药理学第11章整理

第十一章肾上腺素受体阻断剂肾上腺素受体阻断药能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。

第一节α肾上腺素受体阻断剂α受体阻断药能选择性地与α肾上腺素受体结合，其本身不激动或较弱激动肾上腺素受体，却能阻碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与α受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。

它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”。

这可解释为α受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的α受体，与血管舒张有关的β受体未被阻断，所以肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用得以充分地表现出来。

主要作用于血管α受体的去甲肾上腺素，它们只取消或减弱其升压效应而无“翻转作用”。

主要作用于β受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响。

根据这类药物对α1、α2受体的选择性不同，可将其分为三类:1.非选择性α受体阻断药（1）短效类：酚妥拉明、妥拉唑林（2）长效类：酚苄明2.选择性α1受体阻断药：哌唑嗪3.选择性α2受体阻断药：育亨宾一、非选择性α受体阻断剂酚妥拉明和妥拉唑啉【体内过程】酚妥拉明生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%。

口服后30分钟血药浓度达峰值，作用维持3-6小时。

肌内注射作用维持30-45分钟。

大多以无活性的代谢物从尿中排泄。

妥拉唑林口服吸收缓慢，排泄较快，以注射给药为主。

【药理作用】酚妥拉明和妥拉唑林与α受体以氢键、离子键结合，较为疏松，易于解离，故能竞争性地阻断α受体，对α1、α2受体具有相似的亲和力，可拮抗肾上腺素的α型作用，使激动药的量-效曲线平行右移，但增加激动药的剂量仍可达到最大效应。

妥拉唑林作用稍弱。

1.血管酚妥拉明具有阻断血管平滑肌α1受体和直接扩张血管作用。

静脉注射能使血管舒张，血压下降，静脉和小静脉扩张明显，舒张小动脉使肺动脉压下降，外周血管阻力降低。

2.心脏酚妥拉明可兴奋心脏，使心肌收缩力增强，心率加快，心排出量增加。

这种兴奋作用部分由血管舒张、血压下降，反射性兴奋交感神经引起。

部分是阻断神经末梢突触前膜α2受体，从而促进去甲肾上腺素释放，激动心脏β1受体的结果。

此外，酚妥拉明尚具有阻滞钾通道的作用。

3.其他本药也能阻断5-HT受体，激动M胆碱受体和H1、H2受体，促进肥大细胞释放组胺。

其兴奋胃肠道平滑肌的作用可被阿托品拮抗。

酚妥拉明可引起皮肤潮红等。

妥拉唑林可增加唾液腺、汗腺等分泌。

【临床应用】1.治疗外周血管痉挛性疾病如肢端动脉痉挛的雷诺综合征、血栓闭塞性脉管炎及冻伤后遗症。

2.去甲肾上腺素滴注外漏3.治疗顽固性充血性心力衰竭和急性心肌梗死心力衰竭时，由于心排出量不足，导致交感张力增加、外周阻力增高、肺充血以及肺动脉压力升高，易产生肺水肿。

应用酚妥拉明可扩张血管、降低外周阻力，使心脏后负荷明显降低、左室舒张末压与肺动脉压下降、心排出量增加，心力衰竭得以减轻。

4.抗休克酚妥拉明舒张血管，降低外周阻力，使心排出量增加，并能降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生，从而改善休克状态时的内脏血液灌注，解除微循环障碍。

适用于感染性、心源性和神经源性休克。

但给药前必须补足血容量。

5.肾上腺嗜铬细胞瘤酚妥拉明降低嗜铬细胞瘤所致的高血压，用于肾上腺嗜铬细胞瘤的鉴别诊断、骤发高血压危象以及手术前的准备。

作鉴别诊断试验时，可引起严重低血压，曾有致死的报道。

6.药物引起的高血压用于肾上腺素等拟交感胺药物过量所致的高血压。

用于突然停用可乐定或应用单胺氧化酶抑制药患者食用富含酪胺食物后出现的高血压危象。

7.其他妥拉唑林可用于治疗新生儿的持续性肺动脉高压症酚妥拉明口服或直接阴茎海绵体内注射用于诊断或治疗阳痿。

【不良反应】常见的反应有低血压，胃肠平滑肌兴奋所致的腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病。

