第十二章 T淋巴细胞免疫(2014)

(二) T细胞的活化的第二信号 T细胞与APC表面协同刺激分子的结合: CD28/CTLA-4 -----B7 ICOS -----B7-H2 CD40L -----CD40 PD-1 -----PD-L1，PD-L2 致T细胞完全活化，表达细胞因子及细胞因子受 体。（活化后4 小时明显升高）
TCR 识别pMHC，受体交联(CD4 , CD8, CD3胞浆部相聚)
激活p56lck, p59fyn
使CD3 ITAM酪氨酸磷酸化 与ZAP-70的SH2功能区结合，被56lck, p59fyn磷酸化 激活PLC-γ途径和MAP激酶途径。
主要途径： （一）PLC-γ活化途径 （phospholipase C- γ, 磷脂酶C- γ ） （二）MAP激酶活化途径 （motigen activated protein kinase,丝裂原激 活蛋白激酶）

Th0
Th0 Th0
IL-12, IFN-γ
Th1 (细胞免疫)
Th2 (体液免疫) Th17 (自身免疫病, 感染疾病)

IL-4

IL-1β, IL-6

Th0
Th0 Th0
TGF-β， IL-12,
Treg (Th3, Tr1)
Tfh(辅助B细胞产生抗体） Tm

IL-21，IL-6

IFN-γ
二. Th2细胞的生物学活性 1. 辅助体液免疫应答: IL-4,IL-5,IL-10,IL-13促进B细胞增殖 分化成浆细胞,产生抗体. 2. 参与抗寄生虫感染及超敏反应性炎症: IL-4促进B细胞产生IgE,引起肥大细胞, 嗜碱性粒细胞脱颗粒.参与I型过敏反应, IL-5促进嗜酸性粒细胞生成.
3. CD8与MHC-I, CD4与MHC-II 的结合: 辅助性,增强TCR与pMHC的亲和力， 协助T细胞活化信号的传递(p56lck ),

4. T细胞与APC表面的多种协同刺激分子的结合: (CD28/B7） 增强TCR与Ag 的亲和力, 为T细胞进一步活化提 供 协同刺激信号.
部分活化的T细胞分化为长寿命的Tm，在再次免疫 应答中起重要作用。
（三）CD8+T细胞的增殖分化
CD8+T细胞活化的两条途径 （1）Th细胞非依赖性:
病毒感染DC:
TCR-pMHCI（第一信号） 协同刺激分子（第二信号）
CD8+T细胞活化合成IL-2
自身增殖并分化为细胞毒T细胞(CTL)
（2）Th细胞依赖性：
四、抗原特异性T细胞克隆性增殖 和分化
（一） T细胞的增殖。 IL-2/IL-2R： 静止T细胞IL-2R由βγ两条链组成，数量少， 亲和力较低。 活化的T细胞IL2-R由αβγ三条链组成，数量 增加，亲和力高。 IL-2选择性促进抗原活化的T细胞增殖。
（二）CD4+T细胞的分化

四. Tfh 的效应: 分泌IL-21，表面表达CD40L， ICOS与B细 胞表面的CD40及ICOSL结合，辅助B细胞存 活、增殖、分化，抗体的类别转换和亲和 力成熟。
五. CTL细胞的效应
杀伤内含病原体的宿主细胞，肿瘤细胞 （一）效-靶细胞结合 效应性CTL在趋化性CK作用下，聚集到感染灶，高表达 黏附分子（LFA-1、CD2等），有效结合表达相应受体 （ICAM-1、LFA-3）的靶细胞。TCR识别特异性抗原。 进一步增强效靶细胞表面的黏附因子的结合。 （二）CTL的极化 TCR及共受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内亚 显微结构极化，细胞骨架系统、高尔基复合体及胞浆颗 粒均向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，保证CTL分 泌的非特异性效应分子作用于所接触的靶细胞。
NF-κB
NFAT NFAT
AP-1 AP-1
Grb-2 Sos
生长结合蛋白 鸟苷酸交换因子
PLC-γ活化途径
磷脂酰肌醇二磷酸
甘油二酯
蛋白激酶C
三磷酸肌醇
磷脂酶Cγ
NF-κB
IκB-NFκB
钙调磷酸酶
内质网
去磷酸化
三、T细胞活化信号涉及的靶基因
1. T细胞内活化转录因子(NFAT、NF-κB、AP-1等), 结合到有 关基因的调控区，增强启动子的活性，促使靶基因开始转 录： 细胞因子基因 (IL-2的转录非常重要)。 细胞因子受体基因， 黏附分子基因， MHC基因， 细胞因子再与T细胞上的相应受体结合，引起克隆扩增。 2. 时间顺序: 共刺激分子和黏附分子的表达(T细胞活化后30分钟) 细胞因子及受体的表达(T细胞活化后4小时) 与细胞分裂有关的蛋白的表达(T细胞活化后14小时)
六、活化T细胞的转归



