第三章 非甾体抗炎药

花生四烯酸的代谢途径
非甾抗炎药的作用靶点
环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，主要存在于正常 组织，在保护胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏 功能方面具有重要的作用。 环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，主要存在于炎症 组织，其表达可被致炎的细胞因子（如IL-1， TNF-α）、有丝分裂原等诱导,使其水平急剧升高 ，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增 加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。研究还 表明，传统的NSAIDs的胃肠道副作用与其抑制 COX-1有关，而抗炎活性与抑制COX-2有关。
3.1.水杨酸类Salicylic Acid 水杨酸
COOH OH
1838年从水杨树皮中分离得到水杨酸 （Salicylic Acid），1875年巴斯（Buss） 首先发现水杨酸钠（Sodium Salicylate） 具有解热镇痛和抗风湿作用而在临床上使 用，但它有严重的胃肠道副作用。
公元前十五世纪Hippocrates
环 氧 化 酶
Hale Waihona Puke Baidu
NSAIDs对COX-1和 COX-2
NSAIDs的抑制 作用
结构酶 生理作用
诱导酶， 致炎作用
生理性PGs合 成减少
致炎性PGs合 成减少
不良反应
解热、镇痛、 抗炎等作用
对脂氧酶的影响
CO X
前列腺素 PGs生物合 成减少
LO X
花生四烯酸 AA
NSAIDs 制作用
白 三 烯 LTs 的 生 成增多
阿司匹林（Aspirin）
COOH OCOCH3
2-（乙酰氧基）苯甲酸
又名乙酰水杨酸.
1898年德国Bayer公司化学家 霍夫曼（Hoffmann）合成，临 床应用至今。
• 1860年Kolbe合成 • 开辟了一条工业生产的道路
杂质
• 未反应的原料 • 产品储存水解产生Salicylic Acid • 检查法 –用铁盐产生紫堇色，检查游离 Salicylic Acid的存在 HO O
炎症反应 当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。
选择性COX-2/ LOX 双重抑制剂
• 生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前 所示）:①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧 合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶 (LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列 转变代谢生成白三烯(LTs)。 • AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当 COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX 的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢 途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展， 因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消 炎的目的。
解热镇痛药
• 人体的适宜体温约 37°C; • 解热机制：是由于选择性地抑制了中枢 花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少 了前列腺素在丘脑下部的生物合成。治 标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消 炎药使用； • 镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组 织细胞内前列腺素的合成
解热镇痛药的作用
• 解热 –使发热的体温降至正常 • 镇痛 –对慢性钝痛有良好的作用 –常见的牙痛、头痛、神经痛、肌 肉痛、关节痛等
炎症和炎性介质 （Inflammation and Inflammatory Mediators）
• 1）炎症：机体对组织损伤或致病因子侵入所产生的 以防御为主的反应，局部表现为发热、红肿和疼痛。 • 2）炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的 自体活性物质。如组胺、 5- 羟色胺（ 5-HT ）、缓激 肽、纤维蛋白肽、组织蛋白酶、血浆蛋白酶、前列腺 素（ PGs ）、白三烯（ LTs ）、血小板激活因子（ PAF）、白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、一 氧化氮（NO）等。
水解及产物的变化
• 水解生成Salicylic Acid， • Salicylic Acid较易氧化 –酚羟基被氧化成醌型有色物质 –空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 –水溶液变化更快 –碱、光线、升高温度及微量铜、铁等 离子可促进反应进行。
COOH
[O]
HO
COOH
[O]
O
COOH
醌
OH
OH
O (» Æ É « ) O O » ò O COOH COOH COOH O
HO
COOH OH
HO HO O COOH
(À ¶ Ö Á º Ú É « )
Aspirin的鉴别
• Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化 铁溶液反应，呈紫堇色；
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀 硫酸反应，析出白色沉淀，并放出醋酸 臭气。
镇痛作用
解热镇痛药与镇痛药的比较
• 作用部位 • 作用靶点 外周 环氧酶 中枢 阿片受体
• 适应症：牙痛、头痛、关节痛等钝痛；创 伤性剧痛和内脏痛 • 副作用：胃肠道刺激；耐受性和成瘾性
• 非甾体抗炎药（ NSAIDs ）是一类临床广 泛应用的药物，能有效治疗一些自身免疫 性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨 关节炎、红斑性狼疮及强直性脊椎炎等， 对感染性炎症也有一定的疗效。 • 与甾体抗炎药相比，NSAIDs具有安全性 较好、副反应较小等优点。大多数 NSAIDs不仅具有抗炎作用，而且兼有解 热镇痛之功效。而通常所称的解热镇痛药 有的也有一定的抗炎作用，因此将其包括 在NSAIDs范围之内，同时治疗急性痛风 药与NSAIDs也密切相关。
作用靶点
• 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑 制剂 • 抑制血小板中血栓素A2（TXA2 的合成 • –具有强效的抗血小板凝聚作用
作用
• 百年来的临床应用，证明为有 效的解热镇痛药 • 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、 头痛、神经痛、关节痛、急性 和慢性风湿痛及类风湿痛等
老药新用途
• 用于心血管系统疾病的预防和 治疗 • 最近研究还表明：对结肠癌有 预防作用 • 其应用范围不断被拓展
OH
过敏性杂质
• 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产 物生成 –可引起过敏反应 –含量不超过0.003%（W/W）时， 则无影响
Aspirin的稳定性
COOH OCOCH3
H2O _ 或OH
COOH OH + CH3COOH
• 本品在干燥空气中较稳定，遇湿气即缓缓水 解生成水杨酸和乙酸，遇碱和加热水解更快 。故本品应置于密闭容器中于干燥处贮存。