第9章非甾体抗炎药
非甾体抗炎药
适应症：
用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关 节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。本品可用 于对阿司匹林过敏或不能耐受的患者。本品对各种剧痛及内 脏平滑肌绞痛无效。（WHO儿童高热首选-不诱发溃疡、瑞 士综合征）
不良反应：
1、常规剂量下，乙酰氨基酚的不良反应很少，偶尔可引起 恶心、呕吐、出汗、腹痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过 敏性皮炎（皮疹、皮肤瘙痒等）、粒细胞缺乏、血小板减少、 贫血、肝功能损害等，很少引起胃肠道出血。
• 体内的水杨酸，25%在肝内氧化代谢，约25%以原形由肾脏排泄，其 余的和葡萄糖醛酸结合后随尿排出。
• 本品酸性，在碱性尿液排泄85%，在酸性5%。（酸酸碱碱促吸收， 酸碱碱酸促排泄）
• 口服1g/次以下剂量，按一级动力学消除，T1/2=2-3h； • 口服1g/次以上剂量，按零级消除，T1/2=15-30h；增加剂量易中毒。
2、过量中毒造成肝坏死，使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸预 防肝损伤
吲哚美辛
• 最强的COX抑制剂之一，适用于解热、缓解炎性疼痛作用明显，故可 用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛（西药类癌痛 药）；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等；能抗血小板聚集，故 可防止血栓形成，但疗效不如乙酰水杨酸；用于胆绞痛、输尿管结石 引起的绞痛有效；对偏头痛也有一定疗效，也可用于月经痛，也可用 于其他不易控制的发热。
按作用机制
1. COX-2高度选择性：塞来昔布、罗非昔布 等
2. COX-2一定的选择性：尼美舒利、双氯芬 酸、依托度酸、美洛昔康等
3. 非选择性：吲哚美辛、对乙酰氨基酚、布 洛芬等。
按“代”数分类
• 一代：阿司匹林、吲哚美辛 • 二代：布洛芬、尼美舒利 • 三代：塞来昔布 • 很少用--略
非甾体抗炎药
解热镇痛药及非甾体抗炎药（一）提要解热镇痛药能使发烧病人的体温降至正常，常兼有镇痛和抗炎作用；非甾体抗炎药多具有解热镇痛抗炎作用，而无甾类药物的副作用。
解热镇痛药和非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的生物合成而起到解热、镇痛抗炎的作用。
解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类，非甾体抗炎药（NSAID）按化学结构可分为吲哚乙酸类、3，5-吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类和苯并噻嗪类。
本章重点介绍解热镇痛药及非甾体抗炎药分类、发展及典型药物的结构、名称、理化性质。
解热镇痛药和非甾体抗炎药大都具有解热、镇痛、抗炎作用，这些药物通常都可用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。
这类药物的解热、镇痛、抗炎机制都与抑制前列腺素（Prostaglandine，PG）在体内的生物合成有关。
研究表明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2（PGE2）的致热作用最强。
前列腺素虽然本身致痛作用较弱，但能增强其它致痛物质如缓激肽、5-羟色胺、组胺等的致痛作用，加重疼痛。
此外，前列腺素也是一类炎症介质。
前列腺素是由花生四烯酸（AA）经环氧酶（COX）的作用合成的，花生四烯酸（AA）的另一条代谢途径是经5-脂氧酶（LO）的催化生成白三烯类（LTs），此类化合物可增加血管的通透性，导致水肿。
解热镇痛药和非甾体抗炎药是通过抑制花生四烯酸环氧酶、阻断前列腺素的生物合成或抑制5-脂氧酶（LO）而达到消炎、解热、镇痛作用。
目前此类药物新的发展趋势是设计对这两种酶同时抑制的双重抑制剂。
非甾体抗炎药（NSAID）近年来研究发现有抗肿瘤作用。
第一节解热镇痛药解热镇痛药是作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。
但对正常人的体温没有影响。
这类药物中多数药物在体外均有抑制前列腺素环氧酶的作用，且解热镇痛作用一般与抑制环氧酶的活性相平行。
解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同，作用部位主要是在外周，因此不能代替吗啡类镇痛药使用。
新版非甾体抗炎药
抗炎药：
甾体抗炎药（ steroid anti-inflammatory drugs， SAIDs，糖皮质激素类）
非 甾 体 抗 炎 药 （ non-teroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs），兼解热镇痛（乙酰水杨酸类） 机制：抑制环氧酶（cyclooxygenase, COX）——
