药代动力学研究与生物等效性
药代动力学研究及生物等效性研究中应注意的几个问题
药代动力学研究及生物等效性研究中应注意的几个问题胡蓓（中国协和医科大学北京协和医院临床药理中。
）摘要：本文根据作者的工作经验，针对药代动力学研究及生物等效性研究的试验设计中常遇到的几个问题，如受试者数目的确定、给药剂量与机体暴露之间相关关系的计算、标准参比药物的选择及高脂试验餐的配方等进行了讨论。
一、受试者的数目（一）药代动力学研究几年来在工作中接触了大量国外制药公司的Ｉ期临床药代动力学研究报告。
尽管由于公司不同、研究药品不同及治疗领域的不同，药代动力学研究的内容有所不同，但这些研究报告提供的药代动力学设计方案中关于受试者数目的问题基本上有以下共性。
国外制药公司在药物开发的过程中，通常不止进行一个药代动力学试验。
在研究药物初次用于人体时，单剂给药的药代动力学研究常常设计为剂量范围宽、分组多、受试者数目较少的平行试验，以便初步确定研究药物的线性药代动力学范围。
一般从临床拟采用的治疗剂量的一个分量，如它的１／５开始，剂量递增至耐受性试验提供的最大耐受剂量。
根据临床前动物实验数据预测的可能的治疗窗范围的宽窄制定剂量分组的差距，范围宽的可采用等比的方式爬升剂量，反之则采用等差的方式。
剂量组大多分为５—７组，每组４—６名受试者。
在多剂给药的药代动力学研究中，常结合耐受性试验，进行一个较长给药周期（如２周至４周）的稳态药代动力学试验，受试者数目依然比较少，每组４—６名受试者。
而在完成最初的（Ｆｉｒｓｔｉｎｍａｎ）药代动力学试验之后，往往还要进一步确定线性药代动力学的范围及稳态药代动力学的特征。
此时试验设计的特点为剂量范围缩小、分组减少至３组、受试者数目增多至ｌＯ一１５人、在可能的情况下采用交叉试验设计。
国外制药公司的这种研究方式无疑为全面了解研究药物的药代动力学特征提供了充分的数据，也使得他们的研究报告呈现了试验设计的多样性。
这种多样性是导致国内的研究者在设计药代动力学研究试验时，针对受试者数目引用国外资料时引起争论的原因之一。
药代动力学研究与生物等效性
二、生物等效性研究的方法
• 药代动力学研究 • 药效动力学研究 • 临床试验 • 体外研究
三.BA和BE研究具体要求
（一）生物样本分析方法的建立和确证 • （1）色谱法
• （2）免疫学方法
• 研究步骤：
• 采样点的研究：服药前采空白血样品 ，在吸收分布相至少需要2－3 个采样 点，平衡相至少需要个采样点，消除 相至少需要6 个采样点。一般不少于 11 个采样点。应有3～5 个消除半衰 期的时间，或采样持续到血药浓度为
• 药代动力学参数的估算:
使用药代动力学软件如WinNonlin、 NONMEN、3P87(3P97)、PKBP-N1、 NDST 及ABE，绘制各受试者的药-时曲线 及平均药-时曲线，进行药代动力学参数的 估算，求得药物的主要药代动力学参数.
