法莫替丁 工艺
药品生产技术《法莫替丁检查》
取本品，加盐酸溶液〔→100〕10ml使溶解，溶液应澄清无色；如显色，与黄色2号标准比色液〔通那么0901第一法〕比拟，不得更深。
2、有关物质
取本品，加甲醇适量溶解，用磷酸盐缓冲液〔取磷酸二氢钠，置900ml水中，用1mol/L氢氧化钠溶液调节l，混匀，取930ml与乙腈70ml混合，即得〕稀释制成每1ml中含法莫替丁的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，用上述磷酸盐缓冲液定量稀释制成每1ml中含5μg的溶液作为对照溶液。
时间〔分钟〕
流动相A〔%〕
流动相B〔%〕
0
100
0
15
100
0
42
52
48
43
100
0
48
100
0
3、枯燥失重
取本品，在105℃枯燥至恒重，减失重量不得过%〔通那么0831〕。
4、炽灼残渣
取本品，依法检查〔通那么0841〕，遗留残渣不得过%。
5、重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查〔通那么0821第二法〕，含重金属不得过百万分之十。
照高效液相色谱法〔通那么0512〕测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂〔Kromasil C18，×250mm，5μm或效能相当的色谱柱〕；以醋酸盐缓冲液〔取醋酸钠，置900ml水中，用冰醋酸调节l〕-乙腈〔93：7〕为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为270nm，流速为每分钟；柱温为35℃。按下表进行梯度洗脱。取法莫替丁约25mg，加乙腈2ml、上述磷酸盐缓冲液2ml使溶解，加L盐酸溶液3ml，40℃水浴加热5分钟，加L氢氧化钠溶液3ml，再加1mol/L氢氧化钠溶液5ml，60℃水浴加热5分钟，加1mol/L盐酸溶液5ml，用上述磷酸盐缓冲液稀释制成每1ml中约含的溶液作为系统适用性溶液。量取该溶液2021注入液相色谱仪，记录色谱图，调节流动相比例，使法莫替丁色谱峰的保存时间约为10分钟，杂质Ⅰ峰和杂质Ⅱ峰相对法莫替丁峰的保存时间约为和。理论板数按法莫替丁峰计算不低于5000，法莫替丁峰与相邻杂质峰的别离度应符合要求。精密量取对照溶液与供试品溶液各2021，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的倍〔%〕，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积〔%〕。
法莫替丁注射液的研制
法莫替丁注射液的研制目的:制备法莫替丁注射液,建立其质量控制方法,并考察其稳定性和安全性。
方法:优化处方组成与制备工艺,并进行性状、鉴别、检查等质量研究,采用高效液相色谱法测定有关物质和含量,影响因素试验、加速试验和长期试验考察其稳定性,血管刺激性试验、溶血性试验以及过敏性试验评价其用药的安全性。
结果:样品经酸、碱、氧化、热、光照破坏后所产生的杂质峰均能与主峰有效分离,最低检测限为1.0 ng。
法莫替丁在80.32～120.48 μg/ml的浓度范围内与峰面积成良好的线性关系,平均回收率为99.76%,RSD为0.73%。
恒温加速试验6个月和长期留样试验12个月,其性状、pH值、有关物质、可见异物、含量等均未见明显改变。
结论:该制剂处方合理,制备工艺简便可行,质量可控,稳定性良好,用药安全。
[Abstract] Objective: To prepare famotidine injection,establish its quality control and determine its stability and safety.Methods: Some work was done to optimize the prescription and preparation technology. The character, identification and examination et al were tested.The content and the related materials of famotidine injection were determined by HPLC.Stress testing, accelerated testing and long-term testing were done to study its stability. The safety was evaluated by testing the vessel stimulation, haemolyticus and hypersensitivity.Results:The method had an effective separation of the main component from impurities which produced after a series of destruction test,such as acid, alkalization,oxidation,light and thermal