5_氟尿嘧啶不同给药途径的药代动力学研究和临床应用
5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展
5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【摘要】5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种细胞周期特异性抗代谢药物,因其抗瘤谱广,有效率高,被广泛应用于各类实体瘤的治疗.随着现代肿瘤学的不断发展,替加氟、卡莫氟、尿嘧啶替加氟(UFT)、卡培他滨、替吉奥、TAS-102等一系列新型5-FU衍生物被逐渐研发出来,并继续在消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤治疗中发挥重要的抗肿瘤作用.目前关于5-FU及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展尚无全面、详尽的总结,本文对此进行概括与综述,以提高临床肿瘤科医师对经典抗代谢类肿瘤药物的认识.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2019(017)001【总页数】4页(P9-12)【关键词】5-氟尿嘧啶;衍生物;代谢;抗肿瘤【作者】晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【作者单位】首都医科大学密云教学医院肿瘤内科,北京 101500;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤科,北京 100021;河南大学附属郑州颐和医院肿瘤科,郑州 450000;赤峰市医院肿瘤内科,内蒙古赤峰 024000;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021【正文语种】中文【中图分类】R730.53氟尿嘧啶合成至今已有60余年历史，抗瘤谱广，目前仍是包括消化系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤的基础性治疗药物。
5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）为细胞周期特异性药物，作用于细胞S期，其作用有时间依赖性，持续静脉滴注可提高疗效，联合亚叶酸钙有协同作用。
5-FU一直是治疗大肠癌的主要药物，其单药有效率为20%左右。
20世纪70年代以来，以5-FU为核心进行了多方面研究，以期提高疗效，延长生存期。
1 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用机制及临床应用1957年，Heidelberger等[1]首次设计并发现将尿嘧啶的第5位氢原子以大小相近的氟原子取代后所得到的氟化物不仅体积与原化合物相似，而且形成的C—F键非常稳定，在代谢过程中不易分解，能在分子水平上干扰正常代谢。
HPLC法快速测定5_氟尿嘧啶血药浓度
1 ChP ( 中国药典) . 1995. Vol Ⅰ ( 一部) : 235 2 ZHANG Xiu - qin ( 张秀琴) . Determination of coumarins in Qianhu
3 PENG Wei ( 彭维) , LIU Bu - ming ( 刘布鸣) , HUANG Ping ( 黄
到了快速分析的目的 。 312 溶剂及抽取方法的试验 本文白花前胡根中 提取 Pd - Ia 的方法参考文献 [ 5 ] , 用氯仿提取较 好 。在此对紫花前胡根中提取 NDK 的条件进行考 察 。分别采用不同的提取溶剂 ( 甲醇 、醋酸乙酯 、 乙醚) 及提取方法 ( 索氏提取 、浸泡过夜并超声波 抽提) 来测定 NDK 的提取效果 。其中以甲醇浸泡 过夜并超声波抽提所得到的溶液中 NDK 含量为最 高 , 约比用醋酸乙酯回流 6 h 高出 4 倍 。另外比较 了抽提时间的影响 , 发现用超声波抽提 30 min 和 45 min 基本上没有差别 。所以 , 最后确定的提取方 式为用甲醇浸泡过夜 , 超声波振荡 30 min 。
- 1 - 1 - 1 μ g・ mL . The calibration curve was linear over a range from 110μ g・ mL to 5010 μ g・ mL with a correlation coeffi2 cient of 01999 4. Intra - day and inter - day RSD were 217 % ～ 411 % and 318 % ～ 417 % ( n = 4 ) respectively. Conclusion : The method is economic , simple , rapid , sensitive and accurate. Key words HPLC , 5 - fluorouracil , serum drug concentration
氟尿嘧啶的临床应用研究进展
现代康复方法与针灸相结合应用已很广泛，现代医学认为[11]，早期康复结合针灸能显著提高脑中风病人的日常生活能力，明显改善其运动及认知功能。
针灸可以促进脑血液循环；增强中枢、外周神经传导；调节脑细胞的葡萄糖、钙离子、ATP 代谢；增强免疫力，缓解脑血管免疫损伤；抑制自由基产生，加速自由基的清除，减少缺血再灌注损伤[12]。
齐宇等在中风发病的超早期(3h)运用针灸治疗，结果显示疗效满意[13]。
6.2早期康复治疗与治疗仪器结合张德梅等[14]用早期康复配合神经网络重建仪治疗脑卒中25例，治疗组用神经网络重建仪配合康复训练，对照组仅用康复训练。
患者病情平稳后即开始早期康复训练，同时使用神经网络重建仪治疗，20～30min/次，1～2次/d ，5次/周，总疗程3～6个月。
治疗后Brunnstrom 分级比较，治疗组明显优于对照组(P <0.05)。
此外尚有肌电生物反馈仪、脑循环功能治疗仪等等其它诸多仪器，均有较好的临床疗效。
同时，电疗、光疗、水疗、蜡疗以及电针疗法、超声疗法、穴位磁疗、中西药直流电导入等，这些理疗方法的早期介入也可促进卒中病人功能的恢复。
综上所述，急性脑梗死超早期恢复血液循环，配合针对缺血后神经元死亡不同机制的综合干预及脑保护治疗，是治疗的关键。
早期康复治疗要把握好治疗的时机，循序渐进，持之以恒地遵循规范的治疗模式，采用综合方法，促进脑梗死病人各种功能最大限度地恢复。
[参考文献][1]Higashida RT,Furlan AJ,Roberts H,et al.Trial design andreporting standards for intraarterial cerebral thrombolysis for a 鄄cute ischemic stroke[J].Stroke,2003,34(8):109.[2]Perry p.Ng,Randall T.Higashida.Sean p.Cullen,et al.Intraar 鄄terial Thrombolysis Trials in Acute Ischemic Stroke [J].J Vasc Interv Radiol ，2004，15：77.[3]Astrup RH.Thresholds in cerebral ischemia:the ischemic penumbra[J].Stroke,1981,14:723.[4]WadeS.Smith.Pathophysiology of Focal Cerebral Ischemia:a Therapeutic Perspective[J].J Vasc Interv Radiol ，2004，15：512.[5]杨运俊，程敬亮，陈伟建，等.早期脑梗死缺血半暗带磁共振扩散和灌注加权成像的实验研究[J].临床医学，2005，25(6):1.[6]孙晓江,许丹.急性脑梗死的溶栓治疗[J].世界临床药物,2005,03:152-154.[7]国家”九五”攻关课题协作组.急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗[J].中华神经科杂志,2002,35(4):210-213.[8]Randall T,Higashida,Jacques Dion,et al.Interventional Treat 鄄ment and Management of Ischemic Stroke[J].J Vasc Interv Ra 鄄diol ，2004，15：1.[9]Alexandrov AV,Hall CE,Labiche LA,et al.Ischemic stunning of thebrain:early recanalization without immediate clinical im 鄄provement in acute ischemic stroke[J].Stroke,2004,35(2):449.[10]刘秀坤,董志.治疗急性脑梗死依达拉奉应用及其相关机制的研究展[J].国外医学药学分册,2005,32(5):314-315.[11]呙帆,方之勇.早期介入中医康复疗法治疗急性中风研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2007,5(12):1229-1231.[12]赵亚伟.针灸治疗中风偏瘫的研究进展[J].中国临床医药研究杂志，2004，125：13284-13286.[13]齐字，何春慧，周丹，等.针灸治疗超早期缺血性中风16例近期疗效观察[J].中国冶金工业医学杂志，2004，21(3)：191.[14]张德梅，孟贤芳.神经网络重建配合早期康复治疗脑卒中的疗效观察与护理[J].齐鲁护理杂志，2005，11（2）：124.（收稿日期：2013-08-26）氟尿嘧啶(5-Fu)是最常用的嘧啶类抗代谢药，为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷，干扰DNA 合成。
