难溶性药品配制注射剂的方法_不破龙登代
难溶性抗肿瘤药物注射剂的制剂研究
X难溶性抗肿瘤药物注射剂的制剂研究黄飞云, 屠锡德(中国药科大学药剂教研室,江苏南京210009)摘 要:综述近几年来难溶性抗肿瘤药物注射剂的研究进展,分类介绍脂质体、混合胶束、微球和毫微粒、固体脂质纳米粒及IDD技术的特性和效用。
关键词:难溶性抗肿瘤药物;注射剂;增溶;组织分布;药动学中图分类号:R979.1;R943 文献标识码:A 文章编号:1001-5094(2002)02-071-06Advances in Inj ections of Insoluble Antitumor DrugsHUANG Fei-yun, TU Xi-de(De p artment of P ha rmaceutics,China P ha rmaceutical University,N a njing210009,China)Abstr act:Recent developments in preparation of injections of insoluble antitumor drugs were reviewed.The character izations and applications of liposomes,mixed micelles,microspheres and nanoparticles,solid lipid nanoparticles and IDD technology were intr oduced.Key words:Insoluble antitumor drug;Injection;Solubilization;Body distribution;Pharmacokinetics 有许多难溶性抗肿瘤药物,其体外抗肿瘤活性很高,但因缺少合适的制剂而被淘汰。
当前临床上使用的难溶性抗肿瘤药物注射剂是由传统方法制成,采用复合溶媒、增溶剂等,但这会增加处方的刺激性或毒性,临床应用时会引起过敏反应甚至引起抗药性。
注射剂制备工艺流程
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成分、性状
❖ 原料：三七总皂苷。 ❖ 辅料：氯化钠。
性状
本品为淡黄色或黄色的澄明液体。
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血塞通注射剂制备的工艺流程图
3
❖ 1.安瓿清洗 ❖ 2.配液 ❖ 3.灌封 ❖ 4.灭菌和检漏
关键的工艺 安瓿安洗瓿涤洗涤
安瓿洗涤操作系指使用各种洗瓶联动设备，对药品内包装容器 进行挑选、洗涤、枯燥、灭菌，使其到达药品包装容器要求的 操作。
内， 否那么按清场标准操作规程进行清场并经 QA人员检查合格后，填写清场合格证，才能进入 下一步操作； ❖ 2、检查设备是否有“合格〞标牌、“已清洁〞标 牌，并对设备状况进行检查，确