5-主要组织相容性复合体

等 位 基 因 数 对 数 值
1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4
148
2.6 2.8 3.0
3.2 3.3
1297*
2798
HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数
截至2012年10月，正式命名显示多态性的HLA基因座位有36个，共8712个等位基因。 图中各立柱下方所示数据为该基因座位的等位基因数。
HLA分子的结构、功能和分布
一、HLA分子的组织分布
二、HLA分子结构
三、HLA分子的功能
一、HLA分子的组织分布
经典的 I 类分子 HLA-A 、 B 表达在除绒毛外滋 养细胞外的所有有核细胞表面， HLA-C 分子则可
表达在包括绒毛外滋养层细胞内的所有有核细胞表
面。但不同组织和不同细胞类型的表达水平不同。 经典HLA II类分子 (DR、DQ、DP) 的表达则 局限在特定细胞群，主要是抗原提呈细胞如巨噬细 胞、树突细胞、成熟 B 淋巴细胞。此外激活的 T 细
LM
VIFY MLFYIA LVM FY P K R P P LYIVF IMFVL ILMF
HLA分子对抗原肽的识别既有特异性也有混杂性(promiscuous)。 特异性指能与I类分子结合的抗原肽两端的锚着位，以及能与II类分 子相结合的4～5个位于核心序列中的锚着位，及相应的锚着残基相 对恒定。由此，能够与同一类HLA分子相结合的抗原肽，其锚着位 和锚着残基往往相同或相似，构成该HLA分子特有的共用基序 (consensus motif)。混杂性指HLA分子与抗原肽之间的结合并不完全 象抗原-抗体结合那样显示高度专一性。同一锚着位要求的锚着残 基组成可以是有变化的，凡符合共用基序的抗原肽均可被同一类 HLA分子所结合。
不同单元型中DR基因的组合
DR亚区：DR亚区有1个DRA基因及9个DRB基因。DRA基因几乎不显示多态性，其产物为DR分子的链 。9个DRB基因分别命名 为DRB1～DRB9。其中DRB1、DRB3、DRB4和DRB5为功能基因。DRB1基因编码的DR 分子链与DRA基因编码的链共同组成DR分子。DRB5基因、DRB3基因及DRB4基因编码的链各自与链 组成的DR分子，分别显示血清学方法检出的抗原特异性DR51、DR52和DR53。因此，DRB基因的数目随每 个个体所具有的单体型的不同而不同，可分为五个组。
HLA I 类等位基因 HLA II 类等位基因
等位基因数
不断被检出的 HLA等位基因数 （限于WHO命名
委员会确认并公布 的等位基因）
年份
DPB1 DPA1 DQB1 DQA1 DRB* DRA 1.0 7 1.2
C4B C4A
Bf
C2
MICB MICA
B
C
E
A
G
F
其它
9
11
12
16 20 36 49 40 50 84 158 179* 经典的I 类和 II 类基因 III 类补体编码基因 非经典I 类基因和免疫 功能相关基因 1672 2132 * DRB包括DRB1～DRB9，其中DRB1等位基因数为975。 22
参阅表5-2
如此庞大的等位基因，表明HLA属人类多态性最为丰富 的基因系统。揭示人群中两个无亲缘关系个体间HLA等位基 因相同的机率一定很低。对每一个个体，任何一个HLA座位 只能有二个等位基因，分别来自父母亲，这些等位基因均能 得到充分的表达，称为共显性(co-dominance)。见下页图 由于人类是随机婚配的杂合群体，从人群整个HLA等位 基因库中获取这两个基因应该是随机的，两个无亲缘关系个 体全部HLA等位基因相同的机率几乎为零。也使每一个个体 所具有的HLA等位基因及其产物可以成为显示该个体独特性 的生物学“身份证”，即个体性(individuality) 的标志。 HLA系统的多态性保证了种群能显示对各种病原体潜 在的免疫应答能力，以保证群体的延续及维持其稳定性。 HLA基因的多态性及其在不同种族、地域中分布差异 的原因是自然选择所造成的。HLA系统又成了一个良好的群 体标志，对研究人类起源、迁移、混杂及某些疾病的高发有 很高的价值。
胞及激活的单核细胞也表达经典II类分子。
二、HLA分子结构
1.HLAⅠ类分子和HLAⅡ类分子
2.HLAⅡ类分子的顺位互补和反位互补
3.可溶性HLA分子
HLAⅠ类分子和HLAⅡ类分子
(38kD and 28kD)
HLAⅡ类分子的顺位互补和反位互补
顺位互补 (cis- complementation) 即DQ或DP分子的链和链是由同一条单体型 上的等位基因所编码；另一种是反位互补 (trans-complementation) 即DQ或DP分子 的链和链是分别来自父亲及母亲的二条单体型上的等位基因编码而成。这种现象 不仅使细胞表面表达的HLA分子类型增加，而且与某些自身免疫病的易感性有关。
二、HLA抗原和等位基因检测和命名
HLA抗原和等位基因因检测方法的不同而有相应的命名系统。
1.用血清学及细胞学技术检测的抗原特异性
2.用分子生物学方法检测的等位基因
补体依赖的微量淋巴细胞毒试验
HLA-B8 HLA-B2
Antibody to HLA-B8
Serological tissue typing
HLA分子的功能
1.作为抗原肽受体结合和提呈抗原
2.参与免疫调节 3.参与T细胞发育和粘膜免疫
4.其它非免疫学功能
作为抗原肽受体结合和提呈抗原
Separate antigenpresenting pathways are utilized for endogenous (green) and exogenous (red) antigens. The mode of antigen entry into cells and the site of antigen processing determine whether antigenic peptides associate with class I MHC molecules in the rough endoplasmic reticulum or with class II molecules in endocytic compartments.
