞舒伐他汀） 中国上市
匹伐他汀钙
12
13
阿托伐他汀钙
14
结构与命名
通用名:阿托伐他汀钙 商品名:立普妥 (Lipiotr)，阿乐 (北京红惠) 化学名：[R,(R﹡,R﹡)]- 7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基4-(苯胺基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基 庚酸钙
HO
COOH OH
F CH3 CH3 H3CO N
F N CH CH3
H3C
CH3
CH3
西立伐他汀 Cerivastatin
氟伐他汀 Fluvastatin
因毒性太大，引起横纹 肌溶解，已被FDA撤销
10
第三代他汀类药物
Atorvastatin，多取代吡咯衍生物 全合成品，用其钙盐 辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美 元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首
HMG-CoA还原酶抑制剂
体内胆固醇的合成
HMG-CoA还原酶
4
发现
1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现 了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇
H HO O O H H O H O
美伐他汀（Mevastatin）
15
阿托伐他汀钙药理作用
抑制HMG一CoA还原酶 增加低密度脂蛋白受体 抑制极低密度脂蛋白胆固醇合成 抗动脉粥样硬化作用
16
阿托伐他汀钙临床应用 阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物 之一 降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物， 疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反应较少， 与辛伐他汀相比要低24%。 唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的 调脂药物 对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移 植、中风和糖尿病都有一定的疗效。
这也是很多仿制品药物与原药的差异所在。
FDA, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism (Dec. 2004) (Draft Guidance)
市场前景 世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿 托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）。 这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的 “重磅之王”，是医药界的商业奇迹， 先后为 辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。 他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品 类别之一，拥有非常广阔的市场空间
30
汇聚合成方法1：
Paal一Knorr缩合
31
汇聚合成方法2：
“aza一wittig”反应
32
路线选择
线性合成策略：
先合成出取代吡咯环再延伸碳链形成侧链。主要有两种 方法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的Adoal缩合。
17
阿托伐他汀钙的专利状况
2000年，立普妥进入中国。 阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年 到期； 美国专利，专利号US4681893 本品为1999年批准的二类新药 在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、 CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.7
O O
3'
O H 3C CH3
7
O
8
H
1 2 3 4
CH3
洛伐他汀
7
H3C 6
5
第二代他汀类药物
Simvastatin 半合成品 Lovastatin的甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin强一倍
HO
5'
O O
3'
HO O O H H O H
O
O H 3C CH3
7
O
8
H
1 2 3 4
5
第一代他汀类药物
后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin 默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市， 为第一个上市的他汀类药物
6
HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点
三部分组成 内酯环 氢化萘环 中间链
HO
5'
→活性必需 →通常连有酯基 →乙基或乙烯基
他汀类降血脂药物合成原理
1
主要内容
背景介绍 他汀类药物的结构特征及构效关系 阿托伐他汀合成
2
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
内源性胆固醇由乙酸 在肝细胞质中合成 3-羟基-3-甲基戊二 酰辅酶A还原酶为该 过程中的限速酶， 抑制该酶能有效降低 内源性胆固醇 HMG-CoA还原酶抑 制剂现已是临床上一 线的降胆固醇药物
21
市场前景
22
合成路线及其选择
阿托伐他汀钙的化学结构可以分为两部分： 取代的吡咯环结构（主环） 手性3，5一顺式双羟基庚酸结构(侧链)。
23
合成路线及其选择
策略一(线性合成)：
先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性 的3，5-顺式双羟基庚酸结构
24
线性合成方法1: 苯乙胺拆分
胺化
酰胺化
CH3
H3C 6
5
辛伐 他汀
8
第二代他汀类药物
Pravastatin Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐 半合成品 适合于原发性及继发性高胆固醇血症
H HO O O H H O H O O O H H HO O OH OH H
HO
美伐他汀
普伐他汀
9
第三代他汀类药物
பைடு நூலகம்
HO COOH OH
水解
环合
水解
缩合
25
线性合成方法1:苯乙胺拆分
外消旋内酯
26
线性合成方法1:苯乙胺拆分
R-(+)
94%e.e.
27
线性合成方法2:手性Adoal缩合
Adoal缩合 酯交换
R,R：R,S=97:3
缩合
29
合成路线及其选择
策略二(汇聚合成)：
首先制备手性的3，5一顺式双羟基庚酸片段， 然后与1，4二羰基化合物环合为取代吡咯，得 到目标产物
18
结晶型阿托伐他汀钙(立普妥®)
无定型阿托伐他汀钙
晶型专利2016年7月才到期
19
美国FDA仿制品药物申请指南明确指出
结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理 化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解 度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压 和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和 生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利 用度。因此，可能影响药品的质量、安全性 和疗效。
首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症
阿托伐他汀钙
11
“超级他汀”
2007
阿斯利康制药有限公司
可定（瑞舒伐他汀） 中国上市
匹伐他汀钙
12
13
阿托伐他汀钙
14
结构与命名
通用名:阿托伐他汀钙 商品名:立普妥 (Lipiotr)，阿乐 (北京红惠) 化学名：[R,(R﹡,R﹡)]- 7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基4-(苯胺基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基 庚酸钙
HO
COOH OH
F CH3 CH3 H3CO N
F N CH CH3
H3C
CH3
CH3
西立伐他汀 Cerivastatin
氟伐他汀 Fluvastatin
因毒性太大，引起横纹 肌溶解，已被FDA撤销
10
第三代他汀类药物
Atorvastatin，多取代吡咯衍生物 全合成品，用其钙盐 辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美 元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首