13
解热镇痛抗炎药临床药理学特点
n 起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀； 改善功能等
n 不能根治原发病；不能防止疾病发展； 停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状 再现等
n 不是病因性治疗药
14
第一节 非选择性环氧酶抑制药
一、水杨酸类 水杨酸钠、乙酰水杨酸钠等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供 外用。 阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸, acetylsalicylic acid）
前列腺素（prostaglandin, PGS）的合成。
3
4
1. 炎症
损伤因子 细胞因子IL-1
/IL-6/IL-8/TNF COX2
PGs
5
二、镇痛作用 ：中等强度的镇痛作用，无成瘾性 。主要 作用部位是在外周。
6
2．疼痛 损伤或炎症等→释放致痛物质（缓激肽、组胺、5-HT、 PG等） PG: 致痛作用弱，增敏缓激肽致痛强。 解热镇痛药：主要作用外周，抑制PG合成，
缓解炎症疼痛效果好。
7
正常体温：370C —下丘脑体温调节中枢（产、散热）
3. 发热：感染、损伤、炎症等 → 细胞因子 IL-1,6、干 扰素、 TNF等生成，进入中枢→使下丘脑PG 合成、释放↑ →产热↑，体温调定点上升→发 热。
药物解热：对脑内直接注入PG引起发热无效，通过抑 制PG合成，解热。
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类常见的药物，广泛用于治疗炎症性疾病和缓解疼痛。
它们被广泛地用于缓解关节炎、退化性关节病、骨折、肌肉疼痛、牙痛和月经痛等症状。
本文将介绍非甾体抗炎药的作用机制、主要类型、药物相互作用和副作用。
非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶的活性来减少炎症反应。
环氧合酶是一种酶，参与合成炎症介质的前列腺素。
非甾体抗炎药有两种类型：COX-1和COX-2抑制剂。
COX-1抑制剂是最早被发现的一类非甾体抗炎药，它们能够抑制COX-1酶，从而抑制前列腺素的产生，从而减轻炎症反应。
COX-2抑制剂是相对较新的一类非甾体抗炎药，它们能够选择性地抑制COX-2酶，从而减少关节炎等疾病引起的炎症反应，同时减少对消化道的副作用。
常见的非甾体抗炎药包括布洛芬（ibuprofen）、阿司匹林（aspirin）、萘普生（naproxen）、美洛昔康（meloxicam）等。
这些药物常见于各种非处方药和处方药中。
非甾体抗炎药有不同的剂型，包括片剂、胶囊和喷雾剂等，以满足不同患者的需要。
虽然非甾体抗炎药是常见的药物，但在使用时仍需谨慎。
首先，不同的非甾体抗炎药对不同的人可能有不同的作用效果，因此，根据患者的具体情况，需要选择合适的药物。
其次，非甾体抗炎药还会与其他药物发生相互作用。
例如，与抗凝药物（如华法林）联用时，可能增加出血的风险。
此外，还可能与某些抗高血压药物、抗抑郁药物等发生相互作用。
与所有药物一样，非甾体抗炎药也可能具有一些副作用。
其中最常见的副作用是胃肠道反应，包括胃溃疡、胃炎和消化不良等。
从胃肠道的角度来看，COX-1抑制剂的风险较高。
此外，非甾体抗炎药还可能引起肾脏问题，如肾功能不全和蛋白尿等。
其他少见和严重的副作用包括心血管事件（如心绞痛和中风）、肝脏损伤和过敏反应等。
对于使用非甾体抗炎药的患者，需要注意以下几个方面。
首先，应遵循医生的建议，按照正确的剂量和频率使用药物。
其次，不要长时间或过量使用非甾体抗炎药，以免增加出现副作用的风险。
药物化学--非甾体抗炎药
药物化学--非甾体抗炎药药物化学--非甾体抗炎药一、最佳选择题1、以布洛芬为代表的芳基烷酸类药物在临床上的作用是A.中枢兴奋B.利尿C.降压D.消炎、镇痛、解热E.抗病毒【正确答案】：D布洛芬的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。
2、非甾体抗炎药物的作用机制是 BA.β-内酰胺酶抑制剂B.花生四烯酸环氧化酶抑制剂C.二氢叶酸还原酶抑制剂D.D-丙氨酸多肽转移酶抑制剂，阻止细胞壁形成E.磷酸二酯酶抑制剂非甾体抗炎药物的作用机制主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。
3、下面哪个药物具有手性碳原子，临床上用S（+）-异构体A.安乃近B.吡罗昔康C.萘普生D.羟布宗E.双氯芬酸钠【正确答案】：C临床上萘普生用S-构型的右旋光学活性异构体。
萘普生抑制前列腺素生物合成的括性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3～4倍，但比吲哚美辛低，仅为其的1／300。
S（+）-异构体代表S右旋的异构体。