2.多次给药药代动力学研究
&受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要 求同单次给药
&试验药物剂量 &研究步骤 &采样点的确定 & 药代动力学参数的估算
3.进食对口服药物制剂药代动 力学影响的研究
• 受试者例数：每组10～12 例。
• 药物剂量及给药途径：同拟定的Ⅱ期临床 试验单次给药。
• 进食试验餐的方法：试验餐要在开始进食 后30 分钟内吃完。并且在两个试验周期应 保证试验餐的配方一致
4.药物代谢产物的药代动力学研究
5.药物－药物的药代动力学相互作 用研究
（二）患者药代动力学研究
药物在相应患者体内的药代动力 学研究，包括单次给药或／和多次 给药的药代动力学研究，试验设计 除受试者为相应患者外，其它试验 条件和要求均与健康志愿者临床药 代动力学研究相同。
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则是为了保证仿制药的质量、安全性和疗效与原研药保持一致，从而为患者提供更为经济的药物治疗选择。
其中，药动学参数是评价指标之一，通过研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄，可以确定仿制药和原研药之间的药物生物等效性。
本文将介绍以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则。
一、研究设计和样本容量在设计药物生物等效性研究时，需要选择适当的研究人群和样本容量，以确保研究结果的可靠性。
一般来说，研究人群应为健康自愿者或具有相似疾病特征的患者。
样本容量的确定需要根据所选择的统计学方法进行计算，并确保具有足够的统计能力。
二、药代动力学参数测定在药物生物等效性研究中，测定药代动力学参数包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。
可以通过采集血液、尿液和其他生物样本，利用荧光免疫分析、高效液相色谱法等技术测定药物及其主要代谢产物的浓度。
需要注意的是，测定药代动力学参数的方法应具有高灵敏度、高精确度和高特异性。
三、相对生物利用度评价相对生物利用度是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要指标之一、可以通过比较两者在体内的药物浓度曲线下面积（AUC）和峰浓度（C_max）进行评估。
如果两者的AUC和C_max相近，并且90%的置信区间在80%~125%之间，可以认为药物具有相对生物利用度。
四、脱附后生物等效性评价对于一些特殊的药物，例如肠道黏膜刺激药物、控释剂型药物等，使用脱附后生物等效性评价更为合适。
在这种情况下，需要比较仿制药和原研药在脱附后的药物浓度曲线和主要药代动力学参数，以确定其生物等效性。
五、体外-体内相关性评价体外-体内相关性评价是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要方法之一、通过在体外建立仿制药和原研药的体外释放-吸收模型，可以模拟药物在体内的行为，并与临床试验结果进行比较，从而评估其生物等效性。
生物等效性试验方法及规程
生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用得安全性与有效性。
仿制药得研究开发与临床药品应用得替换，其基本要求都就是不同制剂间具有生物等效性。
所以，生物等效性试验有着非常重要得地位与作用。
但就是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单得介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内与体外两种方法，下面就为大家简单得介绍一下：1、药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其她生物样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系；体外法：此种方法具有已确立好得体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度得相关数据．2、人体体内法：测量尿样样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系。
3、药效法：测量药物得活性成份，或其代谢产物得即时药效与时间得关系。
4、临床试验法：通过设计良好得临床比较试验以综合得疗效终点指标来确立生物等效性。
5、体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。
6、FDA认可得任何其它用于测量生物利用度与生物等效性得方法。
以上就是我为大家介绍得一些方法，现在就来简单得介绍一下实验前应准备那些：1、材料1、1药政部门同意进行生物等效性试验得批文，同一批号得药检部门得检验报告书。
1、2同类制剂得临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学得内容。
1、3受试药得临床前药理与毒理试验得报告及生物等效性试验得计划。
1、4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。
2、受试者为了减少个体误差并保障受试者得安全，应注意以下几点:2、1选男性青年：年龄相差不超过10岁。
身长以160一180cm为宜。
体重应在标准体重土10%范围内。
我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0、7火(身高cm一8得。
特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。
2、2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史与既往用药史。
注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。