静脉给药可能引起严重的心律失常和心绞痛，因此需缓慢注射或滴注。

【禁忌症】胃炎、胃十二指肠溃疡病、冠心病患者慎用。

酚苄明【体内过程】口服吸收达20%-30%。

因局部刺激性强，不作肌内或皮下注射。

静脉注射酚苄明后，起效慢，1小时后达到最大效应，但作用强大。

本品的脂溶性高，大剂量用药可蓄积于脂肪组织中，然后缓慢释放，故作用持久。

主要经肝代谢,经肾及胆汁排泄。

一次用药，12小时排泄50%，24小时排泄80%，作用可维持3-4天。

【药理作用】酚苄明可与α受体形成牢固的共价键，属于长效非竞争性α受体阻断药。

酚苄明具有起效慢、作用强而持久的特点。

酚苄明能舒张血管，降低外周阻力，降低血压，其作用强度与交感神经兴奋性有关。

对于静卧的正常人，酚苄明的降压作用不明显。

但当伴有代偿性交感性血管收缩，如血容量减少或直立时，就会引起显著的血压下降。

由于血压下降所引起反射作用，以及阻断突触前膜α2受体作用和对摄取-1、摄取-2的抑制作用，可使心率加快。

酚苄明除阻断α受体外，在高浓度应用时，还具有抗5-HT及抗组胺作用。

【临床应用】1.用于外周血管痉挛性疾病。

2.抗休克：适用于治疗感染性休克。

3.治疗嗜铬细胞瘤4.治疗良性前列腺增生【不良反应】常见直立性低血压、反射性心动过速、心律失常及鼻塞口服可致恶心、呕吐、嗜睡及疲乏等。

静脉注射或用于休克时必须缓慢给药并且密切监护。

二、选择性α受体阻断药1选择性α1受体阻断药对动脉和静脉的α1受体有较高的选择性阻断作用，对去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜α2受体无明显作用，因此在拮抗去甲肾上腺素和肾上腺素的升压作用同时，无促进神经末梢释放去甲肾上腺素及明显加快心率的作用。

坦洛新坦洛新对α1A受体的阻断作用明显强于对α1B受体阻断作用，对良性前列腺肥大疗效好。

研究表明α1A受体主要存在于前列腺，而α1B受体主要存在于血管，所以尽管非选择性α受体阻断药酚苄明、选择性α1受体阻断药如哌唑嗪和α1A受体阻断药均可用于治疗良性前列腺肥大，改善排尿困难，但对于心血管的影响明显不同。

酚苄明可降低血压和引起心悸，哌唑嗪降低血压，而坦洛新则对心率和血压无明显影响。

受体阻断药三、选择性α2育亨宾α2受体在介导交感神经系统反应中起重要作用，包括中枢与外周。

育亨宾易进入中枢神经系统，阻断α2受体，可促进去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素，增加交感神经张力，导致血压升高，心率加快。

育亨宾也是5-HT的拮抗药。

育亨宾主要用做实验研究中的工具药并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。

选择性高的α2受体阻断药如咪唑克生，可用于抑郁症的治疗。

第二节β肾上腺素受体阻断剂β肾上腺素受体阻断药能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争β受体，从而拮抗其β型拟肾上腺素作用。

他们与激动药呈典型的竞争性拮抗。

β肾上腺素受体阻断药可分为非选择性的（β1、β2受体阻断药）和选择性的（β1受体阻断药）两类。

在β受体阻断药物中，部分具有内在拟交感活性，因此本类药物又可分为有内在拟交感活性及无内在拟交感活性两类。

【体内过程】β受体阻断药的体内过程特点与各类药的脂溶性有关。

β受体阻断药口服后自小肠吸收，但由于受脂溶性及首过消除的影响，其生物利用度个体差异较大。

进入血液循环的β受体阻断药一般能分布到全身各组织。

高脂溶性和低血浆蛋白结合率的β受体阻断药，分布容积较大。

脂溶性高的药物主要在肝脏代谢，少量以原形随尿排泄。

脂溶性小的药物，如阿替洛尔、纳多洛尔主要以原形经肾脏排泄。

由于本类药物主要由肝代谢、肾排泄，对肝、肾功能不良者应调整剂量或慎用。

【药理作用】1.β受体阻断作用（1）心血管系统主要表现为心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出量减少，心肌耗氧量下降，血压略降。

