从反应停的历史看美国 FDA 对药品安全性的监管(上)–
我国实施药品GMP的回顾与展望
我国实施药品GMP的回顾与展望岁月更迭，光阴轮回，滚滚向前的历史车轮把我们带进到了2008年，这一年是中国药品GMP实施历程中的重要一年，在适逢我国第一部法定GMP颁布20周年、药品GMP（98版）修订10周年之时，2007年新修订的GMP认证检查评定标准正式开始实施，同时又迎来了中国GMP实施国家、省级二级认证以来的第五个年头，在这诸多大事云集之际，认真回顾我国实施GMP所走过的历程，在总结成绩和经验的基础上展望未来，将有利于推进我国GMP深入实施，更有利于促进我国的GMP与国际接轨，与世界同步，从而确保中国人民乃至全世界人民用药安全有效。
一、实施药品GMP的历史回眸1、世界GMP发展简史GMP的发展史，是药品质量的发展史，是保证公众所用药品安全、有效的发展史，是血与火的经验教训史。
1902年前，有12名以上儿童因使用被破伤风杆菌污染的白喉抗毒素而死亡。
1922～1934年，有2000多人死于使用氨基比林造成的粒细胞缺乏的相关疾病。
1935年，有107人死于二甘醇代替酒精生产的口服磺胺制剂。
1941年，一家公司生产的磺胺噻唑片被镇静安眠药苯巴比妥污染，致使近300人死亡或受伤害。
1955年，一家公司预防脊髓灰质炎疫苗生产过程中未能将一批产品中的病毒完全灭活，导致约60人感染病毒而患病。
六十年代，反应停事件导致欧洲1000例以上的婴儿严重畸形，这一系列事件促使美国政府不断加强对药品安全性的控制力度，1963年美国FDA颁布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》。
GMP产生后显示了强大的生命力，在世界范围内迅速推广。
1968年，澳大利亚确定药品GMP认证审核制度，1969年世界卫生组织（WHO）颁发了自己的GMP，并向各成员国家推荐，1971年，英国制订了《GMP》（第一版），1972年，欧共体公布了《GMP总则》指导欧共体国家药品生产，1974年日本推出GMP，1976年通过行政命令来强制推行。
我国药品质量安全监管理论进展
我国药品质量安全监管理论研究进展【中图分类号】r155 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）03-0777-02药品安全涉及到人的健康乃至生命安全，早在20世纪初，就有国外学者关注健康问题。
美国1906年无害产品和药品法案的推行，标志着社会性监管在美国的施行。
但直到1960年，fda才开始收集adr报告。
60年代，震惊世界的“反应停”事件，促使政府开始高度关注药品安全监管问题。
经过几十年的发展，现在国外药品安全管制的认识逐步深入，研究逐渐丰富[1]。
国内学者对药品质量安全监管的研究起步比较晚，直到20世纪90年代，中国才开始关注药品安全的政府监管并对其加以研究和探讨，但是都没有取得太大进展。
直到2004年一系列重大药品质量安全事件之后，关注程度逐步增加；2006年齐齐哈尔第二制药厂亮甲菌素事件（简称“齐二药”事件）、安徽华源欣弗牌克林霉素磷酸酷注射液（简称“欣弗事件”）之后研究明显增多，但是理论研究还是不够丰富[2]，还停留在初级阶段。
尽管这些研究多种多样，但归纳综合后发现：宏观上，研究主要从经济学、管理学两个角度出发。
具体研究内容，不外乎回答四个问题：为什么要监管？现在怎么监管的？监管存在什么问题？应该如何监管？鉴于论文的需要，该综述主要从管理角度出发书写，对经济学角度的研究不一一阐述。
1 对监管必要性的认识这方面的研究与阐述较多，如黄志勇从社会性管制角度，对药品产业政府管制必要性进行了阐述[3]；马乐新博士从信息不对称理论、外部性理论、市场势力、公共物品的有效供给以及非价值物品的有效供给五个方面，对政府监管的形成进行了理论分析[2]；韩超、单双从新规制经济学的多重委托代理关系角度，分析了中国药品监管失灵的根本原因[4]。
总之，理论界基本已经达成共识：药品是一种特殊商品，不仅直接影响人类的生存、发展，而且其生产、研发、销售、使用等环节中存在自然垄断、外部性、信息不对称等问题，因此，药品质量安全需要实行政府监管。
从药害事件发生看实施GMP重要性
结局：5种假药现身市场，11名病人被夺去生命，
《药品生产许可证》被吊销，企业被关闭，职工
失业。
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1：1920倍的惨痛代价
“齐二药”事件由辅料引起，用工业原料二甘醇 替代药用辅料丙二醇生产“亮菌甲素注射液”。
工业二甘醇每吨6000元，药用丙二醇每吨17000元，
齐二药购入一吨工业二甘醇节省资金1万元。
今年年初，佰易药业生产的药品“静注人免疫球蛋白”， 导致部分患者检验出丙肝抗体呈阳性。