BE生物等效性试验知识概述(一致性评价)
➢ 美国1971、英国1975年，日本1997年均推行过药品再验1
1.门禁（统一管理）
2.监控（全程记录）
3.身份验证（多中心联网）
4.志愿者（常为健康人）
生物等效性试验知识概述
方奕巍 2020-04-29
目录
一、什么是BE试验 二、BE评判标准 三、BE试验法规基础 四、BE试验专有内容
1.1 什么是BE试验-定义
➢ 生物等效性(Bioequivalence, BE):在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂 量的试验药物后，受试制剂与参比制剂药物的吸收速度和吸收程度的差异在可接 受范围内。
若受试制剂与参比制剂主要药代动力学参数（AUC和Cmax）几何均 值比值的90%置信区间（CI）在80.00% ~125.00%范围内（包括 边界值），则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。
1.主要药代动力学参数？ 2.几何均值？ 3.80%-125%？ 4.置信区间？
2.2 BE评价标准-主要药代动力学参数
1.1 什么是BE试验-定义
➢ 药代动力学(Pharmacokinetic, PK)参数为评价指标的生物等效性研究:测定可 获得的生物基质(如血液、血浆、血清)中的药物浓度，取得药代动力学参数作为 终点指标，反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
2.1 BE评价标准-理论由来
根据医生建议、FDA经验，对大多数药品来说，如果循环系统药物 暴漏差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著差异。
推导： R为参照 80%R≤T≤120%R ⇒ 80%R≤T≤120%R T为参照 80%T≤R≤120%T ⇒ 83.333%R≤T≤125%R
药代动力学
组织分布
影响组织分布的因素 • 组织血流量、细胞膜通透性、蛋白结合 率、药物与组织的亲合性等 • 血脑屏障 • 母体胎盘屏障 • 肝肠循环
代谢
药物在体内经历化学结构的变化 分: • 1 相反应（功能基团导入） • 2 相反应（结合反应）
• 代 谢 器 官 ： 肝 脏 、 胃 肠 道 代谢反应的酶：特异性酶和非特异性酶 • P450酶：肝微粒体中的一种色素，在还 原状态下与CO结合在450nm处有明显吸 收。分许多亚型 • 酶的诱导与抑制 • 药物相互作用（同一P450酶代谢的药物(GC, HPLC, EC), ng/ml(LC-MS), pg/ml(放免)。 • 干扰产物多： 蛋白结合药物，游离药物， 代谢产物（活性），内源性物质，联合 用药。 • 随时间变化： • 受量的限制：
生物样品及其测定
• 标本的代表性
– 血液：可以反映药物即刻的变化与药物的疗 效、不良反应紧密相关。 – 尿液：反映药物经过肾脏排泄的量 – 粪便：反映药物经过肠道排泄的量 – 其它：组织分布的浓度和量
• 生物等效性研究的目的 生物等效性研究的目的：评价同一药物的质量一致性， 用于注册目的和临床应用。
– 医生在使用2种或以上品牌或不同口服制剂的药物时，如果药 物之间存在生物等效性，两种药物可以互相代替，而不导致 药效和不良反应的变化。如通用药物代替专利药物，国产药 物代替进口药物
• 评价药物是否具有临床意义上的等效的方法
处置（disposition）包括分布、排泄、代谢 消除（elimination）包括代谢消除、排泄消 消除 除。 概念： 概念：药物动力学和药代动力学
• 群体药代动力学 群体药代动力学(population pharmacokinetics, PPK)－ 利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药 代动力学影响的药代动力学方法。主要用于个体化给 药方案设计 • 临床药代动力学 临床药代动力学(clinical pharmacokinetics)－在人体中 进行的药代动力学研究。 • 相关学科：药理学→临床药理学→临床药代动力学。 相关学科：
中药行业的药物生物等效性与药代动力学
中药行业的药物生物等效性与药代动力学近年来，中药行业在全球范围内得到了广泛关注和应用。
然而，与西药相比，中药的研究与评价标准仍然存在一定的差距。
本文将重点探讨中药行业中药物生物等效性与药代动力学的相关问题。
一、药物生物等效性药物生物等效性是指在给定剂量下，不同药物制剂在体内被吸收和分布的程度以及达到相同治疗效果的能力。
对于西药而言，通常通过临床试验和药代动力学研究来评估其生物等效性。
然而，中药的组分复杂多样，往往由多种草药组成，因此其生物等效性评估更加困难。
在中药行业中，常用的评估方法包括相比法、体外释放法和药效学评价。
相比法是将待评估的中药与参比品进行比较，通过比较两者的药物浓度和药效参数来评估其等效性。
体外释放法是通过模拟体内环境，评估中药制剂在体外释放的速度和程度。
药效学评价则是通过动物实验或人体试验，观察待评估中药与参比品在治疗效果上的差异。
尽管中药的生物等效性评价方法存在一些局限性和挑战，但通过不断改进和完善评估方法，可以更好地评估中药在体内的表现和效果，为中药的临床应用提供科学依据。
二、药代动力学药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
对于西药，药代动力学的研究可以帮助确定药物的最佳剂量和给药方案，以达到理想的治疗效果。
在中药行业中，药代动力学研究同样具有重要意义。
中药的药代动力学研究主要包括吸收、分布、代谢和排泄四个方面。
吸收方面研究中药在胃肠道的吸收速度和程度；分布方面研究中药在体内的分布情况，特别是在靶组织中的浓度；代谢方面研究中药在体内的代谢途径和代谢产物；排泄方面研究中药在体内的排泄途径和速度。
药代动力学研究有助于了解中药在体内的处理过程，为合理使用中药提供科学依据。
通过药代动力学研究，可以确定合适的给药剂量和频率，减少不良反应，提高疗效。
