药物代谢动力学

特菲那定
菲索那定
雷诺他定（loratadine）,地洛他 定(desloratadine）
雷诺他定
地洛他定
B.控制代谢 设计代谢途径
prodrug, 前药 soft drug, hard drug
Sulbactam+ ampicillin
L-Dopa
软药（Soft drug）： 药物在体内容易通过水解或结合反应消除。 3种类型 1)这类药物在体内通过结合反应消除 2)或水解消除 3)或从非活性的代谢物分子出发，进行化 学结构改造，使其重新具有活性，然后 在体内水解失去活性。
合适的药代动力学行为 合适的体内过程(ADME) 合适分布？ 生理性屏障： 1）吸收？ 2) 合适代谢途径? 肝、肾 blood brain barrier, blood-testis barrier, 3)合适半衰期？ placental barrier, 4)分布?
生理性屏障的利弊分析？
• 无药物相互作用 • 相互作用往往导致危害!!!
乙酰化代谢物
CH3 COOH H3C O 葡萄糖醛酸转移酶 H3C
O
CH3 HO OH OH O O COOH O
萘普生
OH N H
葡萄糖醛酸结合物
O S OH O
O H3C
硫酸转移酶 H3C
O N H
O
对乙酰氨基酚
硫酸结合物
3）代谢后果
4）代谢部位 肝代谢： 肝外代谢：肠、肾、肺等 5）代谢酶 微粒体酶 细胞色素P450 （CYP450 s) 酶系 非微粒体酶：线粒体酶，胞浆等
NH2 NH O O N S CH3 CH3 COOH
氨苄西林
阿莫西林
A. 代谢研究： 发现新药物 Diazepam Oxazepam
特菲那定(terfenadine): QT-延长不良反应： CYP3A4介导代谢，与红霉素、氟康唑等 CYP3A4抑制剂合用，心脏毒性(致死性). 菲索那定(fexofenadine）不经CYP3A4酶代谢， 心脏毒性作用明显降低
3）粪排泄 粪便中药物主要来源于未吸收部分、由胆汁排入 肠以及药物自肠排泄； 肠上皮细胞存在外排载体：P-GP，BCRP MRPs 促使药物从体内进入肠腔
• 四、 药物代谢动力学在生物学科中的地 位？为什么学？ • 1) 新药研究与评价 • 好药： 安全 毒理学 • 有效 药效学 • 合适的体内过程 药动学
1.Oxazepam
N
O OH N Cl
N
O HO O N
HO O OH COOH
2. 琥珀酰胆碱
硬药（Hard drug） 药物在体内不发生氧化代谢？ Metabolic stabilization 氧化代谢：chemical lesions 药物 活性中间代谢物 代谢物
3. 代谢 Metabolism 1) 定义： 药物在酶的作用下，进行生物转化（代谢）
2) 类型： 氧化 还原 水解 结合
I相代谢 Phase I II 相代谢 Phase II 葡糖糖醛酸结合、硫酸结合、 乙酰化反应、蛋氨酸结合反应、 谷胱苷肽结合反应
H N H3C O O
CH3 HO
H N
C O
游离分数fu=1-fb fu=血浆中游离药物浓度/总浓度 特点： （1）饱和性 （2）相对特异性 （3）药物间相互作用
常用的药物血浆蛋白结合率测定方法： 1 平衡透析法（equilibrium dialysis) 2 超滤法（ultrafiltration)
平衡透析法 原因：结合型药物不易透过半 透膜的特性 超滤法（ultrafiltration） 原理：利用压力将游离药物快 速通过滤膜进入到另一侧
案例 1. Mibefradil 事件 在1998年6月 中旬，一名88 岁64 kg 的老人，除了血 压高外，没有其他疾病。尽管在两天前 已经停服Mibefradil(米贝拉地尔) ，在服 用美托洛尔和维拉帕米缓释片后，仍然 出现严重的不良反应。心率只有41次， 血压59/30和 窦性动过缓症状，导致 Mibefradil-verapamil事件。有4例类似 的报道，一例死亡。
血 管 外 给 药
口服给药：oral administration First pass effect 首过效应，首过代谢， 第一关卡效应, 首关效应 药物在肠壁和肝脏中分解代谢，使进入血 液中药物的量减少。
生物利用度：Bioavailability, BA F 进入血液循环量/给药量100%:
61岁心脏移植病人。接受环孢素A，ISHT 等级为0 或1A。入院3周前病人由于精神抑郁, 自行服用 St John’s wort extract 300 mg, 每日3次。环 孢素浓度降到95g/L,组织切片检查显示急性细 胞性排斥反应，ISHT等级达到3A。
2）新药合成与发现 药物体内过程与化学结构 构效关系：合成合适的 体内过程药物？ 氨苄西林在胃酸pH下稳 定，但吸收不好，生物 利用度只有30%-50%， 阿莫西林后生物利用度 可达90%。
CH3
非那西丁
CH3
CH3 H3C COOH H3C CH3 OH
CH3
COOH
布洛芬
OH OH O 2N HN O CHCl 2 H 2N
OH OH HN O CHCl 2
氯霉素
O N H C2H5 N N-乙酰基转移酶 C2H5 H3C O N H O N H C2H5 N C2H5
H2N
普鲁卡因胺
（3） 受多种因素的影响 1）年龄 不同年龄药物代谢酶存在差异 2）性别：性别药理学 许多药物代谢酶存在 性别差异。 3）疾病状况 肝肾疾病，代谢性疾病等 4）营养 药酶活性 5）遗传：遗传药理学 代谢多态性 （polymorphism)
（4）不同个体间某一P450酶的活性存在较 大的差异，多态性 快代谢型（rapid metabolizers, RMs） 或强代谢型 (extensive metabolizers, EMs) 慢代谢型(slow metabolizers ,SMs)或 弱代谢型 (poor metabolizers, PMs)
(2) 顺浓度梯度；
(3) 药物无选择性； (4）无饱和现象； (5）无竞争性抑制作用
转运速率只与其脂溶性大小及通透性系数有关
dQ / dt PAC / X