destruction.The detective limit was 1.0 ng. The linear relation of famotidine was excellent within the range of 80.32-120.48 μg/ml, and the average recovery rate was 99.76% with RSD was 0.73%. No obvious changes were observed at 6 month of an accelerated test or 12 month of long-term storage test. Conclusion: The preparation is reasonable in formulation, simple and convenient in preparation technique, accurate in quality control, good in stablility, and safe in application.[Key words] Famotidine injection; Preparation; Quality control; Stability; Safety法莫替丁为哌基噻唑类的H2受体拮抗剂,具有对H2受体亲和力高的特点,对胃酸分泌具有明显的抑制作用,对基础分泌及因给予各种刺激而引起的胃酸及胃蛋白酶增加有抑制作用。
法莫替丁颗粒制备工艺改进
上海医药 2005年 第 26卷 第 9期
415
按原有处方制得的颗粒比较疏松 ,可压性差 ,压片硬度 难以提高 ,包衣时易形成毛孔且颗粒主药含量低 ,所以在处 方中减少了淀粉与糊精的用量 ,加入预胶化淀粉 ,增加低取 代羟丙基纤维素和糖粉的用量 ,并相对减少十二烷基硫酸 钠的用量 。这是因为预胶化淀粉具有良好的流动性和润滑 性 ,可提高颗粒的可压性 ;低取代羟丙基纤维素是良好的赋 形剂 ,其粉末有较大的比表面积和空隙率 ,使颗粒具有较好 的崩解作用 ,在提高片剂硬度的同时能确保其崩解性 ;糖粉 有一定吸湿性 ,可相对减少片剂麻点 、松散的现象 ,使颗粒 的流动性和可压性都有相应提高 。十二烷基硫酸钠为水溶 性表面活性剂 , 其用量过多会因过分降低介质的表面张力 而不利于崩解 。通过改进处方 ,基本解决了颗粒疏松 、可压
表 1 影响颗粒性质的因素
验证 经小样试制 ,调整粘合剂用量 ,颗粒的主药含量有提高 。 经小样试制 ,调整崩解剂用量 ,颗粒的主药含量有提高 。 原料与辅料混合打粉的处理方法可减少原料损耗 ,增加均匀度 。 通过该产品实际生产数据分析 ,进风温度的波动与颗粒的主药含量有相关性 。 经过设备检测 ,进风温度表自动控制精确度对颗粒生产结果有影响 。 十二烷基硫酸钠为水溶性表面活性剂 ,其用量不宜过多 ,否则会因过分降低介质的表面张
4. 2% 细粉 :
4. 0%
21. 2%
050402 0. 50 0. 54 36. 0
60目以上 : 4. 3%
60～80目 : 13. 2%
80～100目 : 57. 6%
100～120目 : 4. 5% 细粉 : 20. 4%
最佳 0. 40～0. 55 0. 45～0. 60
法莫替丁分散片的制备工艺研究
（ Ｇ ） １ ％ Ｐ Ｐ ２ ｓ ｖ ｓ ｅ ａ ｄ１ ｍ ｇ ｅｉｍ ｓ ａａ ．Ｔ ｅｄｓｅｓ ｌ ｔ ｌ ｉ ｏ ｅ ｓ ｒａｄｄｓｅ ｅ ＰＳ ，８ Ｖ Ｐ， ％ ｔ ｉ ｉ ， ｎ ％ ａｎ ｓ ｔｒ ｔ ｈ ｉ ｒ ｂｅ ａ ｅ ｄｓ ｌ ｄｆ ｔ ｎ ｉ ｒ ｄ ｅｏｄ ｕ ｅ ｅ ｐ ｉ ｂ ｔ ｓｖ ａ ｅ ｐｓ
血、 胃酸分泌过多的症状 ， 胃泌素瘤 ， 如 预防 十二指肠溃 疡复发 ， ２ ２ 结 果 ． 缓解食管 内反流性 疾病 的症状 等对雷 尼替 丁、 咪替丁无 效 的 西 ２２ １ 压 片 方 法 的 选 择 ．． 反流性食管炎有效 。法莫替丁分散 片具有崩解迅 速 、 出均匀 、 溶 常用 的压片方法有湿法制粒压片 、 粉末直 接压片 、 半干式 颗 生物 利用度高等特点 ， 即可 口服 ， 也可 用少量水制成混 悬液后服 粒压片 、 干法压片 ， 于本实 验所 用药物 特点 ， 鉴 决定 选用 湿法制 下。因此优化法莫替丁分散片 的制备工艺具有重要的意义。 粒压片的方法 。
为润滑剂 。
１ ２ 试 剂 ．
交联 聚乙烯 吡咯烷酮 ， 聚乙烯 吡咯烷酮 ， 低取代 羟丙基纤维 素， 交联羧 甲基 纤维素钠 ， 预胶化淀粉 ， 法莫替丁均达药用标准 。
２ 方 法 与 结 果
分散 片的崩解度直接影 响到药物 的质量 ， 因此 ， 实验 主要 本 以分 散 均 匀 性 兼 以颗 粒 的流 动 性 、 压 性 、 重 差 异 综 合 评 价 实 可 片 验结 果 。
１ 仪 器 与 试 剂
１ １ 仪器 ．
