清洁验证资料
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接受范围内→不会污染下批产品。 清洁验证：说明的问题是清洁规程有效→保证设备上的
残留在接受的范围内→不会污染下批产品。
一、几个概念
现在有这样的生产计划： 比如某车间计划生产4批A产品，接下来生产8批B 产品，防止交叉污染，采取下面两个措施： 一、采用清洁确认方法,请问在第几批取样检查？ 为什么？ 二、采用清洁验证方法，（一般连续三批）请问， 请问第四批A生产结束后需要检查设备残留来确认 A残留不会影响B产品质量？
验证部 2019.6.27
培训内容简介 ➢GMP清洁验证法规解读？ ➢清洁验证和清洁确认区别，适用范围？ ➢清洁验证策略-目标残留物的选择？ ➢接受标准计算？ ➢取样方法和取样点选择？ ➢清洁验证方法学验证（取样方法和检验方法） ➢清洗验证状态的维护？ ➢规范清洁验证方案编写？ ➢清洁验证中常见问题分析讨论？
二、10版GMP的要求（附录：确认与验证）
第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选 取的取样位置的理由以及可接受标准
第四十七条 应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的 淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。 擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法， 应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样 的方法有效性。
残留水平
残留总量
残留水平=10ppm或者100ppm
L10MBNSEXT
一、几个概念
清洁验证：有文件和记录证明所批准的清洁规程能有 效清洁设备，使之符合药品生产的要求。
清洁确认：也叫“清洁效果确认”，是指用来证明生 产设备经一次清洁操作后可以用于后续生产的文件。
分析区别两个概念： 清洁确认：说明的问题是设备上的残留或微生物等在
清洁规程制定 制定清洁规程是清洁验证的先决条件。通常参照设备的说明书制 定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，对每次更换品种和 更换批次的清洗方法进行规范，保证每个操作人员都能以可重复 的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。从保证清洁重现性及 验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面做出规定： • 清洁开始前对设备必要的拆卸要求，清洁完成后的装配要求。 • 所用清洁剂的名称、成分和规格。 • 清洁溶液的浓度和数量。 • 清洁溶液的配制方法。
二、10版GMP的要求（附录：确认与验证）
第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考 虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验 证的评价依据。
第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模 式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产 线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单 一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、 允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当 进行最差条件验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在 评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。 验证策略：产品分组法和设备分组法，也叫括号法和矩阵 法
第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品， 可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批 生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。
第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效 果，则产品应当采用专用设备生产。
三、清洁验证策略（思路、方法）
清洁工艺开发阶段
清洁
SOP • 制订 • 培训
二、10版GMP的要求（附录：确认与验证）
第八章 清洁验证
第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作 规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及 的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物 污染的限度标准。
第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清 洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不 能作为单一可接受标准使用。（清洁确认？）
方案准备阶段
设备 • 取样点选择 • 表面积计算
确定待检测物 与Hale Waihona Puke Baidu格标准 • 选定参照物 • 清洁剂的残留
验证方案 • 制订 • 培训
检验方法 • 方法开发 • 验证
方案实施阶段
方案执行
• 清洁 • 取样 • 化验
是
验证状态维持阶段 日常监控
流程图
是
合格 ？ 验证是报 告
否
原因分析
否
变更管理
再验证
三、清洁验证策略
清洁确认：每次清洁时，按批准的清洁方法进行清洁并取 样检测，直到达到预期的结果为止。
二、10版GMP的要求（附录：确认与验证）
第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当 至少进行连续三次。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的 清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对 设备的清洁效果进行持续确认。
二、10版GMP的要求（附录：确认与验证）
第四十二条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或 毒理学文献资料的评估建立。 如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。 可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。
第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行 评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备 使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清 洁验证的影响。
EMA（欧洲药品管理局）清洁验证
FDA TR29清洁验证
一． 几个概念
残留总量：所有共线设备（与药品接触）内表面上残 留量的总和。
残留总量有可能转移到分散到下批生产的药品中去。 残留总量的单位：ug、mg
20mg 残留水平（污染水平）：是浓度的描述，表示每单位
药品（制剂、原料药）中残留物的重量。 残留水平的单位：ug/Kg、mg/mg、ppm、ppb
第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自 动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进 行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各 种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等）， 对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中 应当考虑相应的最差条件。
0.1mg/mg 清洁验证中残留总量和残留水平的关系： 残留总量=残留水平（下批产品）*批量（下批产品）
残留水平是研究污染程度的指标，是清洁验证中首要计算 的参数。
残留总量是从检验角度出发要确定的其中一个参数。
