稳定性考察管理规程

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码
标 准 文 件
qqqq药业有限责任公司

文件名称
稳定性考察管理规程
起 草 人 审 核 人 批 准 人
起草日期 审核日期 批准日期

生效日期 文件编号
09SM1600-
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分发部门
QA、QC
1. 范围：适用于原料、辅料、内包材、中间产品、成品的稳定性考察试验。
2. 职责
留样管理员：负责原料、辅料、中间产品、成品的稳定性考察，对试验到期品种的稳
定性进行评价，并对相关记录归档。

化验员：负责原料、辅料、中间产品、成品的检验。

QC负责人：负责对稳定性试验中出现的异常情况进行处理和总结的审核，
监督、检查执行情况。

质量管理部长：对总结的审核和批准。
3. 内容
3.1. 试验前的准备
3.1.1. 计划
由QC化验员起草制订稳定性试验计划表，包括：品名、规格、实验批次、批号、
考察条件、考察方式、考察项目及方法、实施部门等。稳定性试验计划表须经Q
C主任汇审，交质量管理部长审核、批准方可生效。

3.1.2. 包装
成品包装与销售包装一致，原辅料与实际保存包装一致或相似。中间体模拟生
产周转包装，与生产保持一致或相似。

3.2. 原辅料稳定性试验
3.2.1. 观察项目：性状、鉴别、含量测定等。
3.2.2. 贮存条件：与该物料规定贮存条件相一致。
3.2.3. 贮存时间：按《留样管理规程》执行。
3.2.4. 考察方式

编
09SM160

号
0-003

稳定性考察管理规程

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码
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3.2.4.1. 影响因素试验
将检品除去包装以后，平放在称量瓶或培养皿中摊成≤5mm厚的薄层，疏
松样品摊成≤10mm厚薄层，在以下条件下贮存、观察、检测，考察各项指
标变化情况。
● 高温条件下，温度分别为40℃、6
0℃2个温度水平。将供试品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样
，按重点考察项目进行检测，若供试品无明显变化则不再进行40℃条件下试
验；若供试品有明显变化（如含量下降5%、鉴别不明显、外观色泽变化大等）
，则须在40℃条件下用同样的方法进行试验。

●
高湿条件下，相对湿度分别为75%±5%、90%±5%2个湿度水平（温度为25

℃）。将供试品置于相对湿度90%±5%
湿度下（装有
KNO3
饱和溶液的干燥器

中，用封口胶密封）放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目进行检测
，同时准确称定试验前后供试品重量，若供试品无明显变化则不再进行相对
湿度75%±5%条件下试验；若供试品有明显变化（如含量下降5%、鉴别不明
显、外观色泽变化大、吸湿增重5%以上等），则须在相对湿度75%±5%条件

下（装有NaCl饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）用同样的方法进行试验。

●
强光照射条件下，将样品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装

置内，于照度4500±500
lx的条件下放置10天，于第5天、第10天取样，按考察项目进行检测，特别需要
注意样品的外观变化。

3.2.4.2.
加速实验：连续留样三批

●
将供试品放于温度为38℃～42℃，相对湿度为75%±5%的条件下（装有NaCl
饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）保存6个月，于1、2、3、6个月末取样检
测一次重点项目。如符合制定的质量标准，则相当于样品可保存2年（但必须
以室温留样观察结果为准）；如不符合制定的质量标准，则改在28℃～32℃，
相对湿度为60%±5%（装有NaNO2饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）的条
件下进行试验。对低温保存的药物（10℃以下），可在温度23℃～27℃，相对
湿度为60%±10%（装有NaNO2饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）的条件
下进行试验。

3.2.4.3.
室温留样考察（长期试验）

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●
按3个批号（或3次进货量）的样品按原包装置留样室中，室温下进行考察（须
特殊保存的品种置规定条件下），按0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、
18
个月、24个月、36个月取样测定。对经过3年考察，结果无明显变化的药品，若
仍应继续考察，则一年测定一次，以提供稳定性详细资料。