1. 记忆性T细胞： T细胞进行克隆扩增后，部分细胞分化为记忆性T 细胞（Tm），Tm： CD45RA-CD45RO+， 初始T： CD45RA+CD45RO存活期长，可达数年， 较低浓度的Ag即可激活Tm，对协同刺激信号的依 赖性降低，可迅速活化、增殖分化为效应细胞。 能分泌更多的CKs，免疫应答更强，对CKs作用的 敏感性更强。
小结
T细胞应答的三个阶段: 1. T细胞特异性识别抗原阶段

免疫突触
2. T细胞活化、增殖、分化阶段
两个活化信号 信号的传导途径 T细胞的分化

3.效应性T细胞的效应阶段

不同T细胞的功能
第十二章 T淋巴细胞介导的免疫应答
抗原的提呈途径
1. 2. 3.
4.
MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径） MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径） 非经典的抗原提呈途径 脂类分子的ＣＤ１分子提呈途径
T细胞应答的三个阶段
1、T细胞特异性识别抗原阶段 2、T细胞活化、增殖、分化阶段 3、T细胞产生免疫效应及及转归阶段




CD28/B7 (正性共刺激分子）传导活化信号, 促进IL-2基因转录，稳定IL-2mRNA, 促进 IL-2的合成。 CTLA-4/B7 (负性刺激分子),传导抑制信号, 调节免疫应答的强度。启动晚, CTLA-4在 活化性第二信号开始后24小时才表达, 但 与B7结合力高于CD28二十倍. 正负性共刺激分子共同调控免疫应答的启 动，应答强度，应答的终止。 CD40L ------CD40 进一步活化APC。 没有第二信号,导致T细胞无能(anergy),发 生细胞凋亡,利于维持自身耐受。

2. 效应T细胞的抑制和清除 1）Treg 免疫抑制。 2）活化诱导的细胞死亡(activation-induced cell death, AICD)：活化的T细胞高表达Fas， 能与FasL 结合，引起凋亡。
七. T淋巴细胞介导的免疫应答的生物学意义
1.抗感染：进入细胞内的病原体感染。 被吞噬细胞吞噬的病原微生物的感染。 病毒感染细胞。 2. 抗肿瘤： 3. 辅助B细胞产生抗体： 4. 参与病理过程： 超敏反应，移植排斥反应，自身免疫病。
T细胞与APC的结合
5. 免疫突触的形成 免疫突触(immunological synapse): 是指T细胞在和 APC识别结合的过程中，在T细胞表面独特的区域 上, 聚集着一组TCR,其周围是一圈黏附分子,这个 结构称为免疫突触. 动态形成过程：TCR-pMHC结合后5分钟开始形成， 一旦形成可持续小时。 免疫突触意义:
APC摄取 抗原分子脱落或靶细胞凋亡
pMHC-II复合物活化Th细胞 交叉提呈途径
pMHC I
释放细胞因子(IL-2)
激活CD8+细胞 增殖分化成CTL
第三节
T细胞的效应功能
一. Th1细胞的生物学活性:
与Th1细胞激活后分泌的细胞因子有关 (IFN-γ, TNF-α，LT α , IL-2，IL-3, GM-CSF) 1. Th1细胞对MΦ的作用 1）激活MΦ： Th1细胞通过IFN-γ，及CD40L，向MΦ提供激活 信号. 活化的MΦ通过上调表达B7和MHC II 类分子，增 强Ag提呈和激活CD4+T细胞能力，分泌IL-12等 促进Th0向Th1细胞分化，进一步扩大Th1细胞应 答的效应。