看下图，注意H原子是在纸面外头的，跟我们之前讲的规则翻转一下（最小的原子离眼睛最远）应该是逆时针；所以应该是S型的；4、下列化学结构中哪个是别嘌醇【正确答案】：B A.秋水仙碱 B.别嘌醇Ｃ.安乃近D.巯嘌呤E.吡罗昔康5、萘普生属于下列哪一类药物A.吡唑酮类B.芬那酸类C.芳基乙酸类D.芳基丙酸类E.1，2-苯并噻嗪类【正确答案】：D非甾体抗炎药按其结构类型可分为：3，5-吡唑烷二酮类药物、芬那酸类药物、芳基烷酸类药物、1，2-苯并噻嗪类药物以及近年发展的选择性COX-2抑制剂。
一、3，5-吡唑烷二酮类：保泰松二、芬那酸类：甲芬那酸(扑湿痛)、氯芬那酸(抗风湿灵)、氟芬那酸三、芳基烷酸类(一)芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸钠、奈丁美酮、芬布芬(二)芳基丙酸类：布洛芬、萘普生、酮洛芬四、1，2-苯并噻嗪类舒多昔康、美洛昔康、伊索昔康、吡罗昔康、美洛昔康五、选择性COX-2抑制剂：塞来昔布6、下列哪个药物属于选择性COX-2抑制剂A.安乃近B.塞来昔布C.吡罗昔康D.甲芬那酸E.双氯芬酸钠【正确答案】：B选择性COX-2抑制剂：萘丁美酮，塞来昔布，美洛昔康抗痛风药：别嘌醇，秋水仙碱，丙磺舒吡罗昔康本品分子存在互变异构，因此具有酸性，属于1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药。
第九章非甾体抗炎药
第九章非甾体抗炎药第一节概论一、炎症及NSAID S非甾体抗炎药（NSAID S）是一类临床广泛应用的药物，也是全球用量最大的一类药物，能有效地治疗一些自身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑狼疮及强直性脊椎炎等。
对感染性炎症也有一定的疗效。
与甾体抗炎药相比，NSAID S具有安全性好、毒副反应较小等优点。
大多数NSAID S不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效，而通常所称的解热镇痛药也有一定的抗炎作用，因此将其包含在NSAID范围之内。
治疗急性痛风药与NSAIDS密切相关，故本章对抗痛风药也一并加以介绍。
对于一个药物而言，抗炎、解热、镇痛这三方面的作用并非完全平行。
如乙酰水杨酸、荼普生、希洛芬等均具有抗炎、解热、镇痛这三个方面的作用，但每种药物对这三个方面的作用强度是不同的；保泰松、羟布宗仅有抗炎、解热作用镇痛作用微弱；吡罗西康具有抗炎镇痛作用,而无解热作用;乙酰苯胺类如乙酰氨基酚仅有解热、镇痛作用，无抗炎作用。
炎症是对任何刺激的正常和重要反应。
是一种很重要的自身防御机制，有害刺激物可威胁患者并可能对患者造成局部刺激。
如发热、红肿和疼痛，炎症的顺序可简要归纳如下：（1）初期损伤可引起释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞的增生炎症和关节炎患者的病因近年来引起人们的广泛关注，到目前为止，现有的药物只能对症治疗，可以减轻症状，尚不能治愈。
解热镇痛药物作用于外周神经，可使发热病人体温下降至正常，而不影响正常人的体温。
该类药物对头疼、牙疼、神经疼和关节疼等镇痛效果较好，而对外伤性及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
盐酸哌替定（杜冷丁）全麻中枢镇静催眠药、抗癫痫药。
外周非甾体抗炎药神经精神神经疾病治疗药神经局麻药镇痛药大多数的NSAID S是弱酸，其PKa值在3~4.5之间，少数较高如吡罗昔康为6.3，其弱酸性明显影响吸收、分布和贮存。
【医学ppt课件】非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammat
传统NSAIDs的胃肠损伤严重 胃肠道毒性
一早——更早期发生：
服用萘普生仅1周，即有19％
的患者出镜下胃溃疡3
服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的
健康人小肠损伤
二高——发生率高
胃肠道不耐受: 发生率高达50％ 镜下溃疡: 发生率15-25%
PLA2
X 甾体抗炎药
5-HPETE 脂氧酶 花生四烯酸
LTS
环氧化酶COX
X 非甾体抗炎药
过敏、炎症 支气管收缩
特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) >100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血 小板作用)
NSAIDs最新分类
NSAIDs
COX-2抑制剂
传统NSAIDS
昔布类 塞来昔布（西乐葆） 罗非昔布（万洛）
水杨酸类 阿斯匹林
苯胺类 (泰诺林/百服宁)
产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。
非甾体抗炎药的历史回顾
1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶
1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑 制剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络 帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐（静脉注射用）