二氢嘧啶脱氢酶活性及5-氟尿嘧啶活性代谢产物测定及其临床应用
二氢嘧啶脱氢酶活性及5-氟尿嘧啶活性代谢产物测定及其临床应用█山东大学齐鲁医院临床药理研究所李平利张蕊郭瑞臣5-氟尿嘧啶（5-FU）及其前体药物卡培他滨临床常用于乳腺癌、结直肠癌及头颈癌等多种肿瘤的治疗。
5-FU进入机体后，80%以上经肝脏二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢并转化为氟代β-丙氨酸（FBAL），FBAL的代谢产物为氟乙酸（Fluoroacetate）和氟代柠檬酸（F-citrate），是引起5-FU心脏及神经毒性的主要活性物质。
部分未经DPD代谢的5-FU在体内转化为具有生物活性的FUTP 和FdUTP，通过干扰肿瘤细胞RNA或DNA的生物合成发挥抗肿瘤作用，或转化为FdUMP，与胸苷酸合成酶（TS）、5，10-亚甲基四氢叶酸（CH2THF）形成稳定的三联复合物，抑制TS正常功能，干扰DNA合成，发挥DNA介导的细胞毒性作用（如图所示）。
DPD基因（DPYD）存在多态性，不同个体间DPD活性差异较大，甚至部分或完全缺失。
DPD部分或完全缺失个体，5-FU常规剂量可导致清除率降低，发生5-FU相关毒性，如粘膜炎、粒细胞减少症、神经性病变，甚至死亡。
而DPD高表达个体，则造成5-FU耐受，常规剂量难以达到理想治疗效果。
由于DPYD基因存在多个突变位点，或可能存在未知位点，或某些位点功能活性的研究尚不完全，导致已知DPYD基因突变与DPD表型缺乏一致性。
因此，DPD活性测定对于5-FU个体化治疗更具重要意义。
其他参与5-FU体内生物转化的尿苷磷酸化酶、乳清酸磷酸核糖转移酶、胸苷磷酸化酶等的基因型及活性不同个体间也不完全相同，使产生活性代谢产物FUTP、FdUTP、FdUMP的量存在差异。
而FUTP、FdUTP及FdUMP是杀伤肿瘤细胞的直接作用形式，故测定其细胞内浓度可更直接地揭示或预测5-FU的疗效或毒副作用。
因此，直接或间接测定DPD活性及5-FU 活性代谢产物水平有助于制订、调整、修饰5-FU的给药方案，提高疗效，降低毒副作用，并进一步评价常规5-FU浓度测定的优势和局限性，明确5-FU发挥药效或产生毒副作用的机制。
5-氟尿嘧啶现代给药系统研究进展
5－氟尿嘧啶现代给药系统研究进展5-氟尿嘧啶(5-Fu)是药典收载的抗肿瘤经典药物，作用于DNA合成期，对食道癌、胃癌、结肠癌等消化系统癌症有显著的抑制作用，对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌也有一定疗效。
但是，5-Fu口服吸收不规律，且副作用较大，不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、共济失调等，严重者甚至发生血性下泻而死亡。
为降低不良反应发生率，提高疗效，国内很多学者开展了大量研究工作，将其制成不同的剂型，本文按不同剂型的研究进展作一概述。
1 微球或微囊将药物包裹在不同载体材料制成的1～250 μm的微球中，能提高药物的靶向性，增强疗效，降低毒性，控制药物的释放速度。
作为药物载体，要求微球本身无毒、无抗原性、性质稳定。
5-Fu微球及微囊的载体材料主要有可生物降解的白蛋白、明胶、聚乳酸、壳聚糖、聚丙交酯等。
1.1 白蛋白微球白蛋白微球是以牛血清白蛋白为载体制成的球状制剂，其生物相容性好，可生物降解，并具有缓释作用和靶向性。
徐希明等[1，2]采用乳化热固化技术制备氟尿嘧啶白蛋白微球(Fu-BM)。
以粒子(粒径0.05)。
经过优选制得的Fu-BM，扫描电镜观察呈规则球形。
粒径范围为0.15～0.98 μm，跨距为0.65，平均粒径0.56 μm。
载药量、包封率分别为6.13%和90.38%。
此外，徐希明等还通过在Fu-BM 的表面偶联2-亚氨基-2-甲氧基乙基-1-硫代-β-D-半乳吡喃糖苷，制备了氟尿嘧啶半乳糖化白蛋白微球(Fu-GBM)。
制得的Fu-GBM多呈规则的球形，粒径范围为0.35～2.17 μm，跨距为0.80，平均粒径0.90 μm，糖密度为23.7，载药量为4.86%。
程耀等[3]利用半乳糖酰化壳聚糖衍生物包复的Fu-BM，采用了乳化-交联固化法，分别以均匀设计和单因素处方分析优化了该制备工艺，然后在其表面通过静电作用力包裹壳聚糖衍生物，采用正交实验设计确定最佳包裹条件，优化后的制备条件为：5-Fu浓度10 μg/mL，W/O体积比1/20，戊二醛加入量1.0 mL/100 mg牛血清白蛋白，固化时间4 h，衍生物包复时间10 min，衍生物浓度2%，冰醋酸浓度2%。
5-氟尿嘧啶
药物分析方法名称：氟尿嘧啶的测定—分光光度法应用范围：本方法采用分光光度法测定氟尿嘧啶的含量。
本方法适用于氟尿嘧啶。
方法原理：取本品适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1mL中约含10μg 的溶液，照紫外-可见分光光度法，在265nm波长处，测定吸光度，按C4H3FN2O2的吸收系数（E1 m）为552计算，即得。
试剂： 0.1mol/L盐酸溶液仪器设备：可见分光光度计试样制备： 1.供试品溶液的制备精密称取本品适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1mL中约含10μg的溶液，作为供试品溶液。
注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。
“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
操作步骤：供试品的测定精密量取上述供试品溶液，照紫外-可见分光光度法，在265nm波长处，依法测定吸光度，按C4H3FN2O2的吸收系数（E1 m）为552计算，即得。
参考文献：中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.395。
药理作用由于5-FU是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体内有良好的疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。
本品需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性。
5-FU通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。
此酶的作用可能把甲酰四氢叶酸的一碳单位转移给脱氧尿嘧啶核苷-磷的药物毒性。
5-FU最终的代谢产物为α-氟-β-丙氨酸。
快速静注5-FU血浆浓度可达0.1～0.3。
适应症5-FU对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌（局部涂抹）外阴白斑（局部涂抹）等均有一定疗效。
单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是那些胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。
氟尿嘧啶类药物作用机制
5-FU磷酸核糖化
S-1是FT的改进型制剂，由三种成份组成
+
+
1
：
0.4
：
1
S-1是抗肿瘤药替加氟（FT）的一种改进型制剂。其除此活性成份外还含有两种用来调节该药 生物效应的物质吉美嘧啶（CDHP）及（Oxo），三物依次以1：0.4：1的摩尔比组成复方。 由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度， 提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。
FdUMP （骨髓毒性）
5-FU降解
5-FU磷酸核糖化
Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005.
UFT：在FT的基础上 增加DPD抑制酶维持全身5-FU浓度
FT：Ura=1：42
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑）
肝脏
与UFT相比， S-1进一步提高疗效，减少毒性
FT : CDHP : Oxo=1 : 0.4 : 1
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑ ↑ ）
（↓ ↓ 神经毒性）
（↓ ↓心脏毒性） F-β-Ala
肝脏
DPD 5-FU
CDHP
CDHP是一种强效DPD抑制 剂，其体外抑制DPD的作用较 尿嘧啶高约180倍
肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物的发展
第2代 S-1等
1970年 口服给药，模拟静脉
临床 研究
第1代 5-FU
1957年 静脉给药，全身作用
第3代
卡培他滨
1992年 口服给药，肿瘤选择性
第三代氟尿嘧啶卡培他滨 是获得FDA获批上市的口服氟尿嘧啶
5_氟尿嘧啶应用及其辅助药物研究进展
２７９
２００９２（中旬刊）
理工科研
５－氟尿嘧啶应用及其辅助药物研究进展
杨 颖[1][2]
（［１］辽宁师范大学生命科学学院 辽宁·大连 １１６０２９； ［２］辽宁省教育厅生物技术与药物研发重点实验室 辽宁·大连 １１６０２９）
中图分类号：R473.73
文献标识码：A
文章编号：1672- 7894（2009）02- 279- 01
[2] Duschinsky R,Pleven E,Heidelberger C.The Synthesis of 5- Fluorophrimidines [J].J Chem Soc.1957,79(16):4559～4560.