助于增强TCR与抗原肽-MHC复合物相互作用的亲和力。 促进T细胞信号传导: 易于信号分子的相互作用及信号 通路的激活. 改变细胞内骨架系统, 细胞器结构: 利于细胞效应的有 效发挥。
免疫突触的形成
第二节 T细胞活化、增殖和分化
一.T细胞活化: 需要双信号. (一) T细胞的活化的第一信号： TCR特异性识别pMHC分子复合物 CD4 or CD8 分别识别MHCII or MHCI CD4 , CD8, CD3胞浆部相聚，与之相连的 酪氨酸激酶(p56lck,p59fyn)被激活。 使CD3胞浆部的ITAM酪氨酸磷酸化，启动 CD3分子传导信号. 激活多种膜分子和细胞活化相关基因，初 步活化T细胞（约激活后30分钟）。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
二、 T细胞活化的信号转导途径
信号转导（signal transduction）：将胞 外刺激信号传递至细胞内部，使核转录因 子活化，转位到核内，活化相关基因的过 程。 （一）受体交联 抗原与抗原受体结合，抗原受体的位置 及构象发生改变而聚集在一起。 受体交联可分别激活与其偶联的不同家 族的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）。
2）诱生并募集MΦ Th1细胞产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血 干细胞分化为新的单核细胞. Th1产生TNF-α、LT-α、MCP-1等，可分别 诱导血管内皮细胞高表达黏附分子，促进 MΦ和淋巴细胞黏附于血管内皮，继而穿越 血管壁，并通过趋化运动被募集到感染灶。
2. Th1细胞对淋巴细胞的作用 IFN-γ辅助B细胞产生IgG2a,增强MΦ对病 原体的吞噬（调理吞噬作用）。 IL-2, IFN-γ 促进Th1, Th2 ,CTL, NK等 活化 ,放大免疫效应. 3.Th1细胞对中性粒细胞的作用 Th1产生LT和TNF-α，促炎，可活化中 性粒细胞，促进其杀伤病原体。
第一节 T细胞对抗原的识别

抗原识别: 初始T细胞膜表面抗原识别受体 TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物 特异结合的过程.
抗原提呈: APC表面的抗原肽-MHC分子复合 物与T细胞表面TCR结合，将抗原信息提呈 给T细胞，从而活化T细胞的过程。

一. APC与T细胞的相互作用
1. T细胞表面的黏附分子与APC表面相应配体结合: T cell (CD2, LFA-1)----APC (LFA-3，ICAM-1） 非特异性结合, 是可逆的. 2. TCR与pMHC结合: 特异性 MHC限制性: TCR在特异性识别抗原肽时,同 时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子,这种 特性称为MHC限制性. LFA-1构象改变，增强与ICAM-1的亲和力。
NF-κB NFAT AP-1
（二）PTK（protein tyrosine kinase）活化
1、p56lck —— 主要与CD4或CD8的胞浆尾部相连。 2、p59fyn —— CD3的δ链相连， 3、ZAP-70 —— 在胞质中，带有SH2（Src homology 2, Src同源域2）功能区
（三）致死性攻击 1.穿孔素(perforin): 在靶细胞膜上凿孔,引起细 胞崩裂. 2. 引起靶细胞凋亡： 颗粒酶(granzyme):丝氨酸蛋白酶，活化相 关酶系统引起凋亡。 FasL/Fas：CTL表达膜型和可溶型FasL，与 靶细胞表面的 Fas结合，激活胱天蛋白酶 （caspase),诱导凋亡。 TNF-α/ TNF-αR：激活胱天蛋白酶,诱导凋亡。
三. Th17细胞的生物学活性： 分泌IL-17，IL-22, IL-21，刺激其他细胞分 泌促炎细胞因子，趋化细胞因子，集落刺 激因子，参与固有免疫应答，炎症反应， 感染性疾病，自身免疫性疾病。



G-CSF, GM-CSF: 刺激骨髓造血干细胞产生 粒细胞,单核细胞等. IL-1β, TNF-α,IL-6: 促炎因子,促进血管扩张, 通透性增强,内皮细胞表达黏附因子. IL-8, MCP-1: 趋化因子,使中性粒细胞,单核细 胞趋化到炎症部位.