17.持续稳定性考察操作规程操作规程

修订记载

1. 目的：建立持续稳定性考察标准操作规程，使持续稳定性考察有标准可行。

2. 范围：适用于公司的所有市售包装药品。

3. 责任：质量管理部、质量控制实验室对本规程负责。

4. 内容：

4.1持续稳定性考察计划

4.1.1 质量管理部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度持续稳定性考察计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性考察程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。

4.2 持续稳定性考察方案：

4.2.1 由质量管理部制定并批准稳定性考察方案；

4.2.2 持续稳定性考察的时间应涵盖药品有效期，考察方案至少应包括以下内容：

4.2.2.1 每种规格、每种生产批量药品的考察年批次数；

4.2.2.2 产品介绍，包含包装形式及现有有效期；

4.2.2.3 相关的物理、化学、微生物的检验方法，可以考虑稳定性考察专属的检验方法；

4.2.2.4 检验方法依据；

4.2.2.5 合格标准；

4.2.2.6 试验间隔时间（测试时间点）；推荐每年进行，至少在有效期的开始、中间和结束点进行；我公司规定于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月取样，按持续稳定性考察项目进行检测。微生物限度于0个月、12个月、24个月、36个月进行考察。

4.2.2.7 容器密封系统的描述；

4.2.2.8 贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）：市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月。

4.2.2.9 检验项目，依据《中国药典》2010版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定。如检验项目少于成品质量标准所含的项目，应当说明理由。公司各产品持续稳定性考察项目见表一。

表一：产品持续稳定性考察项目

4.3 持续稳定性考察的实施：

4.3.1 质量控制实验室设专人负责产品持续稳定性考察工作；

4.3.2 对公司生产的每个品种的每个批号药品，按《持续稳定性考察方案》规定的数量留样，填写留样登记台账；

4.3.3 按《持续稳定性考察方案》规定的考察项目和时间进行检验；

4.3.4 并及时做好持续稳定性考察记录；

4.3.5 根据考察结果填写考察报告。

4.4持续稳定性考察样品留样量：

4.4.1 持续稳定性考察样品留样量，由质量管理部根据不同品种包装规格及检验用量的不同要求制定，不得随意变更。

4.4.2进行长期稳定性考察和有效期确定试验的产品，每批留样量至少为一次全检量的10倍量。每一品种至少留3批进行长期稳定性考察和有效期确定试验。

4.4.3 各种剂型品种持续稳定性考察留样量见附表二。

表二：产品持续稳定性考察样品留样量

4.5 持续稳定性考察样品储存环境：

4.5.1 长期稳定性考察样品留样环境：长期稳定性考察留样样品的贮藏环境必须与法定标准中规定的贮藏条件一致，并经常保持清洁。室内应有温湿度计，留样管理员每天（除节假日外）检查留样室的温湿度情况并作好记录。

4.5.2 用于加速试验考察的留样样品须在恒温恒湿仪中进行。

4.6 持续稳定性考察的留样样品的存放：

4.6.1 持续稳定性考察留样样品要专人专室保管，并按品种、规格、生产日期、产品批号分别排列整齐。

4.6.2 每个留样柜内的品种、批号应有明显标志，并易于识别，不同品种或同一品种不同规格的样品应分别存放，不可存放于同一留样柜内，以便定期进行持续稳定性考察。

4.6.3 加速试验的留样样品需在恒温恒湿箱中分类摆放。

4.6.4 所有留样样品都是极为重要的实物档案，不得销售或随意取走，除留样观察外，不得动用。

4.6 持续稳定性考察留样样品的保存期：

4.6.1 对于进行持续稳定性考察的留样样品。从留样日算，按稳定性试验考察方法定期复检和观察（一般观察期限为该产品有效期后1年），并作好详细的记录和报告。

4.6.2 重点留样样品和长期稳定性试验、有效期确定试验的样品至少保存5年，可继续延长至产品质量发生变化为止。

4.6.3 企业终止药品生产或关闭，应当将留样转交授权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时随时取得留样。

4.6.4 持续稳定性考察留样样品考察期满后一个月，由留样管理员填写留样样品销毁记录，经质量管理部经理批准后，按期妥善处理，销毁时由2人（QA主管、留样管理员）以上现场销毁，并填写销毁记录。

4.7 稳定性考察阶段性报告及结论：

4.7.1留样观察员应当作出考察的阶段性结论，每年撰写总结报告，报QA主管、质量受权人。

4.8稳定性试验

4.8.1 加速试验：

4.8.1.1此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售包装的 3 批供试品，在温度 40℃±2℃、相对湿度 75%±5% 的田间下放置 6 个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度和湿度进行检测。在试验期间第 1 个月、 2 个月、 3 个月、 6 个月末各取样一次，按稳定性重点项目检测。

4.8.1.2 在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度 30℃±2℃、相对湿度 60%±5% 的情况下，再进行加速试验，时间仍为 6 个月。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存(4-8℃)，此种药物的加速试验，可在温度 25℃±2℃、相对湿度 60%±10%的条件下进行，时间也为 6 个月。

4.8.2 长期试验：

4.8.2.1 长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目的为制订药物的有效期提供数据。供试品要求 3 批，市售包装，温度在 25℃±2℃、相对湿度 60%±10%的条件下放置 12 个月，每 3 个月取样一次，分别于 0 个月、3 个月、6 个月、9 个月、12 个月按稳定性重点考察项目进行检测。 12 个月以后，分别于 18 个月、24 个月、36 个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0 月的数据比较，以确定药物的有效期。

4.8.2.2 对温度特别敏感的药物，长期试验可在 6℃±2℃的条件下放置 12 个月，按上述时间要 12 个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存条件下的有效期。

5. 附件：

5.1无

6. 培训：

6.1 培训部门：质量管理部。

6.2 培训对象：质量管理部、质量控制实验室全体人员。

6.3 培训时间：2小时。

7.变更历史