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卡托普利的生产工艺

班级：09级药学

姓名：郑红艳

学号：180112009057

§1 概述

一、药物名称及结构式

药物名称：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通)

英文名称：Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin)

化学名称：（2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸

英文化学名称：[(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline]

分子式：C9H15NO3S

分子量：217.28

结构式：

二、理化性质

物理性质：白色结晶或结晶性粉末，熔点为103~104℃（结晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型的熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃。卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，难溶于乙醚，不溶于环己烷。比旋光度为[α]D22-131°。卡托普利的红外光谱（IR，KBr）的主要吸收峰的波数为：2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。核磁共振氢谱（1H-NMR,CDCl3）的数据δ（ppm)为：11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氢吡咯环C2-H),3.65ppm(t,2H,四氢吡咯环C5-H），2.87（m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氢吡咯环C3-H和C4-H），1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。

化学性质：卡托普利结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，它的水溶液易发生氧化反应，通过巯基双分子键合成二硫化物，在强烈条件下，酰胺也可水解。其氧化反应受pH值、金属离子、卡托普利本身浓度影响。当pH<3.5、浓度较高时，卡托普利水溶液较稳定，而过渡金属离子，特别是铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用，氧化是通过氧自由基循环进行的。

三、药理性质

1、药动学：

本药口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，1—1.5小时达血药峰浓度。持续6—12小时。血循环中本药的25%—30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴溜。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本药经肾脏排泄，约40%—50%以原

形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本药不能通过血脑屏障。

2、药理作用：

本药的降压作用于血浆肾素水平有密切关系，对血浆肾素活性高者降压效果更好。该药降压作用特点：

①降压作用强且迅速；

②可口服，短期或较长期应用均有较强降压作用；

③能防止和高血压患者的血管壁增厚和心肌细胞增生肥大，发挥直接及间接的心脏保护作用；

④因为能降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平，减轻心脏前、后负荷，所以有改善心功能不全的作用；

⑤对高血压合并糖尿病患者能改善胰岛素依赖性糖尿病患者的肾病变，降低肾小球对蛋白的的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善；

⑥副作用小，降压时不伴有反射性心率加快，对心输出量无明显影响；不引起体位低血压及水、钠潴留。

3、降压机制：

①抑制ACE的生物活性，可阻断血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化，减少体内血管紧张素Ⅱ的含量，产生直接扩张血管作用，使血压下降；同时使醛固酮的生成减少，水、钠潴留减轻而降低血压。

②抑制激肽酶Ⅱ，使缓激肽水解减少，血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降；并能促进前列腺素的合成，而增强其扩血管效应。

4、临床应用：

适用于各型高血压。特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。目前为抗高血压治疗的一线药物之一。60%~70%患者单用本品就能使血压控制在理想水平，加用利尿药则90%有效。本品尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、充血性心力衰竭、急性心肌梗死的高血压患者，可明显改善生活质量且无耐受性，连续用药一年以上仍然有效，且停药后不致反跳。

5、不良反应：

①较常见的有：皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或寻麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%—10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。心悸，心动过速，胸痛。咳嗽。味觉迟钝。

②较少见的有：蛋白尿，常发生于治疗开始8个月内，其中1/4出现肾病综合症，但蛋白尿在6个月内渐减少，疗程不受影响。眩晕、头痛、昏厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。血管性水肿，见于面部及手脚。心率快而不齐。面部潮红或苍白。

③少见的有：白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战，白细胞减少与剂量相关，治疗开始后3—12周出现，以10—30天最显著，停药后持续2周。

§2 卡托普利的研究进程卡托普利是人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药物化学

发展史上具有特殊的地位。

卡托普利是最早通过基于结构的药物设计（structure-based drug design）这一革命性理念而开发的药物之一。在20世纪中叶，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。最早的两个即是肾素和血管紧张素转化酶（ACE）。卡托普利就是施贵宝实验室所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。

Ondetti，Cushman及同事的工作是基于20世纪60年代英国皇家外科学院（Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng发现血管紧张素I是在肺循环而不是血浆中转化成血管紧张素II的。而另一方面，Sergio Ferreira发现缓激肽（bradykinin）在通过肺循环后消失。而从血管紧张素I到血管紧张素II的转化与缓激肽的失活被认为是由同一个酶介导的。

20世纪70年代，运用Sergio Ferreira所提供的缓激肽增强因子（bradykinin potentiating factor, BPF)，Ng 和Vane发现通过肺循环后从血管紧张素I到血管紧张素I I的转化被抑制。BPF之后被发现是美洲洞蛇（Bothrops jararaca）毒液中的一种多肽（替普罗肽），它正是该种转化酶的抑制剂。通过基于构效关系的突变发现，该多肽末端的巯基具有高度抑制血管紧张素转化酶活性的药效。卡托普利就是在明确这种多肽的结构之后开发出来的。

卡托普利是于1975年由美国施贵宝公司（现百时美施贵宝公司）的三名研究员Miguel Ondetti、Bernard Rubin 和David Cushman开发的。施贵宝于1976年2月申请专利保护，并于1977年9月批准（专利号：4046889）。