A：扩散膜的面积，ΔX为膜厚度，ΔC为膜两侧药 物浓度差，P(permeability)：通透性系数
2） 特殊转运过程(specialized transport process) （1）逆浓度差转运; （2）需要能量; （3）有饱和性; （4）有选择性; （5）竞争性。
药物代谢动力学
第一章 绪论
一、 术语 药物代谢动力学： Pharmacokinetics，PK 药物动力学、药代动力学、药动学 二、.什么是药物代谢动力学？ 体内过程：Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion：ADME Elimination: metabolism + excretion
药物体内处置与活性示意图
• PK 是定量研究药物在生物体内吸收、分 布、排泄和代谢等规律的一门学科。
经典研究 服药后，可以得到不同时间的血药浓度 (C)-时间（t)数据,建立数学模型，得到 函数方程C=f(t,Dose)。
实验过程
数学模型
• 三、 ADME • 1. 吸收 • 1）定义：absorption 从给药部位进入血液 循环过程。 • 衡量指标： 吸收程度和速度
2. 分布: distribution 1）定义 药物随血液分布到相应的组织器官 2）影响因素 （1）药物 （2）组织： 血流速度、组织大小 (3）组织生理性屏障： blood brain barrier, (BBB)、placental barrier、blood-testis barrier. 生理性保护: 利弊分析 利: 保护内环境 弊:不利于药物治疗
静脉注射给药(a)和血管外(b)给药途径的血药浓度-时间曲线
A 给药途径与部位 常用的途径: intravenous injection, i.v
intramuscular injection, i.m. oral administration, p.o. Transdermal drug delivery systems ……
细胞色素P450酶系（cytochrome P450s,CYP450s) 特点： （1）对底物的结构特异性不强，可代谢各种类型 化学结构的底物 （2）P450酶具有多型性，一个超级大家族 如 CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3A。
CYP1A1，CYP1A2、CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19、 CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5
4) 其他 孔道转运（filtration through pores )， 胞饮(pinocytosis) 胞吞(endocytosis)
影响药物吸收的因素
A 给药途径与部位 常用的途径: intravenous injection, i.v B 药物的理化性质 溶解度 PKa
intramuscular injection, i.m. oral administration, p.o. Transdermal drug delivery systems ……
BBB：形成 A）脑血管内皮细胞间紧密连接，缺乏孔道转 运，且被大量胶质细胞包围。机械屏障 B）在内皮细胞腔侧面存在大量的药物外排转 运体：主动屏障 P-GP， MRPs， BCRP等； C）存在相应的药物代谢酶：酶屏障
(4）药物与血浆蛋白结合率 fb
定义： 意义：只有游离药物才能跨膜转运，结合型作为储库 结合型 游离型
ABC (ATP-binding cassette) transporter P-Glycoprotein; breast cancer resistance protein; multidrug-resistance associated proteins;
3）易化扩散（facilitate diffusion）属于载 体转运过程.不需要能量.
F=1/4*100%=25%.
药物的跨膜转运
无论是药物的吸收，分布还是排泄，药物必须 进行跨膜转运！ 定义？
常见药物的跨膜转运方式
1） 被动扩散 (passive processes, passive diffusion )
药物先溶易生物膜中，利用浓度差的作用实现跨膜转运： (1)无载体参与；
4. 排泄：
主要肾、胆汁和粪中排泄
1）肾排泄 排泄分数=尿中药物排泄量/给药剂量*100% 肾小球滤过(128 ml/min ): 血浆中游离药物 肾小管分泌（主动，载体） 丙磺舒+-内酰胺类药物 重吸收（解离度，尿pH) 肾排泄=肾小球滤过+肾小管分泌-肾小管重吸收
2）胆汁排泄 药物及代谢物从胆汁中排泄进入肠腔： 分子量大的药物或代谢结合产物（大于400） 肝肠循环: enterohepatic cycle
举例：CYP2C19多态性
奥美拉唑的羟化代谢
16名健康志愿者口服20 mg奥美拉唑后血浆中奥美拉唑及其代谢 物的药-时曲线
（5）存在药物相互作用（ drug-drug interaction, DDI) 药酶诱导 induction inducer 药酶抑制 inhibition inhibitor
பைடு நூலகம்
• 案例2. 特利霉素(Telithromycin)与维 拉帕米合用导致严重低血压和心动过缓。 一名76岁白人妇女, 接受180mg /天维拉 帕米治疗高血压,因急性窦性, 加服特利 霉素800mg/天, 2天后出现低血压(收缩 压: 50-60 mm Hg)和心动过缓(心率: 30 次/分）
案例 3. St John‘s wort引起急性心脏移植排 斥反应。
血 脂溶性 管 外 化学结构 给 药
C 药物及制剂 D 疾病 药物本身性质： 胃肠 解离度, 溶解度，晶型等。 肝疾病 制剂： 肠道菌群丛紊乱 制剂类型 代谢性疾病等 常释制剂 缓、控释制剂 赋形剂及类型
E 药物相互作用 1）改变肠腔pH, 使药物的解离度发生改变； 2）改变药物的溶解度； 3）影响胃肠蠕动或胃排空； 4）形成复合物； 5）吸附剂作用； 6）抑制前药活化； 7）竞争同一转运载体。