国家局和卫生部迅速采取行动，调查表明，佰易公司在生 产“静注人免疫球蛋白”过程中，非法购进血浆原料、不 能提供有效完整的生产记录和检验记录、套用正常生产批 号上市销售；涉嫌药品已销往全国各地。
涉案药品市场流通量大于批生产记录产量，即实际销售量 大于生产量。故意造假，套用正常产品的批号生产并上市 销售，妄图逃避监管，把非法产品合法化，把违法行为隐 秘化。
黑龙江省食品药品监管局对齐二药处罚结果：没 收查封扣押的假药；没收其违法所得238万元，并
处货值金额5倍罚款1682万元，罚没款合计1920万
元；吊销其《药品生产许可证》，撤销其129个药 品批准文号，收回GMP认证证书。 国务院对21名有关责任人员作出处理，其中移交 司法机关处理10人，给予党纪政纪处分11人。
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从假药定义规范药品生产行为
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--质量控制要严格，对出厂的产品要按法定标准进行全
2007-项5-8 检验，合格后方可出厂放行。
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GMP生产现场管理模式
清洁——清除现场内的污染物，防止污染，环境 整洁
整齐——将物品按规定摆放整齐，明确标识 规范——按SOP规范化操作，确保药品质量 素质——员工形成良好习惯，工作认真负责 安全——按安全技术要求操作，防止事故发生 协调——各工序有序衔接，避免差错发生 监督——建立监督检查机制，规范生产操作行为
史上最大药害事件： “反应停”事件中的女英雄、制药公司和监管革命
史上最大药害事件：“反应停”事件中的女英雄、制药公司和监管革命1961年，一种曾用于妊娠反应的药物“反应停”。
导致了成千上万的畸胎，波及世界各地，受害人数超过15000人。
该事件被公认为史上最大的药害事件。
受药物影响的孕妇生出的婴儿没有手臂和腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为“海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以上。
这个在市场上流通了6年的药品没有经过严格的临床试验，并且最初生产该药品的药厂隐瞒了收到的有关该药品毒性的一百多例报告。
致使日本等一些国家，迟至1963年才停止使用反应停，导致了近千例畸形婴儿的出生。
话说，“反应停”在实验室被称为MER-32，德国格郁能化学公司购买了反应停的专利。
公司对于反应停的宣传卖点是镇静效果，相比当时药效强副作用大的剂巴比妥酸盐及其类似产品来说，反应停药效一样且无副作用。
在当时大部分国家的药品监管制度宽松，几乎没有一个国家的药监部门提出，药品只有进行严格临床实验才能上市，企业只要组织一些不太严谨的研究资料就可以上市。
1957年，反应停仅以几份实验室报告和证词为基础的反应停即得到了德国、英国等国家的上市批准，并迅速延伸到20多个国家的市场。
自此，其“阴暗”的一面逐渐暴露出来。
在美国，销售这一药品的梅瑞公司，着重宣传该药物对于怀孕早期恶心的疗效。
可怕的是，该公司从未在这方面做过研究，在不知道药物是否会透过胎盘影响胎儿，且没有临床实验依据的前提下，大规模向1267名医生发放了250万片反应停试用。
当时的法律，在患者同意的基础上，医生可以以“实验”的名义给病人使用未经批准的新药，且不限制剂量，对于制药公司来说，赠送药物其实是一个更好的宣传推销途径。
当时的FDA的一些有良知的官员反曾对反应停的上市，他们发现反应停的临床研究不但数据不全，而且结果神乎其神，甚至有伪科学的胡言乱语。
其中最引人关注的就是，负责审批反应停的弗朗西丝·凯尔西医生，一位毕业于芝加哥大学的药学博士，一直极力反对反应停在美国上市，她声称：反应停不能挽救生命，把这种药物拿出去销售对患者没有好处。
药事管理与法规案例
• 答案见教材P152-153
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（六）火锅店违法使用罂粟案
• 在火锅底料、麻辣烫汤汁、烧烤调味粉里添加罂 粟壳或罂粟粉提鲜一直是坊间流传的公开秘密。
• 日前,国家食品药品监管局印发工作安排,要求严厉 打击添加罂粟壳、罂粟粉等非食用物质的违法行 为。
• 问题：火锅店使用罂粟壳粉如何定性？
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• X市食品药品监督管理局在检查时发现，该市A医 院取得了《医疗机构制剂许可证》，且该院自制 的某外用制剂也取得了医疗机构制剂批准文号。 A医院不仅在本院内使用此种制剂，并将其销售 给该市的B医院，B医院将其给本院的患者使用。