NSAID的作用与适应症
NSAID的作用 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能
NSAID的适应症
各种关节炎 非关节风湿病（1/10的人会患病） 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞
NSAID的副作用
非甾体抗炎药的分类与及应用
• 根据化学结构分为：水杨酸类、多氨基酚类、乙酸类、烯醇酸类、吡唑酮类、昔布类
药物类别
药物名称
水杨酸类
阿司匹林、二氟尼柳
对氨基酚类
对乙酰氨基酚
乙酸类
吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸
烯醇酸类（苯并噻嗪类） 吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、萘丁美酮
吡唑酮类
氨基比林、安乃近、保泰松
丙酸类
双氯芬酸钠滴眼液
0.4ml：0.4mg 37.6元 沈阳兴齐眼药股份有限公司
临床常见非甾体抗炎药代表药物特点及应用
• 选择性抑制COX-2的非甾体抗炎药 • 代表药：塞来昔布、帕瑞昔布 塞来昔布 适应症：1）缓解骨关节炎（OA）的症状和体征； 2）缓解成人类风湿关节炎（RA）的症状和体征
8mg/支 13.0 浙江震元制药
注意适应症：急性中度手术后疼痛以及急性腰、坐骨神经相关的疼痛
临床常见非甾体抗炎药代表药物特点及应用
• 其他有机酸类 • 代表药：吲哚美辛、双氯芬酸 吲哚美辛 药理作用：
抑制作用比阿司匹林强，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。 不良反应多且严重，不用于常规的解热镇痛，仅用于其他药物疗效不显著的病例； 缓解关节疼痛、肿胀，缩短晨僵时程等作用是阿司匹林的20倍 对强直性关节炎、骨性关节炎和急性痛风性关节炎也有效。 正式获准用于新生儿动脉导管未闭的治疗
对乙酰氨基酚无抗炎作用其他试用亍全身性肥大细胞增多症家族性腺瘤性息肉病先天性醛固酮增多症和肿瘤的化学预防丌良反应共性系统表现胃肠道恶心食欲减退腹痛腹泻溃疡出血穿孔肾脏水钠潴留在心肝肾病患者可致肾功能减退抗高血压的治疗效果降低利尿药的药效降低尿酸排泄减少尤中枢神经系统头痛眩晕抑郁癫痫収作阈值降低过度换气水杨酸类血小板抑制血小板激活增加出血危险子宫延长妊娠抑制分娩血管舒张性鼻炎血管神经性水肿哮喘荨麻疹脸面収红低血压休克
非甾体抗炎药
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药1、前列腺素〔prostaglandin，PG〕：一类具有五元脂环带二个侧链〔上链7个碳原子，下链为8个碳原子〕的20碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种生理功能。
.2、解热镇痛药〔antipyretic analgesics〕：临床上主要用于降低发热和镇痛的一些药物，其中除苯胺类外，大都也具有抗炎作用。
.其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成，故也属于非甾类抗炎药。
3、非甾类抗炎药〔nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID〕：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。
.这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。
其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。
广义的非甾类抗炎药也包含解热镇痛药、抗痛风药。
4、COX-2抑制剂〔COX-2 inhibitors〕：环氧酶存在两种异构体，根底性的COX-1和诱导性的COX-2。
COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白。
它们都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，但在其它方面二者有较多区别。
COX-1和COX-2属于不同的基因表达。
COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。
COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。
COX-2通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反响。
COX-2抑制剂可选择性抑制COX-2，不抑制COX-1，可预防非甾类抗炎药的肠道刺激。