[3] Neung- Ju Lee,Ja- Chul Koo,Sung- Suk Ju.Synthesis and biological activityof phthalimide- based polymers containing 5- fluorouracil Polym[J].Int,2002(51): 569～576.
内少量能转变为活性代谢产物:氟尿嘧啶核苷酸、氟尿嘧啶脱氧核苷 酸及氟尿嘧啶核苷酸。其中氟尿嘧啶脱氧核苷酸在相应辅因子的参 与下，代替正常的脱氧核苷酸,与胸苷酸合成酶形成三联复合物中间 体，该复合物与在肿瘤细胞中由尿苷酸合成胸苷酸的过程中用的中 间体很相似，是肿瘤迁移反应中胸苷酸合成酶的抑制剂，在同一系统 酶中互相竞争，阻断代谢环节，使胸甘酸合成酶失活，从而阻断尿嘧 啶脱氧核苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸过程，胸苷酸的合成停止了， 即 DNA 的合成受阻，最终抑制肿瘤细胞的增殖，使其终止于 S 期而 死亡[1]。氟尿嘧啶脱氧核苷酸还可以直接干扰 DNA 链的延伸，改变 DNA 的稳定性而引起 DNA 链断裂。然而，大部分的药物在肝脏中经 二氢嘧啶脱氢酶作用分解代谢为没有活性的产物二氢氟尿嘧啶 （DPD），致使药物的生物利用率降低。随着癌症发病率的急剧上升， 寻求高效低毒的抗癌药物越来越受到重视，5- Fu 在联合化疗中较 多，目前采用治疗方法，是朝着高效低毒的方向发展。 2 5- Fu 单独以及联合用药
5-氟尿嘧啶不同方法给药后不良反应的临床观察
中国医药指南２０１０年 ３月第８卷 第８期 ＧｕｉｄｅｏｆＣｈｉｎａＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｒｃｈ２０１０，Ｖｏ１．８，Ｎｏ．８
硬 化斑 块 出现 破 裂 后 ， 内皮 下胶 原 组织 暴 露 出来 ，在炎 症 细 胞的 趋 化 下 ，血小 板 黏 附在 破 裂处 ，黏 附后 血 小 板活 化 ，同时 在 某些 细胞 因子 的作用 下 ，血小 板 释放 血栓 素Ａ （ＴＸＡ ）、二 磷酸 腺苷
在本 文中 ，在常规 内科 治疗 基础上 ，给以奥扎格雷钠治疗急性 脑 梗死 ，临床治疗 效果显著 ，能够显 著改善患者的神经功能 ，值得 临床 借鉴。 参考 文献 【１】 董芬 ，张 宝荣 ，李 岱 ．脑梗 死患 者血 小 板活 化状 态 的研 究［Ｊ】＿浙江
医学 ，２００４，２６（１）１７９－１８０． ［２２ ］ 覃浩强 ，黄 云旗 ．奥扎 格雷钠 治疗 急性脑 梗死 临床疗 效观察 ［Ｊ】．广
两组患者均采用ＦＯＬＦＯＸ￣－案化疗 ，５一氟尿嘧啶按每 日１０￣１２ｍｇ／ｋｇ， 每个疗程为５ｄ。２ｌｄ为一个疗程 ，每两个化疗周期评估一次，一般４ 个 化疗周 期。选择前臂 粗直易 固定 的静脉 ，采 用静脉 留置针穿刺 ，并妥 善 固定 。首先用生理 盐水建立通 路 ，两组均按 医嘱给予止 吐、护胃、
弹性输 液泵输 注 ５－氟尿嘧 啶 ，可减 轻 患者 化疗 后 的不 良反 应 ，提 高 了患者对化 疗 的耐 受性 。
－
【关 键字 】５一氟尿 嚷 啶 ；给 药 方法 ；不 良反应 ；观 察
中图分类 号 ：Ｒ９７９．１
文 献标 识码 ：Ｂ 来自文章编 号 ：１６７１－８１９４ （２０１０）０８－０１１８－０２
西 医科大学 学报 ，２００３，２０（５）：７３５·７３６． ［３】 刘钟 文，周 迎春，司风 芹 ．奥 扎格雷 治疗 急性 脑梗死 的临床 观察【Ｊ】．
体内药物分析 (2)
体内药物分析题单选题1、以下关于生物药剂学的描述，正确的是：C药物效应包括药物的疗效，副作用和毒性。
2、以下关于生物药剂学，错误的是; D从药物生物利用度的高低就可以判断药物制剂在体内是否有效3、对于生物膜结构描述错误的是;C饱和性4、K+，单糖，氨基酸等生命必需物质通过生物膜转运方式：C主动转运5、红霉素的生物有效性可因下列哪种因素明显增加：B肠溶衣6、下列哪些项不属于外排转运器：D有机离子转运器7、以下哪些不是主动转运的特点：B无结构特异性和部位特异性8、胞饮作用的特点：A有部位特异性9、以下哪些药物不是P糖蛋白的底物：B 甲氨蝶呤10、药物的主要吸收部位是 B小肠11、关于影响胃空速率生理因素不正确的;D 药物的理化性质12、在溶出为限速过程吸收中，溶解了的药物立即被吸收即为 A漏槽状态13、为避免药物的首过效应，常不应采取的给药途径 :D口服14、淋巴系统对 A脂溶性药物的吸收起重要作用15、以下说法正确的是： B对难溶性药物进行微粉化或制成固体分散物，可以增加体内溶解度或体内吸收16、被动扩散具有以下特征：A需要存在浓度差17、主动转运具有以下特征中的：D存在饱和现象18、胆汁中的胆盐一般能增加难溶性药物的吸收，因为其具有 A表面活性作用19、直接关系到药物的脂溶性，形象药物穿透生物膜的理化性质是 A PKa20、以下不属于药物通过细胞膜被吸收的机理的是：D离子对转运21、以下不属于细胞膜的主要成分的是 C 氨基酸22、通常胃液的PH为：B1-3.523、以下说法不正确的是：D生物药剂学研究必须要以药理实验为基础，其研究范畴不能代替其他医药学科24、全身作用的栓剂在直肠中最佳的用药部位：B应距肛门口约2cm处25、肺部给药的主要吸收机理是：C被动扩散26、以下吸收机理中需要载体蛋白参与的是：C异化扩散27、以下说法正确的是;A乳糖可以加速，延缓或阻碍某些药物的吸收28、下列药物中宜空腹服用的是：B在胃中不稳定的药物29、药物从给药部位进入体循环的过程称为A吸收30、大多数药物吸收的机制顺浓度差 D 进行的不消耗能量的转运31、药物的转运机制不耗能的有 B 被动转运，促进扩散32、药物经口腔粘膜给药可发挥：C局部作用或全身作用33、药物渗透皮肤的主要屏障：B角质层34、药物理化性质对于药物在胃肠道的吸收影响显著，下列叙述错误的是;D酸性药物在酸性条件下一定有利于吸收，碱性药物在碱性条件一定有利于吸收35、影响片剂中药物吸收的剂型和制剂工艺不包括 A片重差异36、下列叙述错误的是 C被动扩散需要载体参与37、一般认为在口服剂型中药物吸收的大致顺序为（由大到小）A水溶液混悬液散剂胶囊剂片剂38、关于药物间及药物与辅料间的相互作用描述错误的是A 药物引起胃肠道PH的改变会明显防碍药物的吸收39、根据药物生物药剂学分类系统，以下哪项为II型药物;B低的溶解度，高的通透性40、下列关于药物转运描述正确的是 B异化扩散的速度一般比主动转运快41对低溶解度，高通透性的药物，提高其吸收的方法错误的是D增加细胞膜的流动性42、弱碱性药物的溶出速率大小与PH大小的关系是D随PH增加而降低43、在溶剂化物中，药物的溶解度和溶解速度顺序为C水合物、无水物、有机溶剂化物44、关于肠道灌流法描述正确的是A小肠有效渗透系数是决定药物在小肠吸收速度和程度的一个重要参数45、研究药物吸收时，生理状态更接近自然情形的研究方法是B肠襻法46、寡肽转运体PEPT1的底物包括C头孢菌素类47、多肽类药物以A结肠作为口服的吸收部位48、多晶型中以C亚稳定型有利于制剂的制备，因为其溶解度、稳定性较适宜49、血流量可显著影响药物在D胃中的吸收速度50、下列有关药物在胃肠道的吸收描述错误的是D弱碱性药物宜在胃中吸收51、下列各种因素中除A吗啡外，均能加快胃的排空52、关于胃肠道吸收的叙述错误的是C一般情况下，弱碱性药物在胃中容易吸收53、膜孔转运有利于B水溶性小分子药物的吸收54、影响被动扩散的主要因素是B药物的脂溶性55、各类食物中，A碳水化合物胃排空最快56、某有机酸类药物在小肠中吸收良好，主要因为C小肠的有效面积大57、以下关于氯霉素的叙述错误的是D棕榈氯霉素有ABC三种晶形和无定型，其中A晶形是有效晶形58、细胞旁路通路的转运屏障是A紧密连接59、消化液中C胆酸盐能增加难溶性药物的溶解度，从而影响药物的吸收60、胃肠道中影响高脂溶性药物透膜吸收的屏障是B不流动水层61、下列关于经皮给药吸收的论述不正确的是C脂溶性药物的软膏剂，应以脂溶性材料为基质，才能更好地促进药物的经皮吸收62、关于注射给药正确的表述是C混悬形注射剂可于注射部位形成药物贮库，药物吸收过程较长63、、药物和血浆蛋白结合的特点有A结合型与游离型存在动态平衡64、药物的表观分布容积是指D体内药量与血药浓度之比65、下列有关药物表观分布容积的叙述中，正确的是A表观分布容积大，表明药物在血浆中的浓度小66、药物与蛋白结合后，D不能透过胎盘屏障67、5-氟尿嘧啶不同乳剂给药后，转运进入淋巴的量依次为A