• 问题： • 什么是医疗机构制剂？医疗机构制剂的特点？ • A、B两所医院的行为是否违法？
案例讨论 小结
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（一）齐二药“亮菌甲素注射液” 案
• 2005年，齐二药采购员违规购入工业原料 二甘醇，假冒药用辅料丙二醇，化验室违 规签发合格证，致使二甘醇投入生产，导 致11名患者出现急性肾衰竭并死亡。
• 问题：此案应如何定性？
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（一）齐二药“亮菌甲素注射液” 案
• 案例定性： • 本案系在药品生产过程中，产生的药品质
符合规定。 • 因此，依照《药品管理法》之规定“不符
合药品标准规定的按劣药论处”定性为劣 药。
编辑课件
（三）非药品冒充药品
京都念慈庵蜜炼川贝枇杷膏
赣卫食证字[2006]第60982100618号
江西康馨生物科技有限公司
保健功能：润肺化痰、止咳平
喘、护喉利咽、生津补气、调
心降火。 本品适用于伤风咳
嗽、痰稠、痰多气喘、咽喉干
给人们怎么的启示？
编辑课件
（四）反应停事件
药品不良反应监测的历史和发展
药品不良反应监测的历史和发展药品是用于预防、治疗、诊断人的疾病的特殊商品,是人们防病治病，调节生理功能、提高健康水平的重要武器,它与人们的生活水平、生命质量以及社会发展密切相关.但药品也是一把双刃剑,在治病救人的同时，会出现一些与用药目的无关的、甚至有害的反应。
哪些与用药目的无关甚至有害的反应可归为药品不良反应呢？我国在《药品不良反应报告及监测管理办法》中将药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）定义为:合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应.药品不良反应报告和监测工作从起步走到今天，经历了许多艰难的历程.下面简单介绍一下药品不良反应监测的背景、开展药品不良反应监测的必要性、国内外药品不良反应报告制度建立的情况以及我市药品不良反应监测的概况等几方面简单介绍一下药品不良反应监测的从意识到药品不良反的存在，到药品不良反应监测工作的逐步完善,人类曾付出过生命的代价。
一、药品不良反应监测的背景：起初，人类对药品不良反应的认识很少，在开展药品不良反应监测之前，人类曾为之付出过惨重的代价.上世纪60年代全世界范围内发生的“反应停”事件,这是每次讲到不良反应都会被人提起的一起药害事件:“反应停”( 反应停是他的商品名，通用名叫沙利度胺)是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的,合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市.厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾,胜过了市场上所有安眠药.对孕妇也十分安全,可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应,吹嘘成是“孕妇的理想选择"。
经过厂商的大力推广，“反应停"很快风靡欧洲、亚洲(以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，据说联邦德国一个月就卖出了一吨。
但是在进入美国时，却遇到了麻烦。
美国一家小制药公司（梅里尔公司）获得“反应停"的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。
美国食品和药品法律的历史
美国食品和药品法律的历史美国食品和药品法律的历史文明伊始,人们就开始关心食品和药品的质量和安全性。
1202年，英国国王John颁布了英国第一个食品法──《面包法》（Assize of Bread），规定严禁在面包里掺入豌豆或蚕豆粉造假（adulteration）。
美国食品依法监管的历史可追溯到殖民统治的早期,而联邦政府对药品供给的控制始于1848年对进口药品的检查。
下列年表记载了美国食品和药品依法监管的一些里程碑。
1820年：11位医师在华盛顿特区召开会议，共同制订《美国药典》（U.S. PHARMACOPEIA）。
这是美国第一部标准药品（standard drugs）的法典。
1848年：美国国会通过的《药品进口法》（DRUG IMPORTATION ACT），要求美国海关通过检查防止海外掺假药物（adulterated drugs）的进入。
1862年：林肯（LINCOLN）总统任命化学家（chemist）Charles M. Wetherill在新的农业部任职。
这便是FDA 的前身──化学局（Bureau of Chemistry）的开始。