一、单项选择题：1)以下药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中〔〕A. 布洛芬B. 阿司匹林C. 双氯酚酸D. 萘普生E. 萘普酮2)以下环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作用较小〔〕A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 酮洛芬3)以下非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物〔〕A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 保泰松4)以下非甾体抗炎药物中那个在体外无活性〔〕A. 萘普酮B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 阿司匹林5)临床上使用的布洛芬为何种异构体〔〕A. 左旋体B. 右旋体C. 内消旋体D. 外消旋体E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。
非甾体抗炎药
第十章
非甾体抗炎药及抗痛风药
第一节 概述
一、病变原因： 1.发热：当人体受到病原体及病毒的侵袭，刺激中 性细胞产生与释放内热源，它进入体温调节中枢后， 引起前列腺素的合成与释放增加，前列腺素作用于 体温调节中枢，使体温定点升高，引起发热。 解热药：通过抑制体温调节中枢部位的环氧酶， 使前列腺素合成减少。
O
9 8 2 12 15 20 1
O OH O HO
OH
HO O HO
OH
HO
HO
HO
HO
PGE1
O O O
PGE2
OH O OH
PGF2α
OH
O
HO
HO
HO
PGA
PGB
PGC
PGD
PGE
PGFα
PGFβ
三、环氧化酶的亚型
解热镇痛药主要的共同作用机制是抑制 花生四烯酸代谢过程的环氧化酶，减少前列 腺素的合成。 环氧化酶有COX-1和COX-2两种亚型。
COX-1与COX-2
COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能 – 保持胃粘膜的完整性和稳定性
COX-2是一个诱导酶
–在正常生理状态下，COX-2的水平很低或
无；
–但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，
COX-2可大量产生 表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位 的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进 了炎症反应和组织损伤。
3
O
非甾体抗炎药
本品的镇痛、消炎和解热作用与乙酰水杨酸、吲哚美辛和萘普生相似，口服吸收迅速而完全，优点为半衰期长，t1/2为35-45小时。尚有促尿酸排泄作用。主要经肝脏代谢，代谢产物为吡啶环上的羟基化合物，无抗炎活性，以葡萄糖醛酸结合物形式自尿排泄。
本品呈弱酸性，可溶于氢氧化碱或碳酸钠溶液中，可与赖氨酸成盐。本品性质稳定。有一对对映异构体，，临床用其消旋体。
本品口服后迅速吸收，1-2小时后血药浓度达峰值。血浆t1/2为2小时。排泄迅速，吸收量的90%以上主要以羟基化合物和羧基化合物形式从尿中排泄。
本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎。对急性痛风有一定的疗效。还可用于缓解术后轻、中度疼痛、软组织损伤、腰背痛、痛经等。
（四）芳基烷酸类
苯丙酸类：是在乙酸类的基础上发展起来的。将乙酸变为丙酸，不但消炎镇痛作用增强，且毒性下降。60年代末期，布洛芬(异丁苯丙酸, brufen,ibuprofen)上市，使非甾类抗炎药的发展又有了一个突破性的进展。长期的临床使用证明：它的毒副作用很少，比乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚还小，它的抗炎作用虽略逊于后起之秀，但它具有很好的解热、镇痛作用。加上专利期已过，生产工艺又有新的改变，价格低廉，慢慢地已成为最有潜在竞争力的解热镇痛药。萘普生(naproxen)作用很强，副作用很少，1993年它的专利到期。现和布洛芬一样为非处方解热抗炎镇痛药，临床用其S(+)异构体。酮洛芬(酮基布洛芬，ketoprofen)作用优于布洛芬,且毒性更小。氟比洛芬（苯氟布洛芬，flurbiprofen）1976年研制成功，已载入B.P，经临床观察，未见明显的毒副作用，其作用与酮基布洛芬相似，市场上已有片剂、控释片、与可待因的复方和儿童用栓剂。非诺洛芬钙（苯氧布洛芬钙，fenoprofen calcium）对类风湿，风湿性关节炎有效率近90%，对发热、术后疼痛、牙痛等总有效率97.8%。
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药
理化性质
1.酸性
3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物 的酸性有密切关系。3，5位的二羰基增强4-位 的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：
H R O N H O NH R O N H O NH + H O N H H R O NH + H