β受体阻断药还能延缓心房和房室结的传导，延长心电图的P-R间期（房室传导时间）。

应用β受体阻断药普萘洛尔引起肝、肾和骨骼肌等血流量减少，一方面来自其对血管β2受体的阻断作用，另一方面与其抑制心脏功能，反射性兴奋交感神经，使血管收缩、外周阻力增加有关。

β受体阻断药对正常人血压影响不明显，而对高血压患者具有降压作用。

（2）支气管平滑肌非选择性的β受体阻断药阻断支气管平滑肌的β2受体，收缩支气管平滑肌而增加呼吸道阻力。

但这种作用较弱，对正常人影响较少，只有在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者,有时可诱发或加重哮喘。

选择性β1受体阻断药的此作用较弱。

（3）代谢1）脂肪代谢长期应用非选择性β受体阻断药可以增加血浆中VLDL，中度升高血浆甘油三酯，降低HDL，而LDL浓度无变化，减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放，增加冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险性。

选择性的β1受体阻断药对脂肪代谢作用较弱，其作用机制尚待研究。

2）糖代谢肝糖原的分解与激动α1和β3受体有关，儿茶酚胺增加肝糖原的分解，可在低血糖时动员葡萄糖。

当β受体阻断药与α受体阻断药合用时则可拮抗肾上腺素的升高血糖的作用。

普萘洛尔并不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，可能是其抑制了低血糖引起儿茶酚胺释放所致的糖原分解。

β受体阻断药往往会掩盖低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时诊断。

3）甲状腺功能亢进β受体阻断药不仅能对抗机体对儿茶酚胺的敏感性增高，而且也可抑制甲状腺素（T1）转变为三碘甲状腺原氨酸（T3）的过程，有效控制甲亢的症状。

（4）肾素β受体阻断药通过阻断肾小球旁器细胞的β1受体而抑制肾素的释放，这可能是其降血压作用原因之一。

2.内在拟交感活性有些β肾上腺素受体阻断药除了能阻断β受体外，对β受体亦具有部分激动作用，也称内在拟交感活性（ISA）。

由于这种作用较弱，通常被其β受体阻断作用所掩盖。

ISA较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力、减慢心率和收缩支气管作用较不具ISA 的药物弱。

3.膜稳定作用有些β受体阻断药具有局部麻醉作用和奎尼丁样作用，这两种作用都由于其降低细胞膜对离子的通透性所致，故称为膜稳定作用。

对人离体心肌细胞的膜稳定作用仅在高于临床有效血药浓度几十倍时发生。

此外，无膜稳定作用的β受体阻断药对心律失常仍然有效。

因此认为这一作用在常用量时与其治疗作用无明显相关。

4.眼降低眼压，治疗青光眼，其作用机制可能是通过阻断睫状体的β受体，减少cAMP生成，进而减少房水产生。

【临床应用】1.心律失常2.心绞痛和心肌梗死3.高血压4.充血性心力衰竭5.甲状腺功能亢进6.其他治疗原发性开角型青光眼，β受体阻断药还可用于偏头痛、减轻肌肉震颤以及酒精中毒等。

【不良反应】一般不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。

严重的不良反应常与应用不当有关，可导致严重后果，主要包括:1.心血管反应由于对心脏β受体的阻断作用，出现心脏功能抑制。

对血管平滑肌β2受体阻断作用，可使外周血管收缩甚至痉挛，导致四肢发冷、皮肤苍白或发绀，出现雷诺症状或间歇跛行，甚至可引起脚趾溃烂和坏死。