1880年：美国农业部首席化学家PETER COLLIER在亲自对掺假食品作调查后，建议通过一部全国性的食品和药品法。
该议案当时被驳回，但之后的25年中，国会提出的关于食品和药品的议案达100多个。
1883年：HARVEY W. WILEY博士成为首席化学家后，加大了化学局对掺假食品的研究力度。
由于发起了联邦立法运动，Wiley博士被称为“十字军化学家”（Crusading Chemist）和“纯食品和药品法之父”（Father of the Pure Food and Drugs Act）。
他于1912年从政府机构退休，1930年与世长辞。
1897年：通过《茶叶进口法》（TEA IMPORTATION ACT），规定所有进入美国口岸的茶叶都要由海关检查，费用由进口商支付。
RDPAC 医药代表资格认证考试试题第12套
56． 关于甲状旁腺素的作用，下列描述错误的是： A． 促进肾小管重吸收钙 B． 抑制肾小管重吸收磷 C． 动员骨钙入血 D． 抑制肾脏 1α-羟化酶活性
答案： d 57． 人体的卵细胞是：
A． 单倍体 B． 2 倍体 C． 3 倍体 D． 4 倍体 答案： a 58． 导致电击伤的电流属于： A． 物理致伤因素 B． 化学致伤因素 C． 生物致伤因素 D． 机械致伤因素 答案： a 59． 我国出口遍及 130 多个国家和地区的是： A． 人参 B． 中药 C． 青蒿素 D． 麝香 答案： b 60． 把骨骼肌连接在骨上的结构称为： A． 软骨组织 B． 肌腱 C． 脂肪型 D． 韧带 答案： b 61． 甲药对某受体有亲和力，无内在活性；乙药对该受体有亲和力，有内在活性，则：
C． 肾小管重吸收 Ca2+能力下降 D． 肾不能产生活性维生素 D3 答案： d 6． 每个月经周期不包括: A． 间歇期 B． 增生期 C． 分泌期 D． 经期 答案： a 7． 子宫三部分不包括： A． 宫角 B． 宫颈 C． 宫体 D． 宫底 答案： a 8． 在运动中起动力作用的结构是： A． 骨 B． 关节 C． 骨骼肌 D． 韧带 答案： c 9． WHO 对药物不良反应的定义为： A． 药物在正常人用剂量下发生的非期望反应 B． 药物在人用最大剂量下发生的有害反应 C． 药物在人用最大剂量下发生的非期望反应 D． 药物在人用最小剂量下发生的非期望反应 答案： a 10． 药物引起机体发生的生理、生化功能异常或组织结构病理变化的反应是： A． 副作用 B． 毒性反应 C． 后遗效应
答案： b 16． 负责组织、指导查处药品回扣及其他药品商业贿赂行为的政府部门是：
A． 国家工商行政管理总局 B． 监察部 C． 公安局 D． 国家食品药品监督管理局 答案： a 17． 关于尿液的描述，下列正确的是： A． 正常人每昼夜尿量为 1500~3000ml B． 任何情况下尿液渗透压均较血浆高 C． 尿液的 pH 与摄食情况无关 D． 正常人尿液可检测出少量葡萄糖 答案： a 18． 从下列 pd2 值中可知，与受体亲和力最小的是： A． 1 B． 2 C． 4 D． 5 答案： a 19． 人体内环境是指： A． 细胞外液和血液 B． 细胞内液 C． 血液 D． 以上都不是 答案： a 20． 在等剂量时 VD 小的药物比 VD 大的药物： A． 血浆浓度较小 B． 血浆蛋白结合较少 C． 组织内药物浓度较小 D． 生物利用度较小 答案： c
回顾反应停事件
回顾反应停事件，反思制药企业质量管理“反应停”事件，对制药行业来说，可算是一个耻辱。
今天，在阅读一本书时，再次看到这个事件，不禁感触颇多。
反应停，英文名“Thalidomide”，1954年由德国的Chemie Gruenenthal公司合成开发，最初是作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年10月1日作为镇静催眠剂正式上市。
厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。
对孕妇也十分安全，可用于治疗呕吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。
“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。
1961年12月16日，英国的著名医学杂志，The Lancet,发表了一封澳大利亚妇产科医生William McBride的来信，信中报告每五位服用Thalidomide的孕妇就会有一位产下四肢不健全的婴儿。
与此同时一名德国儿科医生Widukind Lenz也因为多起婴儿四肢不健全的报告而对此进行了全面深入的调查，最终他的结论也是四肢不健全的婴儿与母亲在怀孕期间服用Thalidomide有关。
进一步的调查肯定了两位医生的结论。