47
非甾体抗炎药
2.鉴别反应
oxyphenbutazone与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4羟基氢化偶氮苯，随即转位重排，生成2,4-二氨基联苯 酚和对-羟基邻氨基苯胺。均与亚硝酸钠试液作用生成黄 色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀。
COOH
构效关系
N H
1、苯环与邻氨基苯甲酸的非共平面结构更适合与 受体结合；
结构和命名
1
COOH
2 N 1
H
2
3
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
54
非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光；
2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
55
非甾体抗炎药
41
phospholipids
PLA2
甾体抗炎药
Arachidonic Acid
5-LO COX
LTs
PGs
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药的分类
1
2 3 4 5 6
吡唑酮类：羟布宗
邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 吲哚乙酸类：吲哚美辛 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生 苯乙酸类：双氯芬酸钠
1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康
23
非甾体抗炎药综述
一．简介非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。
临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物1。
非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾性和依赖性的特点。
据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。
每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。
在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5~ 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。
随着此类药物的研究进展, 其临床使用围在不断扩展。
二．发展简史以阿司匹林为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。
追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水酸开始生产；鉴于水酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。
非甾体抗炎药Naproxcinod
・新药介绍・年第卷第期第页例不良反应，分别为热潮红、头晕和鼻充血。
此外，名患者参加了验证性临床研究中的初步剂量确定试验，剂量每小时递增次［初始剂量为，递增至（!）或初始剂量为，递增至（!）］，结果，本品在剂量以下均可被较好耐受，而剂量为时出现例无症状低血压。
临床研究上述!期临床研究显示，与安慰剂相比，（）可显著提高心率，且呈剂量依赖性，表明本品具有血管舒张作用。
本品治疗组受试者舒张压和平均动脉压均有轻微降低，但在剂量为和时明显降低；收缩压未见明显降低。
此外，研究人员还测定了用药者体内影响血管舒缩的激素水平，以评价本品对健康受试者血压的作用。
结果，仅剂量组受试者体内的去甲肾上腺素水平显著升高。
与安慰剂组相比，本品剂量在以上时受试者血浆肾素水平有所升高，但醛固酮和血管紧张素"水平均无明显改变；本品及组受试者的血浆水平均显著升高。
上述验证性临床研究还对名轻中度患者单剂量口服（或）的血流动力学作用进行了评价，并与吸入进行了比较。
用药开始前，受试者需禁食过夜，原服用血管扩张剂（如钙通道阻滞剂）的患者需经至少小时的清洗期，测定受试者在服用后、吸入之前及之后的血流动力学参数，当参数值回归治疗前水平时，再次给予。
结果表明：血药浓度与肺动脉压、肺循环阻力、收缩压、体循环阻力和心脏指数呈显著相关性。
本品两个剂量组受试者的肺动脉压和肺循环阻力均低于治疗前，而心脏指数高于治疗前。
相比而言，吸入则几乎无作用。
验证性临床研究结果还显示，可显著降低用药者的收缩压及体循环阻力，但平均收缩压不低于，且未观察到任何症状，可能是心输出量显著升高所致。
需要指出的是，整个研究过程中受试患者均采取仰卧体位，因此还须进行本品对日常行动的患者的长期治疗效果的研究。
一项验证性临床研究和一项"期的临床研究正在分别募集名慢性阻塞性肺病（，）相关的患者和间质性肺疾病（，）相关的患者。