三、中药行业的挑战与机遇尽管中药行业在药物生物等效性和药代动力学方面仍面临一些挑战，但也存在着巨大的机遇和潜力。
首先，随着现代科技的发展，研究人员可以利用新技术手段对中药进行全面的分析和评估，从而更好地了解中药的成分和作用机制。
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施
1
生物等效性临床试验的设计
速释和常释制剂
开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计
缓释释制剂
开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计
2
生物等效性临床试验的设计
可能出现的其它设计方案 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行
多周期试验设计。 在试验药物的半衰期过长时，应该进行平
13
生物等效性临床试验的设计
为什么受试者尽量选择男性？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
14
生物等效性临床试验的设计
为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性 比较？
观察制剂的控释或缓释特性是否一致。
单剂给药和重复剂量给药试验可否使用同一组 受试者？
取决于试验药物的半衰期，即试验周期 的长短。
12
生物等效性临床试验的设计
剔除标准：
通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
16有些ii期临床试验和改变给药途径的桥接试验17线性药代动力学研究线性药代动力学研究双盲随机平行单剂多周期试验设计18稳态药代动力学研究稳态药代动力学研究双盲随机平行多剂两周期试验设计19食物对药代动力学的影响食物对药代动力学的影响双盲随机平行单剂两周期试验设计20特殊人群的药代动力学研究
替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性
动力学和生物等效性研究。结 果 替加氟的 Cm ax分别为 ( 1887 0 为 ( 11 5 5 3) 和 ( 11 6 g
- 1
受 试者口 服受试 制剂和参 比制剂 后 , 血浆中 491 0) 和 ( 1876 0 522 0) ng mL- 1 ; t1 /2 分别 9 6) 和 ( 19 8 10 0) 45 1) ng 176 2) 107 3) 和 44 3) 和 ( 119 7
邹卉瑜 , 陈笑艳 , 张逸凡 , 2 1, 2 刘 可 , 钟大放
1, 2
2
2
摘要 : 目的
研究替吉奥胶 囊 ( S - 1, 抗肿瘤 药 ) 在中国 癌症患 者体 内的药 代动 21 名癌 症患者 随机交 叉单 剂量口 服替
力学特性并评价其生物等效 性。 方法
吉奥胶囊 ( 受试制剂 ) 和爱斯万 ( 参比制剂 ) 各 50 m g后 , 采 用液相色谱 - 串联质 谱法测定血浆中替加氟、 5- 氟尿嘧啶、 吉美嘧啶 和奥替拉西的浓度 , 并进行药代
of C m ax for CDHP w ere ( 304 6 107 3) and ( 297 2 AUC0- t w ere ( 1458 0 1094 0) and ( 1410 0
- 1 - 1
103 6) ng mL , t1 /2 w ere ( 4 1 h mL
- 1
-1
1 8) and ( 4 0
A bstract : Ob jective
To stu dy the phar m acok in et ics and b io equ iv alence
以药代动力学为终点评价指标的简化新药申请的生物等效性研究指导原则
行业指导原则以药代动力学为终点评价指标的简化新药申请的生物等效性研究指导原则指导原则草案本指导原则仅供征求意见关于本草案的建议和意见请在《联邦公报》刊登关于指导原则草案有效性的通知后90天内提交。
以电子形式提交至下述网站，以书面形式提交至下述地址：DivisionofDocketsManagement（HFA-305），FoodandDrugAdministration，5630FishersLane，rm.1061，Rockville，MD20852.所有建议均应标明《联邦公报》刊登的有效性通知中列出的文件编号。
有关于本文草案的问题，请联系DianaSolana，联系电话：240-402-3908。
美国卫生和公众服务部食品药品监督管理局药品评价与研究中心（CDER）2013年12月生物药剂学行业指导原则以药代动力学为终点评价指标的简化新药申请的生物等效性研究指导原则从以下部门可得到额外的副本：药品信息资源处沟通办公室，WO51,Room2201药品评价与研究中心食品药品监督管理局10903NewHampshireAve.SilverSpring,MD20993-0002Tel:301-796-3400;Fax:301-847-8715;druginfo@/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm.美国卫生和公众服务部食品药品监督管理局药品评价与研究中心（CDER）2013年12月生物药剂学目录Ⅰ引言 (1)Ⅱ背景 (2)Ⅲ建立生物等效性 (2)A.药代动力学研究 (3)1.总体考虑 (3)2.预试验 (3)3.生物等效性正式试验 (3)4.研究设计 (3)6.单剂量给药研究 (5)7.稳态研究 (5)8.生物分析方法 (5)9.用于评价药物暴露速度和程度的药动学参数 (5)10.餐后生物等效性研究 (6)11.撒布性药物生物等效性研究 (7)12.特殊饮料送服药物的生物等效性研究 (7)B其他生物等效性研究 (7)1.体外试验预测人体内生物利用度（体外体内相关性研究） (7)2.药效动力学 (7)3.比较性临床研究 (8)4.体外研究 (8)IV各种剂型的生物等效性研究 (8)A.口服溶液 (8)B.常释制剂：胶囊和片剂 (8)1.批准上市以前 (8)2.