事实上，从1957年到1962年Thalidomide正式上市和作为研究药物使用的国家已有46个之多，有一万多位婴儿因母亲服用Thalidomide而造成残疾。
由于Thalidomide事件的影响之大和受害者之多之广，该事件被认为20世纪最严重的药物惨案。
但却有一个例外，就是美国，在所有西方国家中只有美国因为没有批准Thalidomide上市而未造成严重后果。
这一切都要归功于在FDA任职的Frances Oldham Kelsey女士。
1960年9月，当美国的梅里尔公司获得Thalidomide的经销权，向FDA申请上市许可时，Frances Oldham Kelsey女士仅在FDA工作了1个月，Thalidomide是她在FDA处理的第一个申请。
反应停事件
致病原因
致畸原因是沙利度胺左旋体易发生酶促反应
水解产生领苯二甲酰谷氨酸，其会渗入胎盘 干扰胎儿叶酸生成而致畸，而右旋体不会
反应停事件
这个事件中，美国是少数幸免于难的国家之一， 1960年，美国Richardson Merrell公司与德国Chemi Grunentha制药公司签订了销售协议，开始将“反应 停”向FDA申报在美国上市。当时刚到FDA任职的弗 朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）医生负责审批 该项申请。凯尔西既是医学和药理学的博士。“反 应停”是她审批的第一个药物。凯尔西在审评中对 Merrell公司申请的报告很不满意，认为其提交的临 床试验和动物试验的数据很不充分，个人证词多于 科学证据，பைடு நூலகம்究时间都不足一年，因此要求Merrell 公司提交更详尽的数据。她还注意到，有医学报告 说该药会导致病人周围神经病变，而药物对神经系 统产生损害意味着药物可能会导致婴儿先天畸形。
药物处方设计前及研究过程中要及早了解因化学或物理因素所造成的稳定性问题药品再者就是应该从人出发药品它的本质是要为人服务的商业性产品而不是单纯为了赚钱的产品现代药用反应停在孕妇中强烈的副反应并不代表着他没有药用价值现代科学家发现沙利度胺对于麻风病的治疗有独特的疗效美国联邦食品和药品管理监督局批准沙利度胺作为一种治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售
结果导致成千上万的畸胎，波及世界各地， 受害人数超过15000人。出生的婴儿没有臂和 腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为 “海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以 上。
小故事扩展
海豹畸形儿第一次被搬上历史的舞台还是源
于一次“意外”，西德某小有名气的记者去 有名的流动马戏团观看表演时，身边一人猛 的惊叫出声：“天哪，那是什么怪物。”定 睛一看原来是一个类似海豹的奇怪人类，说 是人类已经是牵强，他半肢无足或无指缺耳 。记者把此事记录登报后，从此“小海豹” 逐渐被人们重视起来，曝光后人们对于看到 的真实数据感到很震惊。
反应停事件
小故事扩展
• 海豹畸形儿第一次被搬上历史的舞台还是源于一 次“意外”，西德某小有名气的记者去有名的流 动马戏团观看马戏表演，在观看著名的“小海豹” 顶皮球表演时，身边一人猛的惊呼出声“天啦！ 那是什么怪物！”定睛一看原来是一个类似海豹 的奇怪人类，说是人类已是牵强，它半肢、无足 或无指、缺耳、无眼。记者把此事记录登报后， 从此“小海豹 ”逐渐被人们重视起来，曝光后人 们观看到真实数据后都不禁大吃一惊，仅仅10个 月中，西德就有5 500名“海豹儿”出生，还有相 当多孕妇出现流产、早产和死产。《事后这无良 的马戏团被判解散，管事背叛绞刑》
反看：“反应停”致畸事件是药物审批制度不 完善的产物，由于厂商急功近利，没有作任何 的人体试验，仅仅在小鼠身上草草试验，便使 全世界诞生了大约1.2万名畸形儿。比悲剧更 恐怖的是不能痛定思痛、吸取教训，反而自欺 欺人、文过饰非，继续制造悲剧。这样惨痛的 历史警示我们及以后的人不能让这样悲惨的历 史重演。
上世纪90年代,发现沙利度胺对麻风病的治疗有独特的疗效 。 1998年7月16日，美国联邦食品和药品管理局批准沙利度胺作 为一种治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。 此后，沙利度胺在抗肿瘤方面的作用相继被开发。
正看：“反应停”致畸事件没有经过临床试验，这 一悲剧增强了人们对药物毒副作用的警觉，也完善 了现代药物的审批制度。而且后来发现沙利度胺对 麻风病的治疗有独特的疗效 ，美国联邦食品和药 品管理局批准沙利度胺作为一种治疗麻风性结节性 红斑的药物上市销售。 此后，沙利度胺在抗肿瘤方面的作用相继被开发。 所以，人类在发现错误的同时，可以从中找出原因 及改正的态度，以后才能造福于人类。
设计成员：
