海兔现代研究开发与应用
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• 由于具有确切的作用机制及温和的毒性反应，D10 很有可能成为联合用药的首选药物之一。
• 但由于其易发生神经病变再加上天然的D-10较少， 因此，我们也应该进行人工合成，然后加以修饰， 来提高其抗肿瘤作用，减少其毒副作用
• 目前，有相关报道表明已将实验室规模合成Dolastatin-10 改进成具有大规模生产前景的Dolastatin-10合成
名称来源
• 海兔不是兔。
• 海兔耸起两只耳朵 （实为触角），外形 像兔子，只是没有毛 而已
•它头上长有二对触角， 一前一后。后触角较长， 当它不动时，像一只蹲 在地上竖着一对大耳朵 的小白兔，因而最早被 罗马人称为海兔。后被 世人所公认，海兔因而 得名。
海兔
1
基本情况
2
常见种类介绍
3
主要化学成分及活性
Baidu Nhomakorabea殖
• 雌雄同体，也就是一只海兔的身上有雌雄两种性 器官。
– 春天是海兔的繁殖季节，雌雄同体的海兔进行异体受 精。
– 一般几个甚至十几个海兔联体、成串地交合: 这时最前 面的一个海兔充当雌体，最后面的一个作为雄体，中 间的则对它前面的海兔充当雄体，对它后面的海兔充 当雌体
– 交合时间持续较长。产卵是在交尾过程中或分开几小 时后进行。产卵很多，都被包裹在条状的胶质丝中， 形成粗绳状的卵索带，广东沿海称为“海粉丝”，是 营养丰富的美味食品，也是消炎清热的良药。
群体交配
两只交配
被包裹在条状胶 质丝中的卵
海兔
1
基本情况
2
常见种类介绍
3
主要化学成分及活性
4
现代开发
5
小结
常见的几种海兔类型
• 海兔 • 彩色海兔 • 红海兔 • 紫海牛
• 海蛞蝓 • 海牛 • 蓝斑背肛海兔 • 其他
海兔
彩色海兔
红 海兔
紫海牛
海 蛞 蝓
海牛
蓝斑背肛海兔
其 他 品 种
2.萜类化合物
2.1多卤代单萜类成分
林厚文等利用稻瘟霉生物活性筛选模型，对采自 广东湛江沿海的蓝斑背肛海兔进行了抗癌活性成 分的追踪分离，从中分离得到2个具抗癌活性的多 卤代单萜类成分。
(7E)-1-乙酸基-8-氯-7-二氯甲基-7-烯-4-酮-3-甲基辛烷(Ⅰ) (7Z)-1-乙酸基-8-氯-7-二氯甲基-7-烯-4-酮-3-甲基辛烷(Ⅱ)
其 他 品 种
海兔
1
基本情况
2
常见种类介绍
3
主要化学成分及活性
4
现代开发
5
小结
海兔主要化学成分及活性分析 肽类
萜类
主要化 学成分
大环内酯类
甾体类
1.肽类化合物
历史研究:
• 上个世纪70年代，Pettit等人就开展了对海兔中抗 肿瘤成分的研究，并发现了海兔提取物可以延长 白血病小鼠的寿命
• 80年代至今，已从印度洋、太平洋等海域的海兔 (Dolabella auricularia)中追踪分离到18个抗癌活 性肽Dolastatin 1～18 。其中以Dolastatin10的抗 肿瘤活性最强。
能维持细胞膜的完整性和功能，显著降低机体的脂质过氧 化水平并能提高机体抗氧化酶活性 ，对DNA损伤的有一 定防护作用
2、具有独特的拒食性和抗肿瘤活性，但有剂量依赖 性
3、抑制胃癌细胞生长 4、有一定的免疫增强作用
作为一种新型的海洋活性物质，海兔素有进一步研 究开发的价值。
3.甾体类化合物
• 林厚文等从蓝斑背肛海兔中提取到新环氧甾醇 (HEO)类化合物，经系统的活性追踪, 得到2个具 有抗癌活性的甾醇类成分,其结构为: 3β-羟基-5α,6α-环氧-8-胆甾烯-7-酮(Ⅰ)和3β,7α二羟基-5α,6α-环氧-8(14)-胆甾烯(Ⅱ)
4
现代开发
5
小结
基本信息
习性
• 喜欢在海水清澈、水流畅通、海藻丛生的 环境中生活，以各种海藻为食
• 有一套很特殊的避敌本领，就是吃什么颜 色的海藻身体就变成什么颜色
• 如一种吃红藻的海兔身体呈玫瑰红色，吃墨角藻的 海兔身体就呈棕绿色。
• 有的海兔体表还长有绒毛状和树枝状的突起，从而 使得海兔的体型、体色及花纹与栖息环境中的海藻 十分相近，这样就为它自己避免了不少麻烦和危险。
1.1海兔毒素(Dolastatin)
