免疫学 主要组织相容性复合物

Model of CD4, T-cell Receptor, Class II and Peptide Interaction
ⅲ MHC分子与抗原肽的相互作用
➢ 肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结 合，结合和解离的速度均很慢，所以一 旦两者结合后，能保证与T细胞的作用。 不同的肽可与同一MHC结合而形成不同 的 表 位 ， 再 与 不 同 的 T 细 胞 TCR 结 合 。 由于二类MHC分子在结构上的差异，所 以与之相结合的肽也各有自己的特点。
➢ 组织相容性(histocompatibility)是指个 体之间进行组织器官移植时，受体和供体
双方相互接受的程度(相容或排斥)。
➢ 排斥反应本质上是一种免疫反应(移植应 答)，它是由组织表面的同种异型抗原诱 导的。这种代表个体特异性的同种抗原称
为 组 织 相 容 性 抗 原 (histocompatibility antigen) 或 移 植 抗 原 (transplantation antigen)。
➢ 由非MHC基因编码。
➢ 由于分子量较小，在血清电泳中位置处 于2区域，所以又称为2微球蛋白(2microglobulin, 2m)。
3.MHC-I类抗原的四个功能区
肽结合区、Ig样区、跨膜区和胞质区。
1)肽结合区
➢ 位于胞外N端，由1、2共同组成 一个25Å (长) × 10Å (宽) ×11Å (高)的抗原肽结合槽，能结合10个 左右的氨基酸残基肽。
➢ HLA是人类中多态性最丰富的基因系统， 由于HLA的高度多态性，所以个体之间 存在HLA的差异。根据目前已知的各座 位上等位基因总数(约1038个)来估算单 倍型可以在群体中表达高于3.8107个， 个体表现型和基因型则更多(1012)，远 远超过全世界总人口数，因此，人群中
除同卵双生外，无关个体间HLA型别完 全相同的可能性极小。这对器官移植找
D区有D和L二 个基因座位
H-2基因复合体结构示意图
➢ Ⅰ类基因: 包括K、D区基因，其编码的 分子称为Ⅰ类分子，即K、D和L分子
➢Ⅱ类基因: I区各基因，免疫应答基因 (immune response gene,Ir基因)，其 编 码 的 分 子 称 I 区 相 关 抗 原 (I-region associated antigen, Ia)，即Ⅱ类分子
➢ 根据概率，同胞之间MHC单元型型别只 会出现下列三种可能性：
两个单元型完全相同的机率为 25%； 两个单元型完全不同的机率为 25%； 有一个单元型相同的机率为 50%
② 共显性 (codominance) ➢ 一对等位基因的两个成员在杂合体中 都表达的遗传现象。
➢ HLA各等位基因是共显性，所以在同 一细胞表面可有多种MHC分子表达。
性免疫应答。
II. MHC抗原的结构和功能
➢ MHC-I类和II类抗原在结构、组织分布 和功能上各有特点。
I类分子由重链(α链)和β2m组成，分布于所 有有核细胞表面。
II类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴样 组织中的各种细胞表面，如APC细胞、B细 胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞。
➢ MHC多态性能使种群对各种病原体产生 适应性免疫应答，应付多变的环境条件，
以维持种群的稳定性。MHC多态性的形 成也正是自然界抗原多样性长期选择的
结果。MHC高度多态性对维持种群的生 存具有重要的生物学意义。
ⅱ MHC的基因结构
1. 小鼠H-2基因结构
➢ 小鼠H-2基因由四个主要区(region) 即K区、I区、S区、D区组成。
而只识别和MHC产物非共价结合的抗原的 某一部分，而MHC也不是以分泌形式存在， 而是结合在某些细胞膜上，这些细胞就是
抗原递呈细胞(APC)。