樊娇梅： 12061020049 甘增霞： 12061020038 彭 萍： 12061020030
国内外药物警戒管理制度的发展历程
国内外药物警戒管理制度的发展历程一、国内药物警戒管理制度的起步阶段1. 20世纪50年代，我国国内开始对药物警戒管理制度进行初步探索。
2. 初期的药物警戒工作主要集中在药品生产环节，着重在质量监管和安全控制上。
3. 国内药品监管局和相关部门逐步建立了药品不良反应监测中心和数据库。
二、国内药物警戒管理制度的逐步完善1. 随着医疗卫生事业的不断发展，国内药物警戒管理制度得以逐步完善。
2. 1987年，我国成立了全国不良反应监测中心，开始了对不良反应的全面监测和报告工作。
3. 随后，国内药物警戒管理制度得到了更多部门和机构的参与和支持，包括医疗机构、药品生产企业等。
4. 国家相继颁布了一系列药品安全相关的法律法规，加强了对药物警戒管理制度的监督和管理。
三、国外药物警戒管理制度的发展历程1. 欧美国家在药物警戒管理制度方面起步较早，对药物不良反应的监测和管理更加成熟。
2. 20世纪60年代开始，欧洲各国相继建立了药物不良反应监测系统，并逐步建立了国际合作机制。
3. 美国食品药品监督管理局（FDA）成立后，加强了对药物不良反应的监测和管理工作。
4. 随着全球贸易和信息交流的加快，国际药品监管机构的合作和交流成为趋势。
四、国内外药物警戒管理制度的现状和未来发展1. 当前，国际上已建立了一系列药物警戒管理制度标准和规范，成为各国共同遵循的准则。
2. 随着医疗技术和信息技术的不断发展，药物警戒管理制度将进一步向智能化和精细化方向发展。
3. 未来，国内外在药物警戒管理制度上还需要加强国际合作和信息互通，共同应对全球范围内的药物安全挑战。
总结：国内外药物警戒管理制度的发展历程经历了起步阶段、逐步完善和现状和未来发展三个阶段。
随着全球化进程的加快，药物警戒管理制度将在国际合作和信息共享的基础上不断发展，以确保药物安全对人类健康做出更大的贡献。
五、国内药物警戒管理制度的挑战和改进1. 随着医疗进步和药物品种的不断增加，国内药物警戒管理制度面临着挑战。
药品生产质量管理
药品生产质量管理药品生产企业的质量管理是药品生产企业管理的核心内容之一，是药品生产企业以确定和达到药品质量所必需的全部职能和活动作为对象进行管理，也是国家对药品生产企业生产药品的最基本的要求。
为达到保证药品质量的目的，就必须有一整套的科学、合理的管理手段和措施，这种手段和措施在药品生产企业的质量管理过程中起着主导作用.虽然药品生产企业生产和质量管理的实际有千差万别,但通过近一个世纪的实践，人们终于就控制药品生产质量管理形成了一整套科学、合理的管理手段和措施，并为政府药品监督管理部门认可，这就是《药品生产质量管理规范》（英文为Good Manufacturing Practice for Drugs”或“Good Practice in the Manufacture and Quality Control of Drugs”，以下简称为GMP）。
目前，GMP已成为世界各国对药品生产全过程质量的监督管理而普遍采用的法定技术标准. 我国《药品管理法》(修订案）第九条第一款明确规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。
药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的,发给认证证书。
"这就从法律的角度明确了药品生产企业实施GMP对于保证药品质量的重要意义。
第一节 GMP管理渊源同一切事物一样,GMP的理论和实践也经历了一个形成、发展和完善的过程。
药品生产是一门十分复杂的科学,在从原料到成品的生产过程中，要涉及到许多的技术细节和管理规范，其中任何一个环节的疏忽，都可能导致药品质量不符合要求，就可能生产出劣质药品.因此，必须在药品生产全过程中,进行全面质量管理与控制，来保证药品质量。
人类进入二十世纪后,各国制药行业和药品监督管理部门都开始不断探索质量管理科学在药品生产中的应用，对药品生产全过程进行质量控制，以保证药品质量。
226上市前药物临床安全性评价与风险评估(一)--国内外药物不良反应监测的历史与发展
发布日期20071129栏目化药药物评价>>化药质量控制标题上市前药物临床安全性评价与风险评估（一）--国内外药物不良反应监测的历史与发展作者杨焕部门正文内容审评五部杨焕摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。
任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。
本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。