批准上市之后 (10)C.混悬液 (10)D.非常释制剂 (10)1.延迟释放制剂 (10)2.缓释制剂 (10)3.生物等效性研究 (11)4.其他规格制剂的生物等效性 (11)5.批准上市后的变更申请 (11)E.咀嚼片 (12)V.特殊问题考虑要点 (12)A.检测物质 (12)1.原药/代谢物 (12)2.对映体/外消旋体 (12)3.复方制剂 (13)B.半衰期药物 (13)C.C max出现在首个样本中的情况 (13)D.含酒精饮料对非常释制剂的影响 (14)E.内源性化合物 (14)F.口服给药发挥局部作用的药物 (15)G.体外溶出试验 (15)1．常释制剂 (15)2．非常释制剂 (16)附件：以药代动力学为终点评价指标的生物等效性研究一般试验设计和数据处理原则 (17)词汇表 (20)行业指导原则1以药代动力学为终点评价指标的简化新药申请的生物等效性研究指导原则Ⅰ引言本指导原则旨在为计划在简化新药申请（ANDA ）及ANDA 补充申请中提供生物等效性信息的申请人提供相关建议。
药代动力学
前言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。
通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。
近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。
药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。
通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。
因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。
药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。
中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。
全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。
因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。
编者药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。
本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则Document number【AA80KGB-AA98YT-AAT8CB-2A6UT-A18GG】附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
药物制剂中的生物等效性评价研究
药物制剂中的生物等效性评价研究药物制剂的研发与评价一直是药学领域的重要研究方向之一。
在药物研究与开发过程中，生物等效性评价是评价不同制剂之间疗效和安全性的重要方法。
本文将重点探讨药物制剂中的生物等效性评价研究，包括其定义、评价方法、实施步骤以及存在的问题和挑战。
一、生物等效性评价的定义生物等效性评价是指比较两种药物制剂在给药后，其在生物效应上的相似程度。
它主要关注的是药物在体内的释放速度和药物在目标器官的吸收程度，因此是评价药物在体内的药代动力学过程的一种方法。
二、生物等效性评价的方法1.体内动力学方法体内动力学方法是比较药物在体内的药代动力学过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。
这些过程可以通过血药浓度-时间曲线、尿药浓度-时间曲线等来评价。
2.生物等效性试验生物等效性试验是通过比较两种药物制剂在给药后的药效差异来评价生物等效性。
常见的生物等效性试验包括交叉设计试验、平行设计试验等。
三、生物等效性评价的实施步骤1.制定研究计划在进行生物等效性评价研究之前，需要制定详细的研究计划。
包括确定研究目的、选择研究对象、确定实验设计等。
2.实施生物等效性试验按照研究计划，进行生物等效性试验。
试验过程中需要准确控制试验条件，包括药物给药方式、用药剂量等。
3.数据分析与结果解读对试验数据进行统计分析，并结合实验目的和研究背景进行结果解读。
常用的数据分析方法包括方差分析、t检验等。
四、生物等效性评价研究的问题与挑战1.试验设计的制定生物等效性评价研究中，试验设计的制定是关键环节之一。
合理的试验设计可以减少实验误差，得到可靠的研究结果。
2.不确定性因素的考虑药物制剂中存在许多不确定性因素，如溶解度、稳定性等。
这些因素可能影响药物在体内的生物利用度，从而影响生物等效性评价的结果。
3.伦理和法律问题生物等效性评价研究中，需要严格遵守伦理规范和法律法规。
尤其是对人体试验的研究，需要得到伦理委员会的批准，并保证受试者的权益和安全。
生物等效性研究
PK、BA和BE研究常用的分析方法 、 和 研究常用的分析方法
• 色谱法：气相色谱法（GC）、高效液相色谱 色谱法：气相色谱法 色谱法（ ）、高效液相色谱 ）、高效液相 ）、色谱 质谱联用法 法（HPLC）、色谱 质谱联用法（LC-MS、 ）、色谱-质谱联用法（ 、 LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）。用于 ）。用于 、 、 ）。 大多数药物检测。 大多数药物检测。 • 免疫法：放射免疫分析法（优点是灵敏、特异、简便易行、用样 免疫法：放射免疫分析法（
分析数据的记录与报告提交