➢ 现在已知道MHC分子是T细胞所识别的 配基的组成部分。MHC有不同类型的产 物 ， 其 中 I 类 和 II 类 MHC 分 子 ， 具 有 抗 原提呈功能，直接涉及T细胞的激活和分 化。抗原是和I类还是II类结合，决定了 被激活的T细胞种类(T8或T4)，也因此出 现不同性质的免疫应答，参与调控特异
➢ 抗原系统多达20种以上，各组份所起作用 强弱存在差异，其中能引起强而快的排斥
反应的抗原称为主要组织相容性抗原
(major histocompatibility antigen)， 其编码的基因是一组紧密连锁的基因群就
称为MHC。而引起慢而弱的排斥反应的抗 原 称 为 次 要 组 织 相 容 性 系 统 (minor histocompatibility antigen) ， 编 码 的 基因群就称为mHC。
疫应答的诱导与调节。
➢ 他们三人因为对MHC的研究共获1980年 诺贝尔奖。
➢ 1974年Doherty, Zinkernagel发现T细胞 MHC限制性，获1996年Nobel Price。
➢ 70年代后期，人们真正认识到MHC在免疫 应答中的重要作用。当时发现抗原特异性T 细胞不识别游离状态或溶解状态的抗原，
到合适的配型增加了很大的困难。
➢ MHC基因有三类：MHC-I，MHC-II和 MHC-III ， 其 中 MHC-III 是 编 码 补 体 C2 、 C4 和 B 的 基 因 ， 其 它 二 类 编 码 MHC 抗 原 分 子 。 MHC 多 态 性 主 要 表 现 在I、II类基因，这与I、II类基因产物 参与抗原肽递呈有关。
10－30个 氨基酸残基
锚定残基沿 肽全长分布
结合肽的特性
肽的二端与MHC分子结合槽相 互作用，而中间拱起
连续地结合在结合 槽底部
与MHC分子结 合的锚定位点
Conformations of peptides binding to class I MHC molecules
peptide
主要组织相容性复合物
Major histocompatibility complex
绍兴文理学院生命科学学院寿建昕
I. 基本概念 II. MHC抗原的结构和功能 III.MHC抗原基因多态性及结构 IV. MHC的检测原理和应用
I. 基本概念
➢主要组织相容性复合物或称复合体 (major histocompatibility complex, MHC)是表达于脊椎动物有核细胞表面 的一类有高度多态性、含有多个基因座 位并紧密连锁的基因群，其表达产物是 主要组织相容性抗原。
Human HLA MHC Class I Structure
Peptide interactions with an MHC class I molecule

2)Ig样区
➢ 由重链3和2m组成，在MHC-I类中， 这是一个高度保守的区域，与Ig恒定 区同源，故名。 2m与1、2、3相 互作用，对维持MHC-I类分子的结构 有重要作用，而3含有CD8的结合位 点，这与细胞毒作用有关。
ⅰ MHC-I类抗原
1.链(重链)
➢ HLA的Mr为4.4104，H-2的 Mr4.7 104；
➢ HLA有一个寡糖基连接位点，H-2有 二个；
➢ 链有五个结构域： 1、2、3、跨 膜区和胞质区。
2.链
➢ Mr为1.2104，99aa，30%以上序列 与Ig的恒定区相似，是免球蛋白超家族 (Ig super-family)成员之一。
与供者白细胞发生反应的抗体。抗体针对
的抗原即人类主要组织相溶性抗原。
➢ 人类主要组织相溶性抗原首先在白细胞表 面被发现且含量最高，所以就称为人类白
细 胞 抗 原 (human leukocyte antigen, HLA)，编码HLA的基因群称为HLA复合物， 即人类MHC。
➢ Baruj Benacerraf(巴鲁赫•贝纳塞拉夫) 于1963年发现控制机体免疫应答能力与调 节功能的基因(immune response gene, Ir gene)也存在于MHC内。因此，MHC 不仅与移植排斥反应有关，也广泛参与免
2. MHC的高度多态性