3.3.
内包材稳定性试验

3.3.1.
当包装质量改进，公司正式决定采用任意一种与以前不同的内包装材料之前，
包括变换新的供应商，同一供应商改变了内包装材料的生产工艺条件，使其产

品性能发生改变可能对我公司产品质量造成影响的情况，都需由质量管理部Q
C先进行稳定性试验考察。

3.3.2.
将采用待考察的内包装材料的最终成品与使用已经进行稳定性试验考察合格
的内包装材料的药品一起置于高湿、高湿环境中保存，依相应的成品质量标准
进行性状、水分、崩解时限、含量、均匀度、溶出度、微生物限度检查等项目的
检验，考察各项指标的变化，作出判断。
3.3.3.
稳定性试验结束后，应将考察的结果及时总结报告，并留存归档。

3.4. 中间产品稳定性试验
3.4.1. 观察项目：参照相应成品质量标准进行制订。
3.4.2. 贮存条件：与生产过程或生产贮存条件相符。
3.4.3. 贮存时间：参照中间产品生产过程贮存期限时间及《留样管理规程》制订。
3.5. 成品稳定性试验
3.5.1. 观察项目：依据品种剂型制订。
3.5.2. 考察方式
3.5.2.1. 加速实验：同3.2.4.2.
3.5.2.2. 室温留样考察：
3个批号样品按原包装置常温留样室中，按该物料性质与可能贮存最长时间制定检
测频次，为中间产品制定贮存期提供依据。

3.6. 检测：严格执行批准的书面稳定性计划，做好试验记录。
3.7. 若检验结果与标准发生偏差，按《实验室超常超差处理程序》进行处理。
3.8.
总结：试验结束后，对试验结果进行分析、评定、作出结论（室温留样每年总结
一次），写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。

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3.9. 有效期的计算
●
按长期试验测定数值，以标示量（%）对时间进行直线回归，求出各时间点标示
量的计算值（y），再计算标示量（y）95%单侧可信限的置信区间，y±z

Z=tN-2·S· 1 （X0-X
）
2

+
N
Σ（Xi -X）
2

式中：N—为数组
tN-2——
为概率0.05，自由度N-2的t单侧分布值
S= Q
N-2
Q=Lyy-
bLxy；b为直线斜率；Lyy为y的离差平方和；Lxy为xy的离差乘积之和

Lyy=Σy2-[（Σy）
2]/N

Lxy=Σxy –[（Σx）（Σy）]/N
X0——
自变量
X—自变量的平均值
●
取质量标准中规定的含量低限与置信区间下界线相交点对应时间，即为药物有
效期。
●
如果3批分析结果差别较小，则取平均值为有效期；如果差别比较大，则取最短
的为有效期。

3.10. 试验注意事项
3.10.1. 稳定性实验中实验条件可根据样品性质、包装情况作适当的调整。
3.10.2. 检验项目可根据考察的目的而定。
3.11 留样过程中异常情况处理
3.11.1
留样观察过程中发现异常情况，但产品质量仍然合格的，执行《实验室超常
超差处理程序》，并将调查结果报于质量管理部长。

3.11.2
留样观察过程中发现异常情况，且产品质量已经不合格的，首先执行《实验
室超常超差处理程序》，并将调查结果报于质量管理部长。若已确定不是实
验室偏差，

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3.11.3
则应执行《不合格品处理程序》，并将详细情况报于质量管理部长。若有必
要，应对产品的稳定性重新评价，同时对该样品继续进行留样观察，以便考
察其它指标的变化情况及受影响程度。

3.12 留样到期样品的处理
3.12.1 超过留样期限的样品定期销毁。
3.12.2
由留样管理员在销毁记录上注明所要销毁样品名称、规格、数量、销毁原因
等，报质量管理部部长批准后组织人员销毁。

3.13 留样管理中的注意事项
3.13.1 留样员每天检查温湿度，并作好记录（休息日除外）。
3.13.2
留样品不准销售或随意取走，属非检验用样品转移要有记录，并有质量管理
部部长签字。

3.13.3 按规定时间对样品进行观察检查，并作好记录和台帐。