验证性研究通过有创性血流动力学监测，评价单剂量口服（或）对受试者血流动力学参数、气体交换情况和肺功能的影响以及安全性、耐受性及药动学参数。
非甾体抗炎药
– 可被强酸或碱水解，水溶液在pH 2-8时较稳定 – 室温空气中稳定，但对光敏感
O O N O Cl
14
OH
2.4 体内过程
口服吸收迅速完全
– Log P: 3.58，tPSA: 66.84，MW:357
代谢失活
– 约50%为去甲基衍生物（芳香醚氧脱甲基） – 10%与葡萄糖醛酸结合
酸性
– pKa 4.5 ，次甲基 –抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，甲基取代 后活性消失 –易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液
H N O N OH O
9
1.3 保泰松的体内代谢
O O N N OH 羟布宗 Oxy phenbutazone OH O O N N O N N O O 保泰松 pheny lbutazone - 羟基保泰松 -hy dropheny lbutazone OH O N N O N N O N N O O N N OGlu OH O O N N OH O
• 甾体抗炎药
O HO OH
HO O
OH
O OH
O
F
O
O
4
• 分类
吡唑酮类 -羟布宗 邻氨基苯甲酸类 -甲芬那酸 吲哚乙酸类 -吲哚美辛 芳基烷酸类 -布洛芬 其它 -吡罗昔康
O O N O Cl OH
O N O N OH
O OH H N
O OH
5
1.羟布宗
Oxyphenbutazone，羟基保泰松 4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3，5-吡唑烷二 酮 4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3， 5-pyrazolidinedione
O 2 NH N
非甾体抗炎药的合理应用
非甾体抗炎药的合理应用本文从非甾体抗炎药的不良反应、合理用药等方面进行综述，旨在应用NSAIDs的过程中要严格掌握适用症，谨慎合理用药，争取用最小的药量获得最满意的治疗效果，以减少药物不良反应的发生。
标签：非甾体抗炎药;合理非甾体抗炎药（NSAIDs）具有解热、止痛、抗炎、抗风湿作用。
这些药物虽有抗炎、抗风湿作用，但在化学结构上与肾上腺皮质激素不同，故称为非甾休抗炎药。
NSAIDs在我国应用较广泛，是仅次于抗感染药的第二大类药物[1]。
而临床上不合理使用的现象较为普遍。
因此，NSAIDs的合理应用，虽然不是新课题、却非常值得重视和讨论。
1NSAIDs的分类11按化学结构NSAIDs可分为以下种类：甲酸类，如阿司匹林;乙酸类，如双氯芬酸、吲哚美辛;丙酸类，如布洛芬、萘普生;昔康类，如吡罗昔康、美洛昔康;昔布类，如塞来昔布、罗非昔布;吡唑酮类，如保泰松、氨基比林;其他，如尼美舒利[2]。
12根据NSAIDs对环氧化酶（COX）作用的选择性可分为非选择性COX抑制剂和选择性的COX-2抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利。
2作用机制抑制花生四烯酸代谢过程中COX使前列腺素（PG）合成减少，是NSAIDS 解热、止痛、抗炎的共同作用机制。
PG是参与休内炎症、疼痛及发热的重要生理物质，NSAIDs通过减少PG的生成而达到解热、镇痛、抗炎的效果。
3不良反应31胃肠道不良反应胃肠道不良反应是NSAIDs最为常见的不良反应，主要原因是阻断了COX-1，使PGs生成减少，而PGs能抑制胃酸分泌和保护胃粘膜。
表现为消化不良、消化性溃疡、消化道出血甚至穿孔等。
32皮肤反应皮肤反应是NSAIDs的第二大常见的不良反应，以舒林酸、萘普生、吡罗昔康多见[3]。
表现为皮疹、荨麻疹、光敏性皮炎等，但有时也可发生一些非常罕见的可致命的不良反应。
33肝脏损害NSAIDs造成肝脏不良反应的原因是药物的直接毒性、特异体质反应、超敏反应等。
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▪水扬酸类——阿司匹林(Aspirin)
COOH O
O 阿司匹林 CH3
▪乙酰苯胺类——对乙酰氨基酚(Paracetamol)
NH
CH3
O HO
▪吡唑酮类——安乃近(Metamizole sodium analgin)
2020年5月29日星期五
3
对乙酰氨基酚（Paracetamol）
NH
CH3
O ▪ 命名 HO ▪ 理化 ▪ 保存：含酰胺结构，避酸碱，避潮湿。 ▪ 鉴别：含酚羟基，遇三氯化铁显紫色。
Cl 芳基取代的活性强。
CH3 COOH
▪ （3）、5位的甲氧基可
以用烷氧基等取代。
▪ （4）、1位N酰基化比 N烷基化的抗炎活性强。
2020年5月29日星期五
12
双氯酚酸钠 （Diclofenac Sodium）
Cl H N
Cl
COONa
▪用途：抗炎，镇痛，解热
2020年5月29日星期五
13
（2）芳基丙酸类
▪ 副作用：胃肠道出血，过敏性哮喘。
2020年5月29日星期五
7
2、吡唑酮类
▪ 5-吡唑酮类——安乃近
▪ 3,5-吡唑酮类——羟基保泰松