WOW型、WO型、OW型68、体内细胞对微粒的作用及摄取主要有以下几种方式D膜间作用、吸附、融合、内吞69、以下关于蛋白结合的叙述正确的是A蛋白结合率越高，由于竞争结合现象，容易引起不良反应70、以下关于药物向中枢神经系统转运的叙述正确的是B药物的脂溶性越低，向脑内转运越慢71、有关表观分布容积的描述正确的是B指在药物充分分布的假设前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积72、当药物与蛋白结合率较大时，则B药物难以透过血管壁向组织分布73、有关药物的组织分布下列叙述正确的是C当药物对某些组织具有特殊亲和性时，该组织往往起到药物贮库的作用74、一般药物由血向体内各组织器官分布的速度为B肝、肾、肌肉、皮肤、脂肪组织、结缔组织75、药物代谢1相反应不包括D结合反应76、药物在体内以原型不可逆消失的过程，该过程是D排泄77、药物除了肾排泄以外的最主要排泄途径是A胆汁78、可以用来测定肾小球滤过率的药物是C 菊粉、79、药物的脂溶性是影响下列哪一步骤的最重要因素C肾小管重吸收80、酸化尿液可能对下列药物中的哪一种肾排泄不利A水杨酸81盐类可从哪一途径排泄（D）A乳汁 B唾液 C肺 D汗腺82分子量增加可能会促进下列过程中的哪一项（B）A肾小球过滤 B胆汁排泄 C重吸收 D肾小管分泌83下列过程中哪一过程不存在竞争抑制（A） A肾小球过滤 B胆汁排泄 C肾小管分泌D肾小管重吸收84肝肠循环发生在哪一排泄中（B）A肾排泄 B胆汁排泄 C乳汁排泄 D肺部排泄85下列药物中哪一种最有可能从肺排泄（A） A乙醚 B青霉素 C磺胺嘧啶 D二甲双胍86最常用的药物动力学模型是（A）A隔室模型 B药动-药效结合模型 C非线性药物动力学模型D统计距模型87药物动力学是研究药物在体内的哪一种变化规律（D）A药物排泄随时间的变化 B药物药效随时间的变化C药物毒性随时间的变化 D体内药物随时间的变化88关于药物动力学的叙述，错误的是（A）A药物动力学只能定性地描述药物的体内过程，要达到定量的目标还需很长的路要走B药物动力学在探讨人体生理及病理状态对药物体内过程的影响中具有重要的作用C药物动力学对指导新药设计、优化给药方案、改进剂型等都发挥了重大作用D药物动力学是采用动力学的原理和数学的处理方法，推测体内药物浓度随时间的变化89反映药物朱云速率快慢的参数是（C）A肾小球滤过率 B肾清除率 C速率常数D分布容积90关于药物生物半衰期的叙述，正确的是（B）A具一级动力学特征的药物，其生物半衰期与剂量有关B代谢快、排泄快的药物，生物半衰期短C药物的生物半衰期与给药途径有关91通常情况下与药理效应关系最为密切的指标是（C）A给药剂量 B尿药浓度 C血药浓度 D唾液中药物浓度92关于表观分布容积的叙述，正确的有（B）A表观分布容积最大不能超过总体液 B无生理学意义C表观分布容积是指体内药物的真实容积D可用来评价药物的靶向分布93某药物的组织结合率很高，因此该药物（D）A半衰期长 B半衰期短 C表观分布容积小D 表观分布容积大94某药物口服后肝脏首过作用大，改为机头注射后（D）A半衰期增加，生物利用度也增加B半衰期减少，生物利用度也减少C半衰期不变，生物利用度减少 D半衰期不变，生物利用度增加95能够反映药物在体内分布的某些特定和程度的是（D）A分布速度常数 B半衰期 C肝清除率 D 表观分布容积96体内药物分析中，最常用的体内样品是（A）A血浆 B尿液 C唾液 D胃97血浆站全血量的比例（D）A20-30% B30-40% C40-50% D50-60% 98常用的去蛋白质的试剂是（C）A醋酸 B冰醋酸 C甲醇 D盐酸99使用唾液作为治疗药物检测样本，应满足的条件是（C）A血浆中药物浓度足够大 B唾液中药物浓度够大C S/P恒定D P/S足够大100下列研究目的中，体内分析使用毛发样品的是（D）A生物利用度 B药物剂量回收 C药物清除率 D体内微量元素测定101当采用液液萃取法测定血浆中碱性药物时，血浆最佳pH是（D）A 4B 6C 8D 10102临床治疗药物检测适宜选用的体内样品是（A）A血清 B尿液 C头发 D心脏103药物体内代谢类型研究适宜选用的体内样品是（B）A血清 B尿液 C头发 D心脏104体内药物分析中最难、最繁琐，而且也最中意的一个环节是（D）A样品的采集 B蛋白质的去除 C样品的分析 D样品的制备105体内药物分析中去除蛋白质的方法为（A）A加入强酸法 B酶水解法 C液液萃取法D化学衍生化法106可作为体内药物浓度可靠指标的是（C）A尿药浓度 B血清药物浓度 C血浆药物浓度 D唾液药物浓度107药理作用强度与下列哪一项最相关（C）A血液浓度 B摄入量 C血液中游离药物的浓度D与蛋白结合药物的浓度108欲提取尿中某一碱性药物，其pKa为7.8，要使99.9%的药物能被有机溶剂提取，尿液pH应调节到（D）A 5.8B 9.8C 4.8以上D 10.8或10.8以上109测定药物的血浆蛋白结合率是应注意什么问题（A）A测定治疗量时的结合率 B采用超滤法测定 C体内外测定相结合D测定高中低浓度的结合率110在去除蛋白的方法中，哪一种方法的上清液偏碱性（A）A溶剂沉淀法 B中性盐析法 C强酸沉淀法 D热凝固法111以下哪项不是液液提取法的优点（C）A低廉的运行成本 B选择性较好 C大大缩短了分析时间D LC-MS测定是被广泛应用112以下哪个不是影响液液提取的因素（D）A水相pH B提取溶剂 C离子强度 D流速113使用溶剂沉淀法中，含药血清或血浆与有机溶剂的比例为（B）时，可将90%以上的蛋白质去除A 1:1B 1：(2~3)C 1:(4~5)D 1：0.5114液液萃取中，挥去提取溶剂的常用方法是直接通入（A）吹干A氮气流 B氦气流 C氢气流 D氧气流115体液样品（如血浆等）通过固相萃取柱的流速每分钟应控制在（C）A 0.1~0.5mLB 0.5~1.0mLC 1.0~2.0mLD 3.0~4.0mL116在较短时间内，在相同条件下，由统一分析人员连续测定所得结果的RSD称为（A）A重复性 B中间精密度 C耐用性 D稳定性117检测限要求的信噪比限度为（C）A 1.5B 2C 3D 10118定量限要求的信噪比限度为（D）A 1.5B 2C 3D 10119定量分析时要求色谱峰分离度应大于（A）A 1.5B 2C 3D 10120定量分析时色谱峰面积的重复性要求RSD（%）不大于（B）A 1.5B 2C 3D 10121.在体内药物分析方法的建立过程中，实际生物样品试验主要考察的项目是（D）A.方法的定量限B.方法的检测限C.方法的定量范围 D.代谢产物的干扰122.用加权最小二乘法计算回归方程时，权重因子一般选用的是（A）A.1/C<sub>i</sub><sup>2</sup>B.1/C<sub>i</sub>C.<sub>i</sub>D.1123.