• 海兔分泌的毒素即海兔毒素，是一种挥发性物质，为神经 毒素 ，对呼吸中枢有强烈的麻痹作用，严重者可致死
• 可溶于水，耐热，可耐受100℃处理10分钟，因此在食用 海兔时若未煮沸或煮沸时间短都会引起食物中毒，所以在 食用海兔时煮沸时间一定要超过10分钟
• 海兔毒素10(Dolastatin-10,D-10)是一种天然细胞毒素蛋
习性
• 既能消极避敌，又能积极防御。
• 在海兔体内有两种腺体: • 一种叫紫色腺，生在外套膜边缘的下面，遇敌时，
能放出很多紫红色液体，将周围的海水染成紫色， 借以逃避敌人的视线。---“烟雾弹” • 还有一种叫毒腺，长在外套膜前部，能分泌一种略 带酸性的乳状液体，气味难闻，对方如果接触到这 种液汁会中毒而受伤，甚至死去，所以敌害闻到这 种气味，就远远避开，是御敌的化学武器。---毒液
海兔素广泛存在于海兔和凹红藻顶藻属海洋植物中
海兔素的化学性质
• 海兔素作为一种的萜类化合物，含有丰富的烯键， 化学性质比较活泼，易发生加成反应
• 具有较强的还原性，因此能有效地与强氧化剂起 反应，保护细胞膜和线粒体膜中的不饱和脂肪酸 不被氧化，维持膜的完整性和功能
海兔素功效与前景
1、具有一定的抗氧化活性。
多卤代单萜类 成分活性研究
• 林厚文等采用MTT法实验，测定化合物对 早幼粒细胞白血病HL-60和人单核细胞白血 病U937的抑制作用，两个化合物都表现出 中等强度的细胞毒活性，在体外表现出显 著的抗癌活性。
2.2倍半萜类物质——海兔素
在对海洋生物中抗肿瘤天然成分的筛选过程中 Yamamu-ra S和HirataY首次从海兔中分离提取到了一种 倍半萜，他们命名其为海兔素 (Aplysin)
白,由海兔毒素类化合物特有的氨基酸dolavaline(Dov)、 dolaisoleuine(Dil)、dolaproine(Dap)及缬氨酸(Val)4种氨 基酸及特异的dolaphenie(Doe)缩合而成。
• Dolastatin 10 的分子结构式
D-10功效及前景
• D-10主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和 前列腺等实体瘤的治疗，目前已进入Ⅱ期临床。
• 但由于其易发生神经病变再加上天然的D-10较少， 因此，我们也应该进行人工合成，然后加以修饰， 来提高其抗肿瘤作用，减少其毒副作用
• 目前，有相关报道表明已将实验室规模合成Dolastatin-10 改进成具有大规模生产前景的Dolastatin-10合成
名称来源
• 海兔不是兔。
• 海兔耸起两只耳朵 （实为触角），外形 像兔子，只是没有毛 而已
•它头上长有二对触角， 一前一后。后触角较长， 当它不动时，像一只蹲 在地上竖着一对大耳朵 的小白兔，因而最早被 罗马人称为海兔。后被 世人所公认，海兔因而 得名。
海兔
1
基本情况
2
常见种类介绍
3
主要化学成分及活性
Baidu Nhomakorabea殖
• 雌雄同体，也就是一只海兔的身上有雌雄两种性 器官。
– 春天是海兔的繁殖季节，雌雄同体的海兔进行异体受 精。
– 一般几个甚至十几个海兔联体、成串地交合: 这时最前 面的一个海兔充当雌体，最后面的一个作为雄体，中 间的则对它前面的海兔充当雄体，对它后面的海兔充 当雌体
– 交合时间持续较长。产卵是在交尾过程中或分开几小 时后进行。产卵很多，都被包裹在条状的胶质丝中， 形成粗绳状的卵索带，广东沿海称为“海粉丝”，是 营养丰富的美味食品，也是消炎清热的良药。
群体交配
两只交配
被包裹在条状胶 质丝中的卵
海兔
1
基本情况
2
常见种类介绍
3
主要化学成分及活性
4
现代开发
5
小结
常见的几种海兔类型
• 海兔 • 彩色海兔 • 红海兔 • 紫海牛
• 海蛞蝓 • 海牛 • 蓝斑背肛海兔 • 其他
海兔
彩色海兔
红 海兔
紫海牛
海 蛞 蝓
海牛
蓝斑背肛海兔
其 他 品 种
2.萜类化合物
2.1多卤代单萜类成分
林厚文等利用稻瘟霉生物活性筛选模型，对采自 广东湛江沿海的蓝斑背肛海兔进行了抗癌活性成 分的追踪分离，从中分离得到2个具抗癌活性的多 卤代单萜类成分。