20世纪是药物蓬勃发展的时期, 随着30年代青霉素的开发，各类新药层出不穷,药品作为防治与诊断疾病的重要手段,在保障人类健康方面发挥着越来越重要的作用。
但药品具有两重性,一方面可以防病治病,促进患者生理机能的恢复,另一方面也可能引起危害人体的药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR），同时给社会、家庭造成沉重的经济负担。
据评估, 中国每年约有5000万人住院, 其中至少250万人(20%)是因ADR住院, 50万人是严重的ADR, 每年约死亡19万人, 从而增加医药费40亿元。
加强药物不良反应监测和安全性监管，利弊权衡药品风险，对于保障公众安全、有效合理用药是十分必要的。
一、药物不良反应监测发展史的重要阶段1. 药物不良反应监测和报告制度的形成在新药发展史上,由于当时药物临床前药理学/毒理学研究及临床研究的认识水平的局限性和药品监管系统不尽完善,造成临床应用中出现患者中毒,致残,甚至死亡的现象。
20世纪典型的重大药害事件有30年代的磺胺酏剂事件和60年代的沙利度胺(反应停)事件。
药品生产技术《反应停事件》
反响停事件1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。
在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂格兰泰〔Chemie Gr ünenthal〕开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反响。
1957年10月，反响停正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，在此后的不到一年内，反响停风行欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反响药物〞，成为“孕妇的理想选择〞。
在美国，反响停遇到了美国食品药品监督管理局冗长而繁琐的市场准入调查，一些FDA官员认为，沙利度胺的动物实验获得的药理活性和人体实验结果有极大差异，由动物实验获得的毒理学数据并不可靠，最终沙利度胺没有获得时机进入美国市场。
1960年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高，当这一数据引起大多数人注意之后，有学者展开了流行病学调查，发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现一定的相关性，遂对反响停的平安性产生疑心，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。
1961年11月Chemie Grünenthal撤回联邦德国市场上所有反响停，不久其他国家也停止了反响停的销售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生。
由于这一事件，Chemie Grünenthal 支付了亿西德马克的赔偿。
这一事件被称作反响停事件，该事件对人们认识药物不良反响以及建立完善的药品审批和不良反响检测制度起到了至关重要的推动作用。
1965年，一名以色列医生发现反响停对麻风病患者的自身免疫病症有治疗作用〔在抗生素杀死麻风细菌后，免疫系统攻击死去的细菌，同时也攻击人体自身〕，此后的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等有治疗作用。
从反应停沉浮看药品风险管理
从反应停沉浮看药品风险管理反应停（thalidomide,沙利度胺），通用名称为酞咪哌啶酮，是医药界具有传奇色彩的药物。
自从诞生到现在五十X大红大紫，也遭受过空前灾难，又从销声匿迹，回到起死还生。
了解反应停的沉浮，对于加强药品的风险管理，严格药品研制程序和完善审批制度，理解和认识药品不良反应监测报告的意义，颇有教益。
来者不善1953年，瑞士的一家名为ciba的药厂（现药界巨头瑞士诺华的前身之一）为寻找新的抗菌药物，首次化学合成了一种名为“反应停”的药物。
此后，ciba药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。
然而，当时的联邦德国一家名为chemiegruenenthal的制药公司对反应停颇感兴趣。
他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，又尝试将其用做抗过敏药物，结果同样令人失望。
但研究人员在这两项研究过程中，发现反应停具有一定的镇静安眠作用，尤其对怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期）。