一． 几个概念
L110 0M 0LD D PN RD E D EX VT IO M USB NESX
残留在接受的范围内→不会污染下批产品。
一、几个概念
现在有这样的生产计划： 比如某车间计划生产4批A产品，接下来生产8批B 产品，防止交叉污染，采取下面两个措施： 一、采用清洁确认方法,请问在第几批取样检查？ 为什么？ 二、采用清洁验证方法，（一般连续三批）请问， 请问第四批A生产结束后需要检查设备残留来确认 A残留不会影响B产品质量？
验证部 2019.6.27
培训内容简介 ➢GMP清洁验证法规解读？ ➢清洁验证和清洁确认区别，适用范围？ ➢清洁验证策略-目标残留物的选择？ ➢接受标准计算？ ➢取样方法和取样点选择？ ➢清洁验证方法学验证（取样方法和检验方法） ➢清洗验证状态的维护？ ➢规范清洁验证方案编写？ ➢清洁验证中常见问题分析讨论？
二、10版GMP的要求（附录：确认与验证）
第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选 取的取样位置的理由以及可接受标准
第四十七条 应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的 淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。 擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法， 应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样 的方法有效性。
残留水平
残留总量
残留水平=10ppm或者100ppm
L10MBNSEXT
一、几个概念
清洁验证：有文件和记录证明所批准的清洁规程能有 效清洁设备，使之符合药品生产的要求。
清洁确认：也叫“清洁效果确认”，是指用来证明生 产设备经一次清洁操作后可以用于后续生产的文件。
分析区别两个概念： 清洁确认：说明的问题是设备上的残留或微生物等在
清洁规程制定 制定清洁规程是清洁验证的先决条件。通常参照设备的说明书制 定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，对每次更换品种和 更换批次的清洗方法进行规范，保证每个操作人员都能以可重复 的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。从保证清洁重现性及 验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面做出规定： • 清洁开始前对设备必要的拆卸要求，清洁完成后的装配要求。 • 所用清洁剂的名称、成分和规格。 • 清洁溶液的浓度和数量。 • 清洁溶液的配制方法。
二、10版GMP的要求（附录：确认与验证）
第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考 虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验 证的评价依据。
第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模 式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产 线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单 一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、 允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当 进行最差条件验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在 评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。 验证策略：产品分组法和设备分组法，也叫括号法和矩阵 法
第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品， 可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批 生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。
第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效 果，则产品应当采用专用设备生产。
三、清洁验证策略（思路、方法）
清洁工艺开发阶段
清洁
SOP • 制订 • 培训
二、10版GMP的要求（附录：确认与验证）
第八章 清洁验证
第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作 规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及 的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物 污染的限度标准。
第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清 洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不 能作为单一可接受标准使用。（清洁确认？）
方案准备阶段
设备 • 取样点选择 • 表面积计算
确定待检测物 与Hale Waihona Puke Baidu格标准 • 选定参照物 • 清洁剂的残留
验证方案 • 制订 • 培训
检验方法 • 方法开发 • 验证
方案实施阶段
方案执行
• 清洁 • 取样 • 化验
是
验证状态维持阶段 日常监控
流程图
是
合格 ？ 验证是报 告
否
原因分析
否
变更管理
再验证
三、清洁验证策略
清洁确认：每次清洁时，按批准的清洁方法进行清洁并取 样检测，直到达到预期的结果为止。
二、10版GMP的要求（附录：确认与验证）
第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当 至少进行连续三次。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的 清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对 设备的清洁效果进行持续确认。
二、10版GMP的要求（附录：确认与验证）
第四十二条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或 毒理学文献资料的评估建立。 如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。 可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。
第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行 评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备 使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清 洁验证的影响。
EMA（欧洲药品管理局）清洁验证
FDA TR29清洁验证
一． 几个概念
残留总量：所有共线设备（与药品接触）内表面上残 留量的总和。
残留总量有可能转移到分散到下批生产的药品中去。 残留总量的单位：ug、mg
20mg 残留水平（污染水平）：是浓度的描述，表示每单位
药品（制剂、原料药）中残留物的重量。 残留水平的单位：ug/Kg、mg/mg、ppm、ppb
第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自 动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进 行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各 种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等）， 对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中 应当考虑相应的最差条件。
0.1mg/mg 清洁验证中残留总量和残留水平的关系： 残留总量=残留水平（下批产品）*批量（下批产品）
残留水平是研究污染程度的指标，是清洁验证中首要计算 的参数。
残留总量是从检验角度出发要确定的其中一个参数。
一． 几个概念
L110 0M 0LD D PN RD E D EX VT IO M USB NESX