第3 章 药物合成工艺路线的优化

（五）安全生产和环境保护 对于“三废”严格做到“谁产生，谁治理”的原 则。 对于“三废”要综合利用，尽量少产生“三废” ，同时产生的“三废”在厂内治理合格后排放。
（六）反应条件与设备 药物的生产条件很复杂，从低温到高温，从真空 到超高压，从易燃、易爆到剧毒、强腐蚀性物料 等等，千差万别。不同的生产条件对设备及其材 质有不同的要求，而先进的生产设备是产品质量 的重要保证。 考虑设备及材质的来源、加工以及投资问题在设 计工艺路线时是必不可少的。同时，反应条件与 设备条件之间是相互关联又相互影响的，只有使 反应条件与设备因素有机地统一起来，才能有效 地进行药物的工业生产。


由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100 %，总收 率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式， 必然要求大量的起始原料 A。当 A接上分子量相似的 B得到 产物A-B时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来， 当 A-B-C-D 的分子量变得比要接上的 E 、 F 、 G…… 大得多 时，产品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得 量非常少。 另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的加入， 产物A……J将会变得愈来愈珍贵。 因此，通常倾向于采用另一种装配方式即 “汇聚方式” （convergent synthesis或 parallel approach） 。
收率。
5. 某一单元如偶尔失误，不会影响到其他单元。
(三) 原辅材料供应
选择工艺路线，首先应考虑每一条合成路线所用的各种 原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、 价廉易得、安全性。 利用率（原子有效性） ：化学结构中骨架和功能基的利 用程度，取决于原辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应 等。 例如：甲氧苄啶的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛(TMB) ，按
O
CH2Cl
O
CH3
该反应涉及到腐蚀问题，实验室研究时可在玻璃仪器内挂一块与厂里设备相同材质的样品考查。
三、工艺路线的改造和新技术、新反应的应用 技术革新的目的：提高生产技术水平。 具体内容：（P27） （1）选用更好的反应试剂、工艺条件；
聚鑫“12·9”事故
聚鑫“12·9”事故
事故经过： 2017年12月9日2时9分，连云港聚鑫生物科技有限公司 间二氯苯装置发生爆炸事故，造成10人死亡、1人轻伤，直 接经济损失4875万元。 直接原因： 尾气处理系统的氮氧化物（夹带硫酸）串入1#保温釜， 与加入回收残液中的间硝基氯苯、间二氯苯、124-三氯苯、 135-三氯苯和硫酸根离子等形成混酸，在绝热高温下，与釜 内物料发生化学反应，持续放热升温，并释放氮氧化物气体 （冒黄烟）；使用压缩空气压料时，高温物料与空气接触， 反应加剧（超量程），紧急卸压放空时，遇静电火花燃烧， 釜内压力骤升，物料大量喷出，与釜外空气形成爆炸性混合 物，遇燃烧火源发生爆炸。

因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时， 还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏 性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属 于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。



当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反应，在 工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例（2） Gattermann-Koch 反应，属“尖顶型”反应类型，且应用高 毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以 实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。 氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯 乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成功地用于工业 生产。
工艺路线设计的好坏直接影响到产品的工业化生产的可能 性及原料成本、劳动强度、产品质量、环境影响。
以布洛芬的合成为例：
非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2－2）的合成以异丁基苯或4 位取代的异丁基苯为原料，以形成4位的2-丙酸为中心任务，
按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为5 类27 条。
布洛芬
(1) 4-异丁基 苯乙酮为原 料
在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应。

如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间 需 20 h以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量 树脂状物，增加后处理的难度。