反应停从1956年进入临床并在市场试销，1957年获西德专利，chemiegruenenthal公司便于1957年10月1日将反应停正式推向了市场，很快相继在51个国家获准销售。
几乎所有服用反应停的孕妇都普遍感觉效果良好，能迅速解除孕妇的恶心、呕吐、情绪紧张、失眠倦怠等症状。
此后不久，反应停便成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语），还有人把反应停颂作妊娠反应的克星，孕妇的福音。
在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐反应。
到1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了1吨的水平。
在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。
风险成灾难到了1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。
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从反应停的历史看美国FDA对药品安全性的监管（上）– Thilidomide 的昨天
一提到“反应停”，人们就会想起50多年前全世界发生的一场大灾难——因盲目服用反应停，致使１２０００多名海豹胎儿出生。
反应停这个草率上市、仅仅过了4年就撤回的药物，至今还在让现代医学蒙羞。
而美国食品药品监督管理局（FDA）却在这一事件中声望大振。
“反应停”于1957年由德国一家公司做为镇静催眠剂上市。
它能在妊娠期控制孕妇精神紧张，防止恶心等妊娠反应，很快风靡欧洲各国和加拿大。
但是在进入美国时，却遇到了麻烦。
美国梅里尔公司于1960年向FDA提出上市销售的申请，由刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项目。
她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？而有关该药的安全性评估几乎都来自于动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西还发现有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。
她因此怀疑该药是否对孕妇也有副作用，是否会影响到胎儿的发育？梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。
但是凯尔西坚持要有更多的研究数据。
1961年澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在《柳叶刀》上报告“反应停”能导致婴儿畸形——海豹肢症。
1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，受其影响的婴儿已多达1.2万名。
梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响，但是大鼠和人不一样，体内缺少把“反应停”转化成毒性产物的酶，不会引起畸胎。
“反应停”的副作用发生于怀孕初期（怀孕第34-50天），即婴儿四肢形成的时期，而梅里尔公司进行试验的大鼠染毒时间不在敏感期，受试孕妇也都是怀孕后期的。
反应停事件，使人们认识到药物的不良反应的危害性，以及政府对药物进入市场前的严格审核的必要性。
该事件对全球建立完善和严格的药品审批和不良反应监测制度起到了至关重要的推动作用。
该事件也表明药物审核官员的高素质和高度的责任心能够阻止和减少有不可接受的副作用的药物进入市场。
美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，把安全放在药品监督的首位，提供药物副作用和急性、亚急性、中长期毒性的数据，必须对至少两种妊娠动物进行致畸性试验。
反应停事件告诫我们别过于相信动物试验，对来自动物试验的结果必须小心地解释，并且慎重地推导到人类。
当我们把目光收回到中国，我们发现在前些年的的新药审批过程中，有一些药物，尤其是中药，包括孕妇和儿童用药，在副作用和不良反应还不清楚的情况下被批准上市。
通过反应停事件我们清楚的认识到：药物的安全性和疗效需要权衡，但除非到了生死攸关的时候，疗效不能凌驾在安全性之上。
我们高兴地看到，近几年CFDA在经历革新之后，正
在逐步成为国民信赖的机构，希望在不久的将来他可以成为像美国FDA一样的药品的金字招牌。
这个名叫“反应停”的药物曾经在上个世纪60年代带给人类空前的灾难，但也是在那个时候有医生发现反应停可以有效的减轻麻风病患者的皮肤症状。
因此，在之后的数十年间，世界各地的科学家们一直没有放弃对反应停的临床研究。
下期简报，我们将一览反应停的现状，请有兴趣的同行继续关注。