生物分析方法建立中产生的数据和 样品测试结果应全部记录 生物分析方法建立中产生的数据和QC样品测试结果应全部记录 数据 样品测试结果应全部 保存。 保存。 提交数据至少包括： 提交数据至少包括： 1. 方法建立数据 分析方法的详细描述；仪器设备、 分析方法的详细描述；仪器设备、分析条 分析方法所用对照品的纯度和来源， 件、分析方法所用对照品的纯度和来源，方法学确证数据及代 表性色谱图或质谱图并加以说明。 表性色谱图或质谱图并加以说明。 2. 样品分析数据 分析样品时标准曲线及回归方程， 分析样品时标准曲线及回归方程，各分析 样品测定结果及批内、 批QC样品测定结果及批内、批间精密度和准确度，各分析批待 样品测定结果及批内 批间精密度和准确度， 测样品浓度计算结果。提交20%受试者样品测试的色谱图复印 测样品浓度计算结果。提交 受试者样品测试的色谱图复印 包括相应分析批的标准曲线和QC样品的色谱图复印件。 样品的色谱图复印件。 件，包括相应分析批的标准曲线和 样品的色谱图复印件 3. 其他相关信息
速，不能灭活降解酶和盐及pH有时会影响结果等
量少等，常可测至皮摩尔 ；缺点是有时会出现交叉反应、假阳性反应，组织样品处理不够迅
如何开展生物等效性试验
如何开展生物等效性试验生物等效性试验是评价两种药物或给药方式之间的生物等效性的一种方法。
生物等效性试验是根据药物动力学、药效学和药代动力学原理，通过对体内药物的测量，评估新药与现有药物之间的相似性和等效性。
在开展生物等效性试验之前，需要进行试验设计和方案制定，以确保试验结果的可靠性和有效性。
以下是一般的生物等效性试验的步骤：1.试验目标和背景：确定试验的目标和背景，明确需要比较的药物或给药方式。
2.药物特性分析：对待试药物和参比药物的物化性质、质量控制标准、成分分析等进行详细的分析和评估。
3.实验设计：确定试验的类型，如单剂型试验、多剂型试验等，并根据药物特性和试验目的设计试验方案。
确定参与试验的受试者的数量和特征，例如，年龄、性别、健康状况等。
4.受试者筛选和入组：根据试验设计的要求，对符合条件的受试者进行筛选，并将其纳入试验的研究组。
5.药物给药和采样：根据试验设计制定药物给药方案，并在给药后采集合适的样本。
样本可以是血液、尿液、唾液等，用于测定药物在体内的浓度和药代动力学参数。
6.药物分析和测定：对采集的样本进行药物分析和测定，包括定量测定待试药物和参比药物在样本中的浓度等。
7.数据处理和分析：对于测定的药物浓度数据进行统计学分析，评估两种药物或给药方式之间的相似性和等效性。
常用的分析方法包括相似性因子法、经验贝叶斯方法等。
8.结果和结论：根据数据分析的结果，判断两种药物或给药方式的生物等效性。
如果试验结果证明两种药物之间的生物等效性，可以考虑在临床应用中替代或交替使用；如果试验结果未能证明生物等效性，则需要进一步研究和分析原因。
9.报告和申报：根据试验结果，撰写试验报告，并将结果申报给相关监管机构。
在报告中，需要详细描述试验的设计、方法、结果和结论，并提供支持和解释试验结果的数据和分析。
生物等效性试验需要在严格的质量控制下进行，确保试验的可重复性和结果的可靠性。
此外，应注意受试者的伦理和安全问题，并且试验过程应符合相关法律法规和伦理准则。
FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)介绍)
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍作者李丽张玉琥部门化药药学二部正文内容2013年12月美国食品药品监督管理局（FDA）颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案）。
该指导原则修订并替代了两个既往指导原则（即《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》（2003）和《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》）中有关仿制药BE研究的内容。
相比2003版《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，本指导原则主要在以下方面进行了更新：1．适用于BE研究，未涉及BA研究的有关内容。
2．适用于仿制药（ANDA）申请及其补充申请。
3．系统整合了餐后BE研究的相关内容。
4．具体技术要求的完善：1)系统归纳了三种BE试验设计方案及其适用范围。
2)明确了受试者的选择要求。
3)强调进行稳态研究的试验设计主要出于安全性考虑，因而入选正在接受药物治疗的患者进行多次给药药动学达稳态的BE临床试验。
4)对于半衰期较长的（24小时以上）药物，如果药物分布和清除个体内变异较大，明确说明不能截取部分AUC来评价药物暴露量。
5)如果因为在给药后短时间内（5-15分钟）未采集早期的样本，导致首个样本即为Cmax，则一般不应将该受试者的数据纳入统计分析。
6)特殊问题点考虑到了酒精对非常释制剂可能的影响，以及内源性化合物BE研究的相关问题。
7)试验设计的一般原则中整合了餐后BE的研究技术要求（包括适用范围，研究方案设计，以及撒布性给药方式和特殊饮料送服药物的情况）以及其标准餐的要求。
总体上看，该指导原则对仿制药BE研究的思路更清晰，要求更具体，更具有可操作性。
但仍有些问题未明确解决方案，如窄治疗窗药物的BE研究，不进入循环系统的局部给药的药物的BE研究等。
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2.受试者的选择
受试者入选条件：一般情况应选择男性健康受试者。特殊作 用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。
受试者例数：18-24 例可满足大多数药物对样本量的要求， 但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。
3.复方制剂
对存在多个成分的复方化学药品制剂生物等 效性研究，因为不能保证一个成分的体内行 为可以完全代表其它成分的体内行为，故原 则上应证实每一个主要有效成分的生物等效 性。试验设计时应尽量兼顾各个成分的特点
原创药：是指已经经过全面的药学、药理学和毒理学以 及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的 药品
药学等效性：如果两药品含有相同量的同一活性成分， 具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则 可以认为他们是药学等效的。