2020年5月29日星期五
8
3、芬那酸类
▪ 具有邻氨基苯甲酸结构 ▪ 甲芬那酸 ▪ 甲氯芬酸
2020年5月29日星期五
9
4、芳基烷酸类
（1）、芳基乙酸类
▪ 吲哚美辛（Lndometacin）
水解后，含芳伯胺基，用重氮化反应鉴别。
2020年5月29日星期五
4
合成：
用途：解热，镇痛药。
2020年5月29日星期五
5
第三节 非甾体抗炎药
(Nonsteroidal antiinflammatory drugs)
一、非选择性的非甾体抗炎药
COOH
(Nonselective NSAIDS) 1、水扬酸类——阿司匹林
5、1,2-苯并噻嗪类
1,2-苯并噻嗪类有抗炎药被称为昔康类。
▪ 含有酸性烯醇基。 ▪ 对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强。 ▪ 代表药物——吡罗昔康（ Piroxicam ）
HO
O
2020年5月29日星期五
NH
N
N
S
CH3
O
O
17
合成：
▪ 用途：风湿性关节炎，类风湿性关节炎
2020年5月29日星期五
18
二、选择性环氧合酶-2抑制剂
▪ 选择性环氧合酶-2抑制剂，可以避免或减少胃肠 道的损害。
▪ 代表药物——塞利昔布（Celecoxib）
2020年5月29日星期五
19
塞利昔布合成：
用途：风湿性关节炎，骨关节炎引起的疼痛
2020年5月29日星期五
20
第四节 痛风治疗药
(Agents Used toTreat Gout)
2020年5月29日星期五
15
CH3
萘普生（Naproxen）
O
*
H3C O
OH
O
CH3CH2COCl
CH3
H3CO
H3CO 1) Zn++
AlCl3
H3CO O
CH3 HO
OH
Br
CH3 O
H3CO 拆分
Br2
OO CH3
Br CH3 O
2) H+ H3CO
OH dl-
H3CO
OH d-
▪用2020途年5月：29日星风期五湿性关节炎，类风湿性关节炎 16
2▪020用年5月途29日：星期五痛风，痛风性肾病
24
O
N
H3CO
▪ 双氯芬酸钠（Diclofenac Sodium）
Cl H N
Cl CH3 COOH
COONa
2020年5月29日星期五
Cl
10
吲哚美辛的合成：
用途：抗炎，抗痛风
2020年5月29日星期五
11
吲哚美辛的构效关系：
H3CO
▪ （1）、3位的乙酸基是
O
抗炎活性的必需基团。
N
▪ （2）、2位甲基取代比
第九章 非甾体抗炎药 (Nonsteroidal antiinflammatory drugs)
▪ 甾体抗炎药——抗炎，具有甾体结构。 ▪ 非甾体抗炎药——以抗炎为主，兼有解热镇
痛作用，主要用于抗炎，抗风湿，不具有甾 体结构。
▪ 解热镇痛药——以解热镇痛为主，兼有抗炎 作用。该类药对头痛、牙痛、神经痛、关节 痛等镇痛作用效果较好
构效关系：
▪ 1、Ar为一平面结构芳香 环或芳杂环。
▪ 2、羧基与芳香环之间可 引入碳原子。
▪ 3、在芳环上可引入另一 疏水基团。
▪ 4、在芳环的对位引入另 一疏水基团以后，还可在 间位引入一个吸电子基
2020年5月29日星期五
14
布洛芬（Ibuprofen）
CH3
H3C
CH3 O
OH
▪用途：抗炎，镇痛，解热
2020年5月29日星期五
1
第一节 非甾体抗炎药的作用机理
▪ 花生四烯酸在脂氧化酶或环氧合酶的作用下， 会生成炎症物质，发生炎症。
▪ 解热镇痛药和非甾体抗炎药是通过抑制脂氧 化酶或环氧合酶的作用而抗炎的。
▪ 甾体抗炎药是阻断花生四烯酸的生成而抗炎 的。
2020年5月29日星期五
2
第二节 解热镇痛药 (Antipyretic Analgesics)
H3CO
H3CO
NH H
CH3 O
O
OCH 3
▪ 用途：对急性痛风关节炎有选择性的消炎作用。
2020年5月29日星期五
22
丙磺舒（Probenecid）
HO
▪ 命名
O
▪ 理化 ▪ 用途：慢性痛风
2020年5月29日星期五
OO
S N
CH3 CH3
23
OHH
OH 水杨酸
▪羧基基团是产生抗炎作用的重要基 团，也是引起胃肠道刺激的主要官能
团。
COOH O
O 阿司匹林 CH3
▪贝诺脂是将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合而得
2020年5月29日星期五
COO O
NHCOCH3
O
贝诺酯
6
CH3
合成：
▪ 水扬酸的鉴别：三氯化铁试液
▪ 用途：解热，镇痛，抗风湿，抗血栓。
痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少 而引起的一类疾病。
治疗机制： ▪ 1、用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症，
如秋水仙碱 ▪ 2、增加尿酸排泄速率，如丙磺舒 ▪ 3、通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成，
如别嘌醇
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秋水仙碱（Colchicine）
H3CO
▪ 命名 ▪ 理化