部分HLA I类分子的肽结合共用基序
抗原肽在下列九个锚着位上的锚着残基 等位基因产物 HLA-A*01 HLA-A*0201 HLA-A*0301 HLA-A*1101 HLA-A*03 HLA-B*07 HLA-B*0801 HLA-B*2705 HLA-B*3501 HLA-B*5301 1 2 3 DE 4 5 6 7 8 9 Y VL K KR KYF LF LF LFYRHK YFMU WFL
PCR-based HLA genotyping
Polymerase Chain Reaction (PCR)
三、连锁不平衡
连锁不平衡（linkage disequilibrium） 是指在某一群体中，不同座位上某二个等 位基因出现在同一条单元型上的频率与预 期值之间有明显的差异。 连锁不平衡现象在一定程度上限制了 群体中HLA单元型的多样性，这给器官移 植寻找HLA相容供体提供了机会，但却给 HLA与疾病关联研究中寻找原发性关联成 分造成一定困难。
编码DQ分子和链的基因以顺位和反位互补两种形式决定对疾病的易感性
基因图中深色座位代表参与顺、反位互补的易感基因
可溶性HLA分子
HLA分子主要以穿膜蛋白的形式表达在细胞表面，但有少量分子则以可溶性HLA （sHLA）形式检出。一些研究已提示，sHLA分子可通过多种机制发挥免疫调节作用， 在感染性疾病、癌症及器官移植排斥反应中，还可作为病理变化的检测指标。
Diagram illustrating various MHC molecules expressed on antigen-presenting cells of a hetero-zygous H-2k/d mouse. Both the maternal and paternal MHC genes are expressed. Because the class II molecules are heterodimers, heterologous molecules containing one maternal-derived and one paternal-derived chain are produced. The 2-microglobulin component of class I molecules (pink) is encoded by a gene on a separate chromosome and may be derived from either parent.
一、多态性
丰富的多态性(polymorphism)是HLA基因系统的一个最重要的 特点。HLA复合体中很多基因座位的DNA序列在人群中存在许多变 异体，称为等位基因（allele）。单体型(haplotypes)是染色体上 HLA 不同座位等位基因的特定组合。单体型作为一个遗传单 位，将HLA遗传信息完整遗传于子代。
HLA-G基因结构与表达
HLA-G基因结构与经典HLA I 类基因基本相同, 但HLA-G 分子胞内段较短。HLA-G1为缺乏外显子7的全长mRNA转录子; HLA-G2为缺乏外显子3,7 的转录子; HLA-G3为缺乏外显子3,4,7的转录子；HLA-G4为缺乏外显子4,7的转录子; 可溶性HLA-G5是由于内含子4中的存在终止密码子,HLA-G6是缺 乏外显子3,7且内含子4中含有终止密码子;HLA-G7内含子2中含有终止密码子。mRNA中的密码子以紫红色方框表示。UTR：非转录区。
MHC基因
HLA分子的结构、功能和分布
HLA基因表达的调控
HLA和临床医学
MHC基因
一、多态性
二、HLA抗原和等位基因检测和命名
三、连锁不平衡
MHC基因
Chromosome 6
Baidu Nhomakorabea
Chromosome 17
HLA基因
参阅图5-4
HLA主要基因及等位基因数（截至2012年10月）
基因名称 HLA-A HLA-B HLA-C HLA-E HLA-F HLA-G HLA-H HLA-J HLA-K HLA-L HLA-P HLA-T HLA-U HLA-V HLA-W 等位 基因数 2132 2798 1672 11 22 50 12 9 6 6 5 0 0 3 0 基因名称 HLA-X C2 C C4B Bf HLA-DRA HLA-DRB1 HLA-DRB2 HLA-DRB3 HLA-DRB4 HLA-DRB5 HLA-DRB6 HLA-DRB7 HLA-DRB8 HLA-DRB9 等位 基因数 0 9 12 16 20 7 1196 1 58 15 20 3 2 1 1 基因名称 HLA-DQA1 HLA-DQB1 HLA-DQA2 HLA-DQB2 HLA-DQB3 HLA-DOA HLA-DOB HLA-DMA HLA-DMB HLA-DPA1 HLA-DPB1 HLA-DPA2 HLA-DPB2 TAP1 TAP2 等位 基因数 49 179 12 13 7 13 36 158 12 12 基因名称 PSMB9 PSMB8 MICA MICB MICC MICD MICE CYP CYP21B HSP70-1 HSP70-2 HSP70-HOM LTB TNF LTA 等位 基因数 84 40 -
主要组织相容性复合体
Major Histocompatibility Complex
主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)是由一组高度多态性基因组成的染色体区域。MHC基因产 物能在不同细胞表面表达，通常称之为MHC分子或MHC抗原， 又因这些抗原在器官移植中代表供受者双方的组织相容程度，亦 称为移植抗原或组织相容性抗原。人的MHC是人类白细胞抗原 (human leucocyte antigen, HLA)。 MHC是现知多态性最为丰富的一个基因系统，拥有极大数量 的等位基因，赋予种群巨大潜力以适应多变的内外环境。MHC分 子不但在T细胞分化发育中是必需的，而且在适应性免疫应答的启 动和调节中发挥重要作用，并参与对固有免疫应答的调节。 MHC是构成免疫遗传学(immunogenetics)研究的主要方向。