在体内药物分析方法的建立过程中，用空白生物基质试验进行验证的指标是（C）A.方法的定量范围 B.方法定量下限 C.方法的特异性 D.方法的精密度124.用于评价样品处理方法将体内样品中待测物从生物介质中提取出来的能力（D）A.准确度 B.精密度 C.QC样品 D.提取回收率125.在分析过程中，对分析方法进行质量监控（C）A.准确度B.精密度C.QC样品D.提取回收率126.是指在确定的分析条件下测得的体内样品浓度与真实浓度的接近程度（A）A.准确度B.精密度C.QC样品D.提取回收率127.常用相对标准差RSD来表示（B）A.纯度B.精密度C.准确度D.相对误差128.相对误差表示（B）A.测量值与真实值之差B.误差在测量值所占比例C.最大的测量值与最小的测量值之差D.测量值与均值之差129.在测量条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度是（D）A.准确度B.精密度C.专属性D.耐用性130.体内样品测定方法要求，建立标准曲线所用浓度至少应为（D）A.2B.3C.4D.6131、在体内药物分析中，定量下限其准确度应在真实浓度的 CA.<15％B.85％～115％C.80％～120％D.<20％132、体内药物分析中的准确度一般应在 B A.<15％ B.85％～115％ C.80％～120％ D.<20％133、在体内药物分析中，质控样品测定结果的偏差一般应 AA.<15％B.85％～115％C.80％～120％D.<20％134、在体内药物分析中，质控样品测定结果的低浓度点偏差应 DA.<15％B.85％～115％C.80％～120％D.<20％135、在色谱定量分析中，采用内标法的目的是 CA.提高灵敏度B.改善分离度C改善精密度D增加稳定性136，表示生物介质中药物最低可测度的是AＡ．检测限Ｂ．定量限Ｃ．线性范围Ｄ．最低检测浓度137体内药物分析方法学研究要求考察稳定性，以下内容中哪一项不属于稳定性实验内容 BＡ．长期贮存稳定性Ｂ流动相稳定性Ｃ。
氟尿嘧啶类药物简介
目录 1 2
3
4
5-fu类药物的概述
5-fu类药物的作用机制
5-fu类的对比区别 5-fu类药物的注意事项
5-fu类药物的概述用机制
5-fu作用机制：
5-fu作用机制及体内过程：
加入叶酸，可以提高5 fu的疗效
FdUMP氟尿嘧啶脱氧核苷酸
啶 时；
静脉滴注时可用输液泵连续给药维持 24 小时。
用于原发性或转移性肝癌，多采用动脉插管注药。
腹腔内注射按体表面积一次 500～600 mg/m2。每周 1 次，2～4 次为 1 疗程。
卡培 他滨
用法：每日2500mg/m2，分2次口服，于饭后半小时用水吞服，d1-d14,q21d 对卡培他滨及其代谢产物有过敏史者禁用 为预防手足综合征，可同时口服维生素B6，每日量可达200mg。
•与甲氨蝶呤存在相互作用。氟尿嘧啶用药在先，甲 氨蝶呤用药在后则产生抵抗；反之，先用甲氨蝶呤， 4小时～6小时后再用氟尿嘧啶则产生抗肿瘤协同作用。
卡培他滨
• 限制剂量的毒性包括 ：腹泻、腹痛、恶心、胃 炎及手足综合征。 • 近半数接受本品治疗者会诱发腹泻，对发生脱 水的严重腹泻者应严密监测并给予补液治疗。如发 生2、3或4级腹泻，停用本品，直到腹泻停止或腹 泻次数减少到1级时再恢复使用。3级或4级腹泻后 再使用本品时应减少用量。 • 几乎近一半使用本品的病人发生手足综合征， 但多为1-2级，3级综合征者不多见。
替吉 据体表面积决定成人的首次剂量(40mg/m2),每日2次、早晚餐后口服，连续给药 奥 28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。
5-fu类药物的注意事项
氟尿嘧啶：
•用药期间应严格检查血象。 •避光置阴暗处保存，温度不应低于10℃，亦不宜超 过35℃。 •可引起严重的皮肤刺激，尤其在日光下。 •与甲酰四氢叶酸或顺铂合用，其抗肿瘤疗效明显提 高。
5-氟尿嘧啶的药剂学研究进展
【 关 键词 】５ 一 氟尿 嘧啶 ；药剂 学 ；给 药 系统
中图分 类号 ：Ｒ ９ ４
文献标 识 码 ：Ａ
文章编 号 ：１ ６ ７ １ － ８ １ ９ ４（ ２ ０ １ ３ ）０ ８ － ０ ４ ５ ０ － ０ ２
５ 一 氟尿嘧 啶（ ５ 一 ｌ ｆ ｕ ｏ ｒ ｏ ｕ ｍ ｃ ｉ ｌ ，５ － Ｆ ｕ ） 为 嘧啶类 的氟 化物 ，其结 构见 图 １ ，略溶 于水 ，为时 间效应性 抗代谢 类抗 肿瘤 药 ，是治疗 实体 肿瘤的 首选药物 。含 ５ 一 Ｆ ｕ 的高分子抗 肿瘤药物 已应用于多 种癌症 的治疗 ，也 可作为放射 化疗的增敏 剂 ，局部应用 还可治疗基底 细胞癌 和某些恶性 皮肤病 。 】 。 当药物在有 效剂量时 ，对 正常细胞也有一定 的损害功 能，
剂 按适 当 的 比例 混合 ， 自发形 成的 各 向同性 ，透 明 ，热力 学稳 定 的
分散 体 系 。张宁 宁等 优化 ５ 一 Ｆ ｕ 自乳 化乳剂 的制 备工 艺 ，并对 其 自 乳 化速 率进 行 测定 ，结果 优化 制备 工 艺条件 下制 得 的５ 一 Ｆ ｕ 自乳 化 乳 剂 历经在 ３ ９ ０ ￣ ４ ２ ０ ｎ ｍ，并 呈正态分 布 ， 自乳化速 率为 １ ５ ｍｉ ｎ ，载药 量 为１ ４ ． １ ％。李 文浩等 制备５ 一 氟尿 嘧啶（ ５ 一 Ｆ ｕ ） 口服 微乳 ，并考 察其 在
４ ５ ０ ・文献综述 ・
Ｍ ａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． １ １ ， Ｎ ｏ ． ８
５ 一 氟尿 嘧啶 的药 剂学研 究进展
朱 荣 刚 陈 智
（ 济南市第二人民医院 ，山东 济南 ２ ５ ０ ０ ０ １ ）
直肠癌应用化疗药物氟尿嘧啶植入剂的临床疗效分析
直肠癌应用化疗药物氟尿嘧啶植入剂的临床疗效分析刘昌胜;马俊华【摘要】目的：本文旨在探究间质化疗植入剂氟尿嘧啶植入剂（中人氟安）在直肠癌患者手术中的应用效果，及对患者转移率、复发率和生存率的影响。
方法选取我院2008年12月-2010年1月住院部76例直肠癌患者作为本次实验研究的对象，拟定不同的临床治疗方案，将所有患者采取随机数字表分成两组，对照组患者仅采取腹腔镜根治术治疗，实验组患者在对照组基础上术中植入中人氟安治疗，观察分析两组治疗后并发症情况，随访5年，对比两组患者生存率情况。
结果所有患者均成功完成手术，两组患者随访记录发现，实验组与对照组患者术后并发症率均为5.26%，差异无统计学意义，P＞0.05；治疗后对照组患者生存率为68.42%，实验组患者生存率为86.84%，两组患者5年生存率对比，差异有统计学意义，P＜0.05。
结论直肠癌患者术中植入化疗药物中人氟安进行化疗，临床效果良好，可提升患者远期生存率，且不良反应较少，安全性较高。