Ｄ ２０ Ｐ ３ Ａ型单 冲压片机 ， 北京 国药龙力科技有 限公 司 ； Ｓ０ Ｘ １５ 型（ 十万分之一 ） ｔ ｅ Ｔ ｌ ｏ电子天 平 ；Ｂ一１ Ｍｅｋｒ ｏｅ ｔ ｄ Ｚ Ｄ智能崩 解仪 ， 天津市．． 选择合适 的辅料是 制备理 想 片剂 的关 键环 节 ， 本实 验选择 药用辅料 的不 同比例进行制粒 、 压片 ， 以颗粒 的流动性 、 可压性 、 片剂 的均匀分散时 间及 片重差 异等为 指标 ， 对结果 进行 比较 和 分析 。最终选择低取代羟丙基纤维素 （ Ｌ—Ｈ Ｃ） 交联羧 甲基淀 Ｐ 、 粉钠 （ 交联 Ｃ ＭＣ—Ｎ ） 交联 聚 乙烯吡 咯烷酮 （ Ｖ Ｐ 作 为崩解 ａ、 ＰＰ ） 剂， 微晶纤微 素作 为填 充剂 ， 甜菊糖作 为甜味剂 ，％ 聚乙烯吡 咯 ５ 烷酮 （ Ｖ Ｋ ０ 、０ Ｐ Ｐ ３ ） １ ％淀粉浆 、０ 乙醇作为粘 合剂 ， ５％ 硬脂酸镁作
每天学西药——法莫替丁
每天学西药——法莫替丁
法莫替丁
Alipaizuo
Aripiprazole
法莫替丁，H2受体拮抗药，主要制剂为片剂、颗粒剂、胶囊、注射液等。
化学结构式
本品为［1-氨基-3［［［2-［-二氨基亚甲基）氨基］-4-噻唑基］甲基］硫基］亚丙基］硫酰胺。
按干燥品计算，含C8H15N7O2S3不得少于98.0%。
性状
本品为白色或类白色的结晶性粉末；遇光色变深。
本品在甲醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在水或三氯甲烷中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。
熔点本品的熔点（通则0612第一法）为160～165℃，熔融时同时分解。
药理作用
第三代H2受体拮抗药，对夜间胃酸分泌的抑制作用显著，其作用强度比西咪替丁强30～100倍，比雷尼替丁大6～10倍。
无抗雄激素样作用。
药代动力学
口服生物利用度约50％，t max为2~3小时，口服或静脉的t1/2为3小时，大鼠口服或静脉注射14C-法莫替丁后，放射性在消化道、肝、肾、颚下腺及胰腺中较高。
80％原型物从尿中排出，对肝药酶的抑制作用较轻微。
适应症
①胃、十二指肠溃疡，急性胃黏膜病变，反流性食管炎以及胃泌素瘤。
②上消化道出血。
禁忌症
①妊娠期和哺乳期妇女。
②严重肝、肾功能不全者。
③对本药过敏者。
贮藏
遮光，密封保存。
来源：《中国药典》2020年版2部，2020国家执业药师职业资格考试指南——药学专业知识（一）。
法莫替丁 工艺
【中文品名】法莫替丁【药效类别】抗消化性溃疡病药>H2受体阻滞药类【通用药名】FAMOTIDINE【别名】ガスタ一, Famodil, Foxadul, Ganor, Gaster, Gastridine, Pepcid, Pepcidine, MK-208, Pepdul【化学名称】N-[1-Amino-3-[[2-(diaminomethyleneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]propylidene]sulfamide【CA登记号】[76824-35-6]【结构式】【分子式】C8H15N7O2S3【分子量】337.45【收录药典】JP14【开发单位】山之内制药株式会社(日本)【首次上市】1985年，日本【性状】类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，水溶液呈弱碱性。
易溶于稀乙酸，极微溶于水、乙醇，几乎不溶于氯仿、乙醚。
mp163~164℃。
【用途】抗溃疡药。
可拮抗胃粘膜细胞的组胺H2受体而显示出强效而持久的胃酸分泌抑制作用。
口服用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡，吻合口溃疡、反流性食管炎。
口服或静注用于治疗上消化道出血(由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃类所致)及卓-艾二氏综合征。
本品具有安全范围(LD50/ED50)广，无抗雄激素作用和抑制药物代谢酶作用等特点。
【推荐合成路线】[l~3]一、1,3-二氯-2-丙醇(2)的制备在反应瓶中，加入浓盐酸55g(0.55mol)(化学纯，含量36.5%)，充分搅拌下，升温至30℃，滴加环氧氯丙烷47.2g(0.48mol)(含量93.6%，bp115~118℃)(约0.5h)，滴毕，继续保温搅拌1.5h。
反应毕，静置分层，分出有机相，得(2)66.8g(含量92.39%，GLC)(无需精制，可直接用于下步反应)。
二、1,3-二氯丙酮(3)的制备在反应瓶中，加入三氧化铬38.7g(0.39mol)、水58ml，搅拌溶解后，加入(2)68.5g (0.53mol)，冰水浴冷却至20℃，充分搅拌下，缓慢滴加浓硫酸77.4g(0.79mo1)和水25.8ml的溶液(约4ml，滴毕，继续搅拌2h。
法莫替丁缓释片的制备工艺及其体外释放特性的研究
・药 剂・法莫替丁缓释片的制备工艺及其体外释放特性的研究曾环想 潘卫三 陈济民 庄殿友 吴涛 王涛(沈阳110015沈阳药科大学药剂教研室)摘要 目的:制备法莫替丁缓释片剂,并评价其释放特性。
方法:用正交试验设计对片剂的处方、工艺进行筛选与优化,制备法莫替丁缓释片剂,测定其释放特性。
结果:以优选的处方、工艺所制备的片剂,体外释药性能良好,符合Higuchi模型,持续释药达12h以上。