➢ 多态性(polymorphism)指一个基因座 位(gene locus)上存在多个等位基因 (allele)。就某一个体基因座位而言， 最多只能有两个等位基因，分别来自父 母方的同源染色体上。因而，MHC多态 性指的是一个群体概念，即群体中不同 个体在等位基因拥有状态上存在差别。
个氨基酸残基的肽段。
➢ Ig样区：识别并结合的功能，MHC-II类 分子具有与CD4Th细胞结合并递呈抗原 信号的限制性，发挥不同于MHC-I的免疫 应答过程。
Human HLA MHC Class II Structure
Peptide interactions with an MHC class II molecule
Peptide Binding by Class I and Class II MHC Molecules
Class I molecules
Class II molecules
肽结合区 1/2
1/1
肽结合槽特性 二端是关闭的
二端是开放的
肽的大小 锚定残基
9－11个氨基酸残基
锚定残基位于肽的二个未端；通 常是由疏水性的羧基未端锚定
Model of CD8, Class I and Peptide Interaction
ⅱ MHC-II类抗原
➢ 由、二条结构相似的多肽链以共价 结合形式组成。较重，有二个N连接 糖基，链只有一个。与MHC-I相同， MHC-II类分子也可分为四个功能区， 并功能也相似。
➢ 肽结合区：由、二条肽链的1、1共同 构成，空间结构也相同，1、1各形成4 条反向平行折叠和螺旋共同构成结合槽， 由于二端是开放的，所以可结合10－30
CD8Tc和MHC-I的连接递呈抗原信息
peptide
CD4Th和MHC-II的连接递呈抗原信息
III. MHC的遗传及结构
➢ 人类的HLA位于第6号染色体的短臂上， 2m基因位于第15号染色体上长臂上
➢ 小鼠H-2位于第17号染色体短臂上，2m 基因位于第2号染色体上
➢ MHC基因在同一染色体上，所以它们是 连锁的
➢ Jackson实验室的George Snell(乔治•斯 涅耳)等在1948年首先发现小鼠组织相容 性 抗 原 -2(histocompatibility antigen-2) 即 H-2。
➢ Jean Dausset(简•多塞)于1950年首先发 现(1959年发表)，肾移植后出现排斥反应 的患者以及多次输血的患者血清中含有能
➢ 结合槽的底由8条反向平行的折叠片 层构成的平台，支撑着2个平行的 螺旋，成为结合槽的壁。其中每4个 折叠片层和1个螺旋由1或2结构 域氨基酸折叠形成。
➢ 由于MHC-I类分子的结合槽很小， 所以抗原大分子必需经过剪切加工处 理 成 9-11 肽 才 能 与 之 结 合 ， 二 者 结 合后形成特殊的表位，才能被 CD8TCR识别，并与TCR的CDR3结 合，而结合槽的二边的螺旋与TCR 的CDR1、CDR2结合。
ⅰ MHC的遗传和多态性
1. MHC的遗传特点
① 单元型遗传
➢ 单倍(元)型(haplotype)指MHC不同 座位等位基因在一条染色体上的特定 组合。MHC是以单倍型遗传的。
➢ 在遗传过程中MHC单元型作为一个完整 的遗传单位由亲代传给子代，即单元型 遗传。因此子代的MHC单元型一个来自 父亲，一个来自母亲，所以亲代与子代 之间则必然有一个单元型相同，也只能 有一个单元型相同。这一遗传特点可用 于器官移植时供者的选择及法医学的亲 子鉴定。
③ 连锁不平衡(linkage disequilbrium)
➢ 指在某一群体中，分属两个或两个以 上基因座位的等位基因，同时出现在
一条染色体上的频率与预期的随机频
率之间存在明显差异的现象。
连锁的基因不是随机组合在一起，而是 某些基因比其它基因更多或更少地连锁 在一起，从而出现连锁不平衡。在HLA 复合体中已发现有50对以上等位基因显 示连锁不平衡。
➢ 有的区还可分为亚区 (subregion)， 如I区可分为I-A和I-E二个亚区。
➢ 每个区或亚区内至少包括一个基因座位 (gene locus)
K区基因称为H-2K座 D区至少含有二个座，即H-2D座和H-2L座 I-A亚区含有A和A二个座，I-E亚区含E
和E二个座 S区含有6个座
A和E均有 和基因座位