卡托普利1981年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）认证。1996年2月，百时美施贵宝公司对它的专利权到期。

卡托普利的开发成功，极大地促进了ACE抑制剂的研究，自80年代中期以来，已有依那普利、阿拉普利、西拉普利、贝那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、地拉普利、咪多普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、喹那普利、培哚普利和雷米普利等多种药物相继上市，为高血压等疾病的治疗开辟了崭新的途径。时至今日，以卡托普利为开端的ACE抑制剂的研究，仍然是药物化学研究的热点领域之一。尽管ACE抑制剂、钙离子通道拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等各类抗高血压新药层出不穷，卡托普利仍在高血压的临床治疗中扮演着重要的角色，它是2000年世界上销售额最高的10个药物之一。

§3 合成路线及选择

1、卡托普利的化学结构特点：

化合物结构中含有两个手性碳原子，异构体数目为4个，其中只有构型为（2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的化合物具有抑制ACE的活性，在临床上已作为抗高血压药物使用；而其他三个异构体均无活性。

2、卡托普利化学合成工作包括分子骨架的构建和手性碳原子的引入两个方面。

①分子骨架的构建

按照逆合成的思考方法，卡托普利分子的切断方式是多种多样的，其中常见的切断部位是酰胺的碳-氮键，并在此基础上演绎出不同的合成路线。在酰胺的碳-氮键处切断所得到的两个合成子的合成等价物分别为L-脯氨酸和（2S）-3-巯基-2-甲基丙酸的衍生物。L-脯氨酸是构成生物体蛋白质的二十种氨基酸之一，可通过发酵方法大量制备，具有廉价易得的特点。（2S）-3-巯基-2-甲基丙酸的衍生物之中的羧基部分应是酰氯、活性酯等易与胺基反应形成酰胺的基团。3位巯基可在丙酸衍生物与L-脯氨酸反应之前引入，亦可在反应之后引入；由于巯基反应活性较高，在反应过程中它通常需要加以保护；2、3位为双键或在3位上先引入卤素，再通过官能团化或官能团转换也可得到3位巯基化合物。

②手性碳原子的引入

2位碳原子是手性碳原子，包括R和S两种构型，为达到卡托普利分子中2S构型的要求，可使用3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋混合物与L-脯氨酸反应制得差向异构体，再经分离得到2S构型的产物；也可先对通过非立体选择性合成得到的3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋体进行拆分，得到S构型产物的纯品，再与L-脯氨酸反应；还可以选用合适的手性原料直接制备2S构型的3-取代-2-甲基丙酸衍生物，然后再与L-脯氨酸反应得到卡托普利。

③卡托普利的合成路线

根据构建酰胺碳-氮键与实现2位碳原子构型要求的先后顺序的不同，卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方法。下面按照上述两类方法，详细讨论卡托普利的合成路线。

一、先形成酰胺碳-氮键，后形成2S与2R构型化合物分离的路线

1、将L-脯氨酸与氯胺酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3-乙酰

基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到氨基酰化产物。经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。

路线特点：

上述方法是专利文献报道的合成卡托普利的第一种方法，其突出的特点是在合成的初始阶段要对L-脯氨酸胺基和羧基分别进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法系多肽合成的常用方法。

路线评价：

①优点：由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的

目标产物。

②缺点：增加了反应的步骤，使总收率降低。

2、将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得N-叔丁基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护剂后，经DCC 脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等步骤可制备卡托普利。

路线评价：

①优点：其特点是在反应过程中形成双环中间体，再经水解断裂碳-硫键，可同时得到羧基和巯基。此路线设计构思巧妙。

②缺点：反应收率并不理想，还未见实际应用的报道。

3、用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰基的外消旋混合物，再与L-脯氨酸反应制得（2S）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-

丙基）-L-脯氨酸和（2R）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基铵盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。

路线评价：

优点：原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好。缺点：

①原料硫代乙酸通常需要使用硫化氢来制备，对环境造成一定的污染；

②使用3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物与L-脯氨酸反应得到1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的2位差向异构体，须经成盐分离可得2S体用于下一步反应，而作为副产物的2R体并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S体，只能将它水解回收L-脯氨酸。

4、将脯氨酸用2-甲基-2-丙烯酰氯酰化，产物和硫代乙酸进行加成反应，经水解脱除乙酰基，再经分离得到卡托普利。

路线特点：

在完成分子骨架的构建之后通过硫代乙酸对双键的加成反应引入巯基，所得的产物是2R和2S差向异构体的混合物，再经分离和水解去乙酰基反应得到目标产物。

缺点：

①此路线仍需使用硫代乙酸，仍无法回避2R异构体的产生；

②加成反应的收率并不理想，与路线（3）相比无优势可言，工业化价值不大。

5、2-甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应，得到3-氯-2甲基丙酸，经二氯亚砜氯化得3-氯-2甲基丙酰氯，该酰氯与L-脯氨酸反应的1-（3-氯-2甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸混旋物，与二环己基铵成盐，分离得到2S构型的异构体，再经脱盐、取代反应得到卡托普利。