结论:该片剂处方合理,工艺简单,适合于工业化生产,可为消化性溃疡病的临床防治提供一个新剂型。
关键词 法莫替丁;缓释片剂;正交设计;制备;释放特性Preparation and release of sustained2release famotidine tabletZeng Huanxiang(Zeng HX),Pan Weisan(Pan WS),Chen Jimin(Chen J M),et al(S henyang Pharm aceutical U niversity,S henyang110015)ABSTRACT OB JECTIVE:To prepare sustained2release famotidine tablet and evaluate its drug release property. METH ODS:The optimal formulation and technology of the tablet were found with orthogonal experiment design. RESU LTS:The release rate of the prepared tablet conformed to Higuchi equation and the drug was sustained released in vit ro over12h.CONC L USION:The tablet will play an important part in prevention and treatment of peptic ulcer as a result of its reasonable formulation and simple technology.KE Y WOR DS famotidine;sustained2release tablet;orthogonal design;preparation;release property 法莫替丁(famotidine,Fam)是80年代中期上市的第3代H2受体拮抗剂,它能可逆竞争性地与组胺H2受体结合,抑制胃酸分泌,为治疗胃及十二指肠溃疡病的强效药物[1～3]。
法莫替丁注射液及其制备方法[发明专利]
![法莫替丁注射液及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/b17f907151e79b89680226f4.png)
专利名称：法莫替丁注射液及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：朱永杰,白宗锋,武东亮
申请号：CN200910172752.5
申请日：20091127
公开号：CN101716136A
公开日：
20100602
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种法莫替丁注射液的制备方法，在1000ml的注射液中，含有以下各原料：20.0g的法莫替丁，3.5g的门冬氨酸，0.2g的依地酸二钠，0.5g的药用炭，余量为注射用水。
其具体制备步骤如下：①取配液量80％的新鲜注射用水加入门冬氨酸和依地酸二钠，搅拌至彻底溶解；②加入配方量的药用炭，静置吸附20分钟；③过滤后，法莫替丁按102％投料，搅拌溶解；④用10％的门冬氨酸溶液调节pH值到5.2～5.4，补加注射用水至全量后，搅拌均匀；⑤先后通过0.45μm、
0.22μm滤芯过滤至澄明度合格，得到法莫替丁注射液半成品；采用紫外-可见光光度法控制半成品质量；⑥半成品检验合格后，最终经0.22μm滤膜过滤，充氮灌封，装量2ml；⑦100℃流通蒸气灭菌30分钟，检漏、灯检、晾干、印字包装，即得到本发明的法莫替丁注射液。
申请人：河南辅仁怀庆堂制药有限公司
地址：454950 河南省焦作市武陟县沁河路中段路北河南辅仁怀庆堂制药有限公司
国籍：CN
代理机构：郑州科维专利代理有限公司
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法莫替丁口腔崩解片的研制
法莫替丁口腔崩解片的研制刘洋;周毅;杜玲然【摘要】Objective To PrePare orally disintegrating tablets of famotidine and establish its quality control standard. Methods Direct Powder comPressing method was used to PrePare orally disintegrating tablet; orthogonal test was used to screen the oPtimal PrescriP-tion. The quality indicators were all investigated;high Performance liquid chromatograPhy method was used to determine its content and dissolution;the mouthfeel and oral disintegrating time were tested on healthy subjects. Results The quality indicators were conform to the requirement of PharmacoPoeia;mean disintegration time was 11 s in vitro and dissolution was more than 95% within 5 min in vitro;the concentration of famotidine showed good linearity with the Peak area in the concentration range of 10-100 μg/mL ( r=0. 