治疗等效性：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床 上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有 治疗等效性
二、BA和BE 研究方法
三、BA和BE研究具体要求
四、特殊制剂
一、基本概念
生物利用度（Bioavailability BA）:BA）： 是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收 进入全身循环的程度和速度。
生物等效性（Bioequivalence BE）:是指 药学等效制剂或可替换药物在相同试验条 件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程 度和速度的差异无统计意义。
多次给药试验旨在比较缓释、控释受试制剂与 参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸 收程度、稳态血药浓度和波动情况。
给药方法：
应提供的药代动力学参数与数据：
（1）各受试者缓释、控释受试制剂与参比制 剂不同时间点的血药浓度数据以及均数和标 准差；
（2）各受试者至少连续3 次测定稳态谷浓度； （3）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药
基本相同药物：如果两个制剂具有相同数量且符合同一 质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具 有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相同药物。
生物利用度（BA）和生物等效性 （ BE ）的联系和区别
BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标
BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的 过程，是新药研究过程中选择最佳给药途径 和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的 重要依据之一。
药代动力学研究与生物等效性 试验的设计
第一讲 化学药物临床药代动力学 研究技术指导原则
一、概述 二、生物样品分析方法的建立和确证 三、具体内容 四、临床药代动力学研究与合理用药
一、概 述
新药的临床药代动力学研究旨在阐明药 物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的 规律。对药物上述处置过程的研究，是全 面认识人体与药物间相互作用不可或缺的 重要组成部分；既是临床制定合理用药方 案、亦是个体化药物治疗的科学依据。
色谱－质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、 GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测；
（2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧 光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；
（3）微生物学方法:可用于抗生素药物的测定。
（二）方法学确证
一般应进行以下几方面的考察： 1、特异性 2、标准曲线和定量范围 3、定量下限 4、精密度与准确度 5、样品稳定性 6、提取回收率 7、微生物学和免疫学分析 8、方法学质控
受试者分组：随机方法分组，各组间应具有可比性，两组例 数最好相等。
伦理学要求：须提供伦理委员会的批准书，受试者签署知情 同意书。
3.受试制剂和参比制剂
受试制剂，应为符合临床应用质量标准的放大产品。 应提供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价 测定、批间一致性报告等供试验单位参考。个别药 物尚需提供多晶型及光学异构体的资料。
在药物临床试验阶段，创新药物的临床药 代动力学研究主要涉及如下内容：
1、健康志愿者药代动力学研究 2、药物相关适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 4、药代动力学与药效动力学的相关性研究
二、生物样品分析方法的建立和确证
（一）常用分析方法 （1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、
5．取样
在血药浓度一时间曲线各时相及预计达峰时间前后 应有足够采样点，使血药浓度曲线能全面反应药物 在体内处置的全过程。
当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度 检测时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄， 可以考虑尿药法测定。
一些前体药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中 原形药物，可采用测定生物样品中相应活性代谢物 浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。
研究步骤：
采样点的研究：服药前采空白血样品， 在吸收分布相至少需要2－3 个采样点， 平衡相至少需要个采样点，消除相至 少需要6 个采样点。一般不少于11 个 采样点。应有3～5 个消除半衰期的时 间，或采样持续到血药浓度为Cmax 的1/10～1/20
药代动力学参数的估算:
使用药代动力学软件如WinNonlin、 NONMEN、3P87(3P97)、PKBP-N1、 NDST 及ABE，绘制各受试者的药-时曲线 及平均药-时曲线，进行药代动力学参数的 估算，求得药物的主要药代动力学参数.