例（7）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方 法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型”反应的例 子。
Br
CH3 H3C CH3 (2-2) COOH
该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。
(5) 4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料
工艺路线的评价结果:
最简洁的路线：
H3C H3C CH3 (2-101) O H3C CH3 CH3 OH [O] H3C CH3 (2-2) CH3 COOH
其原辅材料供应可有两种方案。
H3CO
OCH3 OCH3
CHO
(1) 以鞣酸为原料
OCH3 CH2OR O H OR H OROR H O
R=
OCH3 OCH3 H3CO OCH3
H3CO
(CH3)2SO4, NaOH 水解
(1) H2 NNH2 H2O (2) K3Fe(CN)6
COOCH3
H H OR OH
(二) 合成步骤和总收率
理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便， 设备要求低，各步收率较高等特点。
了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线
效率的最直接的方法。 药物合成有“直线方式”和“汇聚方式”两种方式。
直线方式（linear synthesis 或 sequential approach）：
一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并 加以选择，从如下几个方面考虑：
一、 化学反应类型的选择
二、 合成步骤和总收率 三、 原辅材料供应 四、 单元反应的次序安排 五、安全生产和环境保护
六、反应条件与设备
（一） 化学反应类型的选择
如在芳环上引入醛基，就有下列诸多反应可供采用： 1. Gattermann reaction
ArH+Zn(CN)2+HCl ZnCl2 ArCH=NH HCl H2O ArCHO
2. Gattermann-Koch reaction
ArH+CO+HCl AlCl3 ArCHO
3. Friedel-Crafts reaction
ArH+HCOCl BF3 ArCHO 50~78%
4. ArCH+Cl2CHOCH3
（四）单元反应的次序安排 例2：氯苯为起始原料合成苦味酸时，两种单元 反应排列方式 ：C路线（掌握）氯苯经硝化、水 解、再硝化，D路线经硝化、再硝化、水解(P26)
课堂作业： 1、简述“平顶型”“尖顶型”反应的定义及其特点？ 2、简述药物合成的两种方式？汇聚方式的优势？ 3、书写普鲁卡因、苦味酸的优选路线（反应方程式表达）
反应类型的选择
平顶型
Duff反应合成香兰醛
OH OCH3
尖顶型
Gattermann-Koch反应
ArH+CO+HCl
AlCl3
ArCHO
CHO
相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。 “平顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动 对收率影响不大的反应。 “尖顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动 ，对收率的影响明显的反应。 平顶型反应：易控制、易实现、副反应少 尖顶型反应：难控制、条件苛刻、副反应多
第三章 药物合成工艺路线 的优化
第一节 药物合成工艺路线的选择
一、药物合成工艺路线的选择
理想的药物工艺路线的要求：
化学合成途径简洁； 所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；
中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；
反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒； 设备条件要求不苛刻；
NO2
硝基为吸电子基，反应活性大
NO2
HOCH2CH2N(CH3)2
1. Fe/HCl 2. HCl
酯化
COOCH2CH2 N(CH3)2 NH2
还原
B（掌握）
NH2
还原
COOH
1.HO(CH2)2 N(CH3)2 2. HCl
.
HCl
A
COOH
COOCH2CH2N(CH3)2
A路线缺点：（1）铁粉还原中间体为固体，使产物与铁泥不易分开。（2）催化氢化 成本提高。（3）氨基降低酸性，影响酯化收率。
O CH3 H3C (2-100) CH3
H3C CH3 (2-2) CH3 COOH
(2) 异丁基苯为原料
CH3 H3C (2-101)
H3C CH3 (2-2)
CH3 COOH
(3) 4-异丁基苯丙酮为原料
该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。
(4) 4-溴代异丁基苯为原料
CH3 H3C (2-103)
（五）安全生产和环境保护 在设计和选择工艺路线时，除要考虑生产的合理 性外，还要考虑生产的安全问题。安全是企业生 产的生命线。 对于生产工艺中必须使用的有毒有害原材料，一 定要采取安全措施，如注意排气通风、配备必要 的防护工具，有些操作必须在专用的隔离室内进 行。 对于劳动强度大、危险性大的岗位，可逐步采用 电脑控制操作，甚至机器人操作，以加强安全性 ，并达到最优化控制
P27 1、多相反应中搅拌设备的选择（搅拌效果一定要 好）（例：苯佐卡因的铁粉还原反应） 2、苯胺重氮化还原制备苯肼，反应器类型的选择 （间歇反应器---管道连续反应器）
3、设备材质的选择
当合成路线中有些化学反应需在高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等条件下进行时，需要考虑 到设备和衬质的来源，使反应在较易实现的条件下进行。如：