999 9 );the content of was famotidine is about 98% of the labeled amount;content uniformity was in accordance with the Chinese PharmacoPoeia;mean disintegrating time was 14 s in oral and there was no gravel sense or stimulation to the oral mucosa and taste good. Conclusion Selfmade famotidine orally disintegrating tablets PrescriPtion is reasonable; the PreParation technology is reliable; the method of content determination is simPle and feasible. Indicators of quality are in line with quality control standards.%目的：研制法莫替丁口腔崩解片并制订其质量标准。
法莫替丁合成工艺改进
法莫替丁合成工艺改进
王亮
【期刊名称】《安徽化工》
【年(卷),期】2024(50)1
【摘要】采用脒基硫脲和1,3-二氯丙酮环合反应制得2-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)胍基盐酸盐,再与硫脲反应制得(S)-((2-胍基-4-噻唑基)甲基)异硫脲二盐酸盐,最后与N-硫酰胺基-3-氯丙脒盐酸盐反应生成法莫替丁。
采用一锅法制备关键中间体2-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)胍基盐酸盐,单步反应收率达到95%以上,合成法莫替丁的总收率达到60%,大大降低了法莫替丁的生产成本。
【总页数】6页(P102-107)
【作者】王亮
【作者单位】上海市汇伦医药股份有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】R914
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法莫替丁侧链
一、法莫替丁侧链CH2CH CNC lH C lHSOONH2N H2CH2CH2NC lNH2S N H2OOC lHCH2CH CNC lFW:53.1FW:89.5FW:96.1FW:222.11、ß-氯丙腈在1000L反应釜中投入640kg丙烯腈，开冷冻盐水冷却到-5-0℃时。
分别在不同的高位槽中抽入7000kg浓硫酸和3500kg浓盐酸，同时滴加硫酸和盐酸在氯化氢气体发生釜中，将发生的通过浓硫酸、缓冲、无水氯化钙、缓冲瓶干燥的的540kg氯化氢通入反应液，反应需要9-10天，得ß-氯丙腈。
约1080kg。
反应液直接用于下步反应。
收率100%。
2、侧链在1000L反应釜中投入720kgβ-氯丙腈，100kg硫酰胺，温度控制在23-28℃。
分别在不同的高位槽中抽入3500kg浓硫酸和1750kg 浓盐酸，同时滴加硫酸和盐酸在氯化氢气体发生釜中，将发生的通过浓硫酸、缓冲、无水氯化钙、缓冲瓶干燥的270氯化氢通入反应液。
时间需要3-3.5天。
反应结束，冷却离心，滤饼用丙酮160kg洗涤。
真空干燥，得侧链210-215kg，收率 90.9 %。
3、母液回收β-氯丙腈：将离心母液600kg抽入1000L水洗釜，加入200kg水，洗涤，分出下层有机层，放弃水层。
将有机层抽入洗涤釜，开搅拌，用25%碳酸钠200kg中和，分出有机层，放弃水层。
有机层抽入洗涤釜，开搅拌，加入150kg水，洗涤，分出有机层，抽入蒸馏釜中，减压蒸馏，收集110-120℃正沸，得产品350-370kg。
回收率57.4%。
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【中文品名】法莫替丁
【药效类别】抗消化性溃疡病药>H2受体阻滞药类
【通用药名】FAMOTIDINE
【别名】ガスタ一, Famodil, Foxadul, Ganor, Gaster, Gastridine, Pepcid, Pepcidine, MK-208, Pepdul