(7E)-1-乙酸基-8-氯-7-二氯甲基-7-烯-4-酮-3-甲基辛烷(Ⅰ) (7Z)-1-乙酸基-8-氯-7-二氯甲基-7-烯-4-酮-3-甲基辛烷(Ⅱ)
其 他 品 种
海兔
1
基本情况
2
常见种类介绍
3
主要化学成分及活性
4
现代开发
5
小结
海兔主要化学成分及活性分析 肽类
萜类
主要化 学成分
大环内酯类
甾体类
1.肽类化合物
历史研究:
• 上个世纪70年代，Pettit等人就开展了对海兔中抗 肿瘤成分的研究，并发现了海兔提取物可以延长 白血病小鼠的寿命
• 80年代至今，已从印度洋、太平洋等海域的海兔 (Dolabella auricularia)中追踪分离到18个抗癌活 性肽Dolastatin 1～18 。其中以Dolastatin10的抗 肿瘤活性最强。
能维持细胞膜的完整性和功能，显著降低机体的脂质过氧 化水平并能提高机体抗氧化酶活性 ，对DNA损伤的有一 定防护作用
2、具有独特的拒食性和抗肿瘤活性，但有剂量依赖 性
3、抑制胃癌细胞生长 4、有一定的免疫增强作用
作为一种新型的海洋活性物质，海兔素有进一步研 究开发的价值。
3.甾体类化合物
• 林厚文等从蓝斑背肛海兔中提取到新环氧甾醇 (HEO)类化合物，经系统的活性追踪, 得到2个具 有抗癌活性的甾醇类成分,其结构为: 3β-羟基-5α,6α-环氧-8-胆甾烯-7-酮(Ⅰ)和3β,7α二羟基-5α,6α-环氧-8(14)-胆甾烯(Ⅱ)
4
现代开发
5
小结
基本信息
习性
• 喜欢在海水清澈、水流畅通、海藻丛生的 环境中生活，以各种海藻为食
• 有一套很特殊的避敌本领，就是吃什么颜 色的海藻身体就变成什么颜色
• 如一种吃红藻的海兔身体呈玫瑰红色，吃墨角藻的 海兔身体就呈棕绿色。
• 有的海兔体表还长有绒毛状和树枝状的突起，从而 使得海兔的体型、体色及花纹与栖息环境中的海藻 十分相近，这样就为它自己避免了不少麻烦和危险。
1.1海兔毒素(Dolastatin)
• 海兔分泌的毒素即海兔毒素，是一种挥发性物质，为神经 毒素 ，对呼吸中枢有强烈的麻痹作用，严重者可致死
• 可溶于水，耐热，可耐受100℃处理10分钟，因此在食用 海兔时若未煮沸或煮沸时间短都会引起食物中毒，所以在 食用海兔时煮沸时间一定要超过10分钟
• 海兔毒素10(Dolastatin-10,D-10)是一种天然细胞毒素蛋
习性
• 既能消极避敌，又能积极防御。
• 在海兔体内有两种腺体: • 一种叫紫色腺，生在外套膜边缘的下面，遇敌时，
能放出很多紫红色液体，将周围的海水染成紫色， 借以逃避敌人的视线。---“烟雾弹” • 还有一种叫毒腺，长在外套膜前部，能分泌一种略 带酸性的乳状液体，气味难闻，对方如果接触到这 种液汁会中毒而受伤，甚至死去，所以敌害闻到这 种气味，就远远避开，是御敌的化学武器。---毒液
海兔素广泛存在于海兔和凹红藻顶藻属海洋植物中
海兔素的化学性质
• 海兔素作为一种的萜类化合物，含有丰富的烯键， 化学性质比较活泼，易发生加成反应
• 具有较强的还原性，因此能有效地与强氧化剂起 反应，保护细胞膜和线粒体膜中的不饱和脂肪酸 不被氧化，维持膜的完整性和功能
海兔素功效与前景
1、具有一定的抗氧化活性。
多卤代单萜类 成分活性研究
• 林厚文等采用MTT法实验，测定化合物对 早幼粒细胞白血病HL-60和人单核细胞白血 病U937的抑制作用，两个化合物都表现出 中等强度的细胞毒活性，在体外表现出显 著的抗癌活性。
2.2倍半萜类物质——海兔素
在对海洋生物中抗肿瘤天然成分的筛选过程中 Yamamu-ra S和HirataY首次从海兔中分离提取到了一种 倍半萜，他们命名其为海兔素 (Aplysin)
白,由海兔毒素类化合物特有的氨基酸dolavaline(Dov)、 dolaisoleuine(Dil)、dolaproine(Dap)及缬氨酸(Val)4种氨 基酸及特异的dolaphenie(Doe)缩合而成。
• Dolastatin 10 的分子结构式
D-10功效及前景
• D-10主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和 前列腺等实体瘤的治疗，目前已进入Ⅱ期临床。