的血药浓度-时间曲线。 （4）各受试者的稳态药时曲线下面积)、平
均稳态血药浓度. （5）各受试者血药浓度波动度
2. 特殊活性成分制剂
如活性成分为蛋白质多肽、激素、维生素、 电解质等，因为存在内源性物质干扰问题以 及体内降解问题，所以生物样本分析方法的 确定是其重点。同样建议参照国内外相关文 献针对自身品种考虑。
参比制剂和受试制剂均应注明研制单位、批号、规 格、保存条件、有效期。参比制剂和受试制剂含量 差别不能超过5%。
试验结束后受试制剂和参比制剂应保留足够长时间 直到产品批准上市以备查。
4.给药剂量
给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致， 受试制剂和参比制剂最好应用相等剂量。
在某些情况下可能需要考虑进行多次给药研 究，如：（1）受试药品单次服用后原形药或 活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法 精密测定血药浓度时；（2）受试药的生物利 用度有较大个体差异；（3）药物吸收速度有 较大差异；（4）缓控释制剂。
6.药代动力学参数计算
一般用非房室数学模型分析方法来估算药代 动力学参数
7. 研究过程标准化
整个研究过程应当标准化，以使得除制剂因 素外，其他各种因素导致的体内药物释放吸 收差异减少到最小。
（三） 数据处理及统计分析
1.数据表达
2.药代动力学参数 3.统计分析 （对数转换、等效判断标准) 4.群体生物等效性和个体生物等效性
（2）免疫学方法
（3）微生物学方法
2. 方法学确证
特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度与准确度 样品稳定性 提取回收率 微生物学和免疫学方法确证
3．方法学质控
每个分析批生物样品测定时应建立新的标准 曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质 控样品。
每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知 样品测试顺序中。
BE 则重点在于以预先确定的等效标准和限度 进行的比较，是保证含同一药物活性成分的 不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发 产品是否可替代已上市药品使用的依据。
二、生物等效性研究的方法
药代动力学研究 药效动力学研究 临床试验 体外研究
三.BA和BE研究具体要求
（一）生物样本分析方法的建立和确证 （1）色谱法
4．分析数据的记录与报告提交
至少应当提交的数据包括： 方法建立数据
样品分析数据
项目编号、分析方法编号、分析方法类型、 分析方法确证进行简化的理由、以及相应的 项目计划编号、标题等相关信息。
（二） 实验设计与操作
1.设计方法
交叉设计是目前应用最多最广的方法,对每位受试者都 采取自身交叉对照，可以将制剂因素对药物吸收的影 响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体 差异对试验结果的影响。
受试者例数：每组8～12 例 对试验药物的要求：试验药品应当在符合《药品生产质量
管理规范》条件的车间制备，并经检验符合质量标准，并 有专人保管，记录药品使用情况。
药物剂量:
一般选用低、中、高三种剂量。剂 量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试 验的结果，并参考动物药效学、药代 动力学及毒理学试验的结果，以及经 讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采 用的治疗剂量推算。
&肝功能损害患者的药代动力学研究 &肾功能损害患者的药代动力学研究 &老年人药代动力学研究 &儿科人群药代动力学研究
（四）药代动力学与药效动力学的 相关性研究
第二讲 化学药物制剂人体生物利用 度和生物等效性研究技术指导原则
一、BA和BE基本概念
4.药物代谢产物的药代动力学研究
5.药物－药物的药代动力学相互作 用研究
（二）患者药代动力学研究
药物在相应患者体内的药代动力 学研究，包括单次给药或／和多次 给药的药代动力学研究，试验设计 除受试者为相应患者外，其它试验 条件和要求均与健康志愿者临床药 代动力学研究相同。
（三）特殊人群的药代动力学研究
2.多次给药药代动力学研究
&受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的 要求同单次给药
&试验药物剂量
&研究步骤
&采样点的确定
& 药代动力学参数的估算
3.进食对口服药物制剂药代动 力学影响的研究
受试者例数：每组10～12 例。
药物剂量及给药途径：同拟定的Ⅱ期临床 试验单次给药。
进食试验餐的方法：试验餐要在开始进食 后30 分钟内吃完。并且在两个试验周期应 保证试验餐的配方一致