【化学名称】N-[1-Amino-3-[[2-(diaminomethyleneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]propylidene]sulfamide
【CA登记号】[76824-35-6]
【结构式】
【分子式】C8H15N7O2S3
【分子量】337.45
【收录药典】JP14
【开发单位】山之内制药株式会社(日本)
【首次上市】1985年，日本
【性状】类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，水溶液呈弱碱性。
易溶于稀乙酸，极微溶于水、乙醇，几乎不溶于氯仿、乙醚。
mp163~164℃。
【用途】
抗溃疡药。
可拮抗胃粘膜细胞的组胺H2受体而显示出强效而持久的胃酸分泌抑制作用。
口服用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡，吻合口溃疡、反流性食管炎。
口服或静注用于治疗上消化道出血(由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃类所致)及卓-艾二氏综合征。
本品具有安全范围(LD50/ED50)广，无抗雄激素作用和抑制药物代谢酶作用等特点。
【推荐合成路线】[l~3]
一、1,3-二氯-2-丙醇(2)的制备
在反应瓶中，加入浓盐酸55g(0.55mol)(化学纯，含量36.5%)，充分搅拌下，升温至30℃，滴加环氧氯丙烷47.2g(0.48mol)(含量93.6%，bp115~118℃)(约0.5h)，滴毕，继续保温搅拌1.5h。
反应毕，静置分层，分出有机相，得(2)66.8g(含量92.39%，GLC)(无需精制，可直接用于下步反应)。
二、1,3-二氯丙酮(3)的制备
在反应瓶中，加入三氧化铬38.7g(0.39mol)、水58ml，搅拌溶解后，加入(2)68.5g (0.53mol)，冰水浴冷却至20℃，充分搅拌下，缓慢滴加浓硫酸77.4g(0.79mo1)和水25.8ml的溶液(约4ml，滴毕，继续搅拌2h。
反应毕，用乙醚提取，回收溶剂，固化，得粗品(3)。
用正己烷重结晶，得白色针状结晶53g(83.6%)(含量99.6%，GLC)，mp41~42℃。
三、2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入脒基硫脲18.1g(0.153mol)、(3)18g(0.142mol)和丙酮l00ml，于室温搅拌8h。
反应毕，过滤，用少量丙酮洗涤，干燥，得(4)14.6g(45%)，mp188~190℃。
四、S-[(2-胍基-4-噻唑)甲基]异硫脲盐酸盐(5)的制备
在反应瓶中，加入(4)15g(0.66mol)，35%硫脲乙醇150ml，加热搅拌回流5h。
反应毕，冷却，过滤，干燥，得粗品(5)。
用丙酮重结晶，得精品(5)13g(65%)，mp216 ~218℃。
五、3-[(2-胍基-4-噻唑基)甲基硫基]丙腈(6)的制备
在反应瓶中，加入(5)7.6g(0.03mol)，3-氯丙腈3g(0.034mol)和40%乙醇100ml，在氮气的保护下，于0~5℃搅拌并滴加1mol/L氢氧化钠溶液90ml，滴毕，保温搅拌10h。
反应毕，过滤，干燥，得粗品(6)，用丙酮重结晶，得精品(6)3.5g(58%)，mp126~128℃。
六、3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚胺酸甲酯(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)4g(0.017mol)、甲醇-氯仿(1:2)70mol，冷至0~10℃，通入干燥氯化氢至饱和，密闭放置20h。
反应毕，减压回收溶剂，剩余物倒入含碳酸钾9.4g的冰水62ml溶液中，析出结晶，用含20%甲醇的氯仿溶液60ml×3提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，冷却，析出固体，得(7)3.9g(84%)，mp122~126℃。
七、法莫替丁(1)的合成
在反应瓶中，加入氨基磺酰胺44g(0.046mol)、(7)5.7g，和无水甲醇35ml，加热搅拌回流8h。
反应毕，冷却，析出结晶，过滤，用少量冰水洗涤，干燥，得粗品(1)3.5g (50%)。
将粗品(1)溶于20%盐酸溶液中(保持pH3.5~45)，冷冻，析出结晶，过滤，得(1)盐酸盐。
将(l)盐酸盐溶于甲醇-水(1:1)溶液中，用20%氢氧化钠溶液调至pH8.8~9.5，冷冻，析出结晶，得类白色结晶性粉末精品(1)，mp162~163℃。
【光谱数据】[3]
IR (KBr): 3410, 3405, 3376, 3300(NH, 胍基), 3240, 1530, 1290, 1150cm-1。
1H-NMR (D
O): δ6.75(1H, 噻唑环C5-H), 3.75(s, 2H, SCH2), 2.82(t, 2H, CH2S), 2.61(t, 2H, CH2)。
2
MS: m/z 188(基峰), 155, 113。
【其它合成路线】
详见参考文献。