%Objective Study the effect of the lfuorouracil implants (lfuorine ann) in patients with rectal cancer surgery.Methods 76 cases of rectal cancer patients as the research object of this experiment in our hospital from December 2008 to January 2010, develop clinical treatment options and all patients were taken randomly divided into two groups, control group patients only took laparoscopic radical surgery, the experimental group patients in the control group based on the implantation of lfuorine ann in treatment, observation of complications in two groups were analyzed after treatment, follow-up of 5 years, survival rates were compared between the two groups.ResultsThe patients were successfully completed surgery, twopatients were followed up for records, and the control group of patients with postoperative complications rate was 5.26% in the experimental group, the difference was not statistically signiifcant,P>0.05, after the treatment group was 68.42% patients, patients in the experimental group survival rate was 86.84%, two groups of patients with 5 year survival rate compared with statistically signiifcant difference,P<0.05. Conclusion The clinical efficacy of chemotherapy in the treatment of rectal cancer patients with chemotherapy was good, which can improve the long-term survival rate of patients with rectal cancer, and has less adverse reactions and high safety.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2017(008)001【总页数】3页(P68-70)【关键词】直肠癌;化疗药物;中人氟安;生存率;转移率【作者】刘昌胜;马俊华【作者单位】威海市立医院综合外二科，山东威海 264200;威海市立医院综合外二科，山东威海 264200【正文语种】中文【中图分类】R975直肠癌是一种临床较为常见的消化道恶性肿瘤，指从齿状线到直肠乙状结肠交界处间的癌[1]。
5-FU相关的药物疗效及毒性预测分子
5-FU代谢
周期特异性药物 本身无抗肿瘤活性 体内有两种代谢形式:
肝脏中分解代谢 组织中合成代谢
三磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷
三磷酸氟尿嘧啶 一磷酸氟尿嘧啶 脱氧核苷
5-氟-脲基丙酸 二氢氟尿嘧啶
α-氟代-β-丙氨酸
5-FU的合成及分解代谢
TS（胸腺嘧啶核苷酸合成酶， thymidylate synthase）
越来越多的体外及临床实验都逐渐地揭示 了药物基因组学和药物遗传学在肿瘤化疗 中的重要作用.
THNAK YOU!
DPD与5-FU代谢
肝脏及单核细胞中活性最高，小肠粘膜中也有较高的活性
肝脏是5-FU代谢的主要场所
肝功能正常的患者中，外周血单核细胞(PMNCs)中DPD的 活性与其在肝脏组织中的活性有明显的相关性. 有报道：PMNCs中DPD的活性与5-FU的代谢呈负相关。 可能PMNCs中DPD的活性在个体中的波动和个体间的变 异较大，且与PMNCs的组成(淋巴细胞和单核细胞所占的 比例)和蛋白水平相关.
5-FU相关的药物疗效及毒性 预测分子
前 言
Heidelberger：1957年首次合成氟尿嘧啶
类抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)
各种实体肿瘤的治疗：大肠癌、胰腺癌、
乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌和卵巢癌等
消化道恶性肿瘤普遍使用的化疗药物
对于肿瘤转移患者，以氟尿嘧啶为基础的化
疗敏感性只有22%，中位生存期仅11个月
TP在肿瘤组织中＞正常组织，为Capecitabine的
肿瘤选择性强于5-FU的原因
TP不仅将5-DHFU转化为5-FU，还参与5-FU代谢
为活性产物FdUMP的过程
消化道肿瘤护理论文：输注5-氟尿嘧啶在消化道肿瘤中应用
消化道肿瘤护理论文：输注5-氟尿嘧啶在消化道肿瘤中应用【摘要】多年来,5-氟尿嘧啶(5-FU)作为胃肠道肿瘤化疗的主要药物之一,在临床上广为应用。
5-FU半衰期短,为周期特异性药物,故具有时间依赖性,长时间使用效果优于短时间应用,通常需持续96~120 h。
我科2007年12月~2009年12月为6000例胃肠道肿瘤患者使用电子镇痛泵持续输注5-FU,在应用方便、安全和减少胃肠道不良反应方面取得良好的效果。
【关键词】电子镇痛泵; 5-FU;消化道肿瘤多年来, 5-氟尿嘧啶(5-FU)作为胃肠道肿瘤化疗的主要药物之一,在临床上广为应用。
5-FU半衰期短,为周期特异性药物,故具有时间依赖性,长时间使用效果优于短时间应用,通常需持续96~120 h。
我科2007年12月~2009年12月为60例胃肠道肿瘤患者使用电子镇痛泵持续输注5-FU,在应用方便、安全和减少胃肠道不良反应方面取得良好的效果,现报道如下。
1资料与方法1一般资料本组电子镇痛泵持续输注5-FU60例,女性28例,男性32例;年龄最大72岁,最小24岁。
其中胃癌22例,大肠癌38例。
1·2操作方法取出一次性配套的电子镇痛泵的输液装置,检查无破损后旋开加药口端取下延长管,用注射器将5-FU和生理盐水混合均匀后加入输液装置内,再连接延长管和一次性注射针头进行排气,排气后再关闭夹子。
放入电子镇痛泵中,换上电池,根据医嘱调节总容量及每小时几毫升的速度携至病人床边,用10 ml针筒抽回血确定静脉通畅后先输注生理盐水,确定点滴通畅无外渗,再连接电子镇痛泵打开夹子启动镇痛泵。
次日依此方法更换该输液装置及注入化疗药液,再连接电子镇痛泵继续滴注,直至治疗结束。
2结果本组60例消化道肿瘤采用电子镇痛泵持续输注5-FU后,其中4例恶心伴呕吐, 8例恶心无呕吐伴食欲下降,其恶心、呕吐发生率为20% (12/60)。
3讨论肿瘤细胞和正常细胞一样都存在细胞周期,每个细胞周期都有相应的时间范围。
氟尿嘧啶及其衍生物的临床应用原理
氟尿嘧啶及其衍生物的应用原理1.氟尿嘧啶（5-FU）5-FU是尿嘧啶的嘧啶环5-位碳原子上的氢被氟原子取代而得到的，合成的理论基础是发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。
目前在临床上，5-FU主要用于消化道腺癌、乳癌、及头颈部鳞癌的治疗,对5-FU细胞内代谢过程的详细了解促进了与生化调节剂的联合使用，增强了5-FU的细胞毒性。
1.1 5-FU的激活与分解途径5-FU在细胞内通过一系列的酶促反应作用于核苷酸的形成，其代谢活动可能以以下①5-FU(胸苷磷酸化酶TP) FdUrd(胸苷激酶TK)→FdUMP→FdUDP→FdUTP（参与DNA合成）②5-FU（乳清酸磷酸核糖转移酶OPRT）FUMP→FUDP→FUTP(参与RNA合成)(尿苷磷酸化酶UP)尿苷激酶UK)其中由OPRT酶催化的途径可能是正常组织代谢5-FU的主要途径（Oxo？），因为核苷酸的代谢产物别嘌呤醇对该途径的抑制作用降低了5-FU对骨髓和胃肠道粘膜的毒性反应。
而且发现在一些种类的癌细胞中，代谢5-FU主要通过TP和UP的作用。
不过虽然某一类癌细胞中某一代谢途径占优势，但两条途径通常都会被利用。
5-FU5-FU（二氢吡啶脱氢酶DPD）DHFU（二氢嘧啶酶）FUPA FBAL（二氢氟尿嘧啶）(α氟脲基-丙酸) （氟-β丙氨酸）DPD催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶的反应是5-FU分解代谢的初始限速反应，5-乙炔基尿嘧啶是DPD的灭活剂，同时口服时5-FU的生物利用度接近100% DPD的活性影响5- FU的抗肿瘤活性，但是，大剂量的DPD的缺失与5-FU用药后的严重毒性反应相关。
1.2 5-FU的作用机制1.2.1 对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)紧密结合阻止dTMP的合成，dTMP是生成dTTP的关键底物，而dTTP是DNA的合成和修复的必需物质。
功能性TS是由两个相同亚基组成的二聚体，每个亚基上有一个核酸结合位点和两个特殊的叶酸盐合成位点。
氟脲嘧啶的临床新用
氟脲嘧啶的临床新用【关键词】氟脲嘧啶临床新用氟脲嘧啶是20世纪50年代就用于治疗肿瘤的药物，至今仍是常用的抗肿瘤药物之一。
随着对氟脲嘧啶(fluorouacil，5-FU)药理作用的深入研究及临床用药观察，发现本品除用于肿瘤临床外，对许多非肿瘤疾病也有确切疗效，现综述如下。
1、创伤性关节炎、慢性滑膜炎在无菌操作下行膝关节腔穿刺，抽出关节内积液，先注入2％利多卡因2ml，然后注入2．5％氟脲嘧啶5ml，十天为一次，5次为一疗程，术后当天制动，每天中药护膝电疗2次，多作膝关节不负重活动。
收治176o例，膝内注射氟脲嘧啶次数最少一次，最多五次，平均3．5次，其中优845例，占48％，良792例，占41％，可123例，占7％，差70例，占4％[1]。
氟脲嘧啶关节腔内注射，可直接使用于关节滑膜，抑制炎症渗出，促进积液的迅速吸收，其使用机理是因为氟脲嘧啶对炎症和增殖细胞较繁感，可导致细胞DNA结构的改变和DNA链断裂，干扰细胞DNA的合成，不可作用于RNA，使细胞失去增殖能力，对已增殖细胞也有杀伤作用，从而促进局部致痛，致炎物质的降解和运转，减低多种致痛因子对滑膜的损害，抑制免疫反应及炎症反应过程，防止和松解粘连，增强组织的修复和愈合能力，使临床症状得以缓解或消除。
实验证明5Fu可使软骨破坏减轻,滑膜炎症明显抑制，Mankin,s评分明显改善(P＜0.01)，关节液IL-1浓度降低(P＜0.05)，关节软骨中MMP-1表达减弱，从而抑制滑膜炎症,缓解软骨的破坏[2]。
未见不良后果，临床效果好，价格低廉。
基本可替代糖皮质激素的治疗。
2、复发性腱鞘囊肿局部皮肤常规消毒，2％利多卡因1—3ml注入囊内而后再抽出囊内容物。
再将1—3ml氟脲嘧啶(25-75mg)注入囊内，反复冲洗，抽净后根据囊肿大小分别注入1—3ml氟脲嘧啶，局部加压包扎即可。
治疗后10d复查，如囊肿完全消失．则停止治疗，如囊肿仍未完全消失可用同样方法再治疗1次。
5-氟尿嘧啶不同给药途径的药代动力学研究和临床应用
5-氟尿嘧啶不同给药途径的药代动力学研究和临床应用韩晓燕;卫洪波;连建学【期刊名称】《中国新药杂志》【年(卷),期】1999(000)001【摘要】目的：研究５氟尿嘧啶（５Ｆｕ）腹腔、静脉和灌胃３种给药途径化疗的优劣。
方法：采用高效液相色谱法比较研究了家兔５Ｆｕ３种给药途经的药代动力学。
结果：大剂量腹腔给药能在腹腔，门静脉及肝脏提供高浓度药物，且维持时间较长。
静脉给药周围血药浓度及门静脉血药浓度均较高，但有效血药浓度维持时间短，灌胃给药后，腹腔液药浓度极低，门静脉血药浓度虽然高于周围血，但吸收极不规则，个体差异较大。
组织中药物浓度测定发现，腹腔给药后，肝脏中药物浓度最高，肾脏浓度最低，而静脉给药则肾脏浓度最高。
临床应用结果显示：腹腔化疗组的全身毒副作用明显较静脉化疗组减轻；两组化疗期间均未出现严重并发症。
腹腔给药５Ｆｕ１０００ｍｇ／ｄ是安全的。
结论：对胃肠道恶性肿瘤术后腹腔内复发和肝转移的防治，腹腔化疗是一种较为理想的术后辅助化疗措施。
【总页数】1页(P20)【作者】韩晓燕;卫洪波;连建学【作者单位】【正文语种】中文【相关文献】1.5-氟尿嘧啶白及微球家兔肾动脉栓塞后体内药代动力学研究 [J], 黎维勇;冯敢生;郑传胜;曾莹2.高效液相色谱法测定大鼠体内5-氟尿嘧啶的血药浓度及药代动力学研究 [J], 钱瑾;吴慧哲;詹丽芬3.5-氟尿嘧啶明胶微球在犬颌面部动脉栓塞的药代动力学研究 [J], 马工;封兴华;刘芳;孟庆江4.5-氟尿嘧啶缓释化疗药代动力学研究 [J], 李井泉;赵平;王世亮;王成锋;单毅;赵东兵;吴铁成5.5-氟尿嘧啶-2’-脱氧核苷经胃左动脉介入灌注后的药代动力学实验研究 [J], 吴鹏;朱正纲;叶正宝;陈红专;陆晖;商俊;张明钧;燕敏;刘炳亚;于颖彦;林言箴因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
氟尿嘧啶代谢机理与抗肿瘤药缓释制剂植入间质化疗研究动态
持续时间长的意义
★对肿瘤细胞敏感的药物必须到达靶细胞，并有足够长的时 间保持其有效浓度方能奏效； ★ 5-Fu是细胞周期特异性药，主要作用于S期，其抗肿瘤作 用呈时间依赖性，作用时间越长效果越好，中人氟安在肿瘤 部位长时间释放5-Fu有利于提高处于药物敏感期的肿瘤细胞 增加对药物敏感的机会，也可“等待”肿瘤细胞进入敏感期
Catabolism分解代谢
15%
组织浓度高与5-Fu作用机理之间的关系
▲5-Fu本身没有抗肿瘤活性。 ▲5-Fu静脉注射后，体内代谢有两中形式：肝脏中为分解代 谢，组织中为合成代谢。约85%的药物在肝脏中经二氢嘧啶脱 氢酶（DPD）作用分解代谢为没有活性的产物，另外15%在组 织中合成代谢转化为有活性的产物，主要为氟尿嘧啶核苷三 磷酸 (FUTP)、氟脲嘧啶脱氧核苷三磷酸 (FdUTP)，所以肿瘤 组织中5-Fu浓度高有利于肿瘤细胞内5-Fu合成代谢的活性产 物FUTP及FdUTP增加，从而提高抗肿瘤活性。 ▲中人氟安可以长时间持续不断地在肿瘤部位释放5-Fu，肿 瘤部位5-Fu浓度中人氟安远高于普通氟尿嘧啶注射液，相应 地肿瘤细胞内FUTP及FdUTP也高，所以局部抗肿瘤活性中人氟 安远高于普通氟尿嘧啶注射液。此外，肿瘤部位的5-Fu浓度 高有利于克服肿瘤部位达不到有效药物浓度而产生的假性耐 药。
间质化疗 主要适应症 Ⅱ
1.2 经手术最大限度地减少肿瘤负荷的高危 患者，在术中所见肿瘤种植以及术后易复发 或易转移部位（如：瘤床、邻近切缘组织、 清扫淋巴结后创面、淋巴回流途径未清扫淋 巴结如腹膜后淋巴结等）植入，可杀死游离 的癌细胞和淋巴结内微转移癌灶，控制或延 迟术后肿瘤复发。
间质化疗 主要适应症 Ⅲ
而将其杀灭。5-Fu T1/2为10～20分钟，作用时间较短。所以
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pharmacokinetic advantage over t he co nvention iv and ig routes af ter surgery for gast rointestinal
malignancies .
KEY WORDS 5-f luorouracil ;Routes of administration ;Pharmacokinetic
中国新药杂志 1999 年第 8 卷第 1 期 2 Fuch S , Simon Z , Brezis M .Fat al ith
ci prof loxacin .Lancet , 1994 , 343(8899)∶738 3 Lo WK , Rolston KV I , Rubenstei n EB , et al .Ciprof loxacin-induced
180 , 240 min 时抽取股静脉 、门静脉血及腹腔液 , 并 取肝 、肾 、胃 、结肠组织 。
血样处理 :离心血样 3 000 r/ min , 5 min , 取血 清 0.5 ml 加入 200 mg/ L 的内标液 5-Fc 100 μl , 加 入硫酸铵 0.5 g , 加乙醚∶异丙醇(8∶2)混合液 8 ml , 振荡提取 30 min , 离心后取有机层 6 ml 在 50 ℃水浴 中空气吹干 , 残渣加入 0.1 ml 流动相溶解后 , 取 10 μl 进样 , 腹腔液处理同上 。
取健康良种家兔 30 只 , 雌雄兼备 , 随机分为 ip 、 iv 和 ig 给药 3 组 。 200 g/ L 乌拉坦 1 g/ kg 麻醉后 , 解剖出股静脉备取血 。用上腹正中切口置一塑料导 管入腹腔 , 夹闭腹 腔切口 。 ip 组 :5-F u 100 mg/kg 加 100 ml 生理盐水稀释后预热至 37 ℃, 经腹腔导管 一次快速注入 ;iv 组 :先经腹腔导管注入预热的生理 盐水 100 m l , 然后 5-Fu 100 m l/kg 经股静脉一次注 入 ;ig 组 :先经口插入一条胃管 , 腹腔处理同静脉给 药组 , 然后 5-Fu 100 m l/ kg 经胃管一次注入 , 用 10 ml 蒸馏水冲洗胃管 。 分别在给药后 10 , 30 , 60 , 120 ,
5-氟尿嘧啶(5-Fu)为抗代谢药物 , 是临 床治疗 消化道肿瘤的首选药物 。 其疗效肯定 , 但也有一定 的毒性 , 尤其对骨髓和消化道〔1, 2〕 。 我们采用 高效 液相色谱法测定研究家兔 5-F u 腹腔(ip)、静脉(iv) 和灌胃(ig)3 种给药途径的药代动力学及组织中药 物的浓度和分布 , 分析不同给药途径的优与劣 , 为临 床合理化疗提供理论依据 。
istration of 5-F u , drug concent ration in systemic blood and portal vein w as very high .Sust ainmen
of concent ration w as relatively of short duration .After igadminist ration the concent rat ion of 5-Fu
SP-8 000 高效液相色谱仪 。 色谱柱为 YWG8 , 250 mm ×4.6 mm ;流动相 :0.025 mol/ L 磷酸缓冲 液 ;流速 :1ml/ min ;紫外检测波 长 254nm ;内标液 : 氟胞嘧啶片(5-Fc)经提取确定为单峰后配制成 200 mg/ L 的储备液置冰箱中待用 。 4 测定方法
实验表明 , 小鼠单次 ip L FX 和 CP LX 可引起肝 肾组织改变 , 其剂量仅相当于静脉给药 LD50的 1/ 8 ～ 1/ 2 , 表明这类药 物的安全系数较小 , 临床 用药时应 予以重视 , 尤其对肝 、肾功能不良和有药物过敏史者 更应慎重 。
参 考文 献
1 Hau tedkeete M L , Kockx M M , N aegels S , et al , Cholest ati c hepatiti s related t o qui nolones :a report of tw o cases .J Hepatol , 1995 , 23(6)∶ 759
① 洛阳医学高等专科学校附属医院外科 ;②洛阳市第二人民医院外科 ;本课题受河南省医药卫生科研基金赞助
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Chinese N ew D rugs Jou rnal 1999 , V ol .8 N o.1
中国新药杂志 1999 年第 8 卷第 1 期
tion in the perito neal cavity , portal vein and liver w hile sparing the systemic blood .Af ter iv admin-
Han Xiaoy an , Wei Hong bo , Lian Jianxue , et al . (Depart ment of Pharmocology , L uoyang medical college , L uoyang 471003)
ABSTRACT OBJECTIVE:T he aim of t his experiment was to observe the ef fects of int raperitoneal(ip), int raveinous(iv)and int ragastric(ig)administ ration .METHODS :Pharmacokinetic compariso n of 5-f luo rouracil(5-Fu)administerd ip , iv and ig was made in rabbit s by HPLC method .RESULTS :ip administ ration of 5-F u could maintain high , stable and sustained concentra-
材料与方法
1 实验动物 良种家兔 , 体重(2.5 ±0.3)kg , 解放军 150 实验
动物中心提供 。 2 试剂与药品
5-Fu 注 射 液 (上 海 海 普 药 厂 生 产 , 批 号 : 910037), 氟 胞嘧啶片(瑞士进口), 磷酸 、磷 酸二氢 钾 、硫酸铵 、乙醚 、异丙醇等均为市售分析纯试剂 。 3 仪器与测定条件
关键词 5-氟尿嘧啶 ;给药途径 ;药代动力学
INVEST IGAT ION OF PHARMACOKINET ICS AND CLINICAL APP L ICAT ION OF 5-F LUOROU RACIL ADM IN IST ERED BY T HREE DIFF ERENT ROUT ES
组织样品处理 :将取下的新鲜组织用生理盐水 冲洗至无残留血液 , 滤纸吸干 , 残渣加入 30 mg , 置 入研磨器中研磨 , 制成 1∶8(组织∶生理盐水)组织匀 浆 ,离 心 10 min , 取上 清液 0.5 ml , 以 后处理 同血 样。
在此条件下 , 空白血清及空白组织对 5-Fu 和 5Fc 均不产生干扰 。 以加入的 5-Fu 浓度为横座标 , 以 5-Fc 和 5-Fu 的峰高比值为纵座标绘制标准曲线 (n =6 ), 得 方 程 Y = 0.0071942 ± 0.28383X (r =0.9993)。 本方法和标准曲线在 0.5 ～ 7.5 ml/ L 血浆范围内线性良好 , 最低检测限度为 0.26 mg/ L , 血清 5-F u 平均回收率为(86.87 ±2.17)%, 组织中 5-F u 平均回收率为(85.26 ±2.46)%, 日内和日间 RSD 分 别 为 3.0 %和 4.78 %(血 清), 3.37 %和 5.36 %(组织)。
in portal vein w as higher than t hat in systemic blood .But absorption of 5-Fu w as irregular .T here
w as a high dif ference in the individuals .T he results of the cli nical application showed that the tox-
(收稿 :1998-04-24 修回 :1998-10-22)
5-氟尿嘧啶不同给药途径的药代动力学 研究和临床应用
韩晓燕 卫洪波 ① 连建学 张 练② 娄朝轩① 汪雁明 ① (洛阳医学高等专科学校药理教研室 , 洛阳 471003)
摘要 目的 :研究 5-氟尿嘧啶(5-F u)腹腔 、静脉和灌胃 3 种给药途径化疗的优劣 。 方法 :采用高效液相色 谱法比较研究了家兔 5-Fu 3 种给药途经的药代动力 学 。结果 :大剂量腹腔给药能 在腹腔 , 门静脉及 肝脏提供 高浓度药物 , 且维持时间较长 。 静脉给药周围血药浓度及门静 脉血药浓 度均较高 , 但有效 血药浓度维 持时间 短 , 灌胃给药后 , 腹腔液药浓度极低 , 门静脉血药浓度虽然高于周围血 , 但吸收极不规则 , 个体差异较大 。 组织 中药物浓度测定发现 , 腹腔给药后 , 肝脏中药物浓度 最高 , 肾 脏浓度最 低 , 而静 脉给药则 肾脏浓度最 高 。 临床 应用结果显示 :腹腔化疗组的全身毒副作用明显较静脉化 疗组减轻 ;两组化 疗期间均 未出现严重 并发症 。 腹 腔给药 5-Fu 1 000 mg/ d 是安全的 。 结论 :对胃肠道恶性肿瘤术后腹腔内复发和肝转 移的防治 , 腹腔化疗是一 种较为理想的术后辅助化疗措施 。
Chinese N ew D rugs Jou rnal 1999 , V ol .8 N o.1
泳带 百分含量 高于对照 组 , 其 原因不清 楚 , 可 能是 CP LX 刺激了某种蛋白质的合成 。
临床中 CPLX 能引起间质性肾炎 , 属特异质反 应或与细胞介导过程有关[ 7 , 8] 。 本实验中 LFX 组 1 例肾脏呈慢性间质性肾炎的改变 , 提示 LFX 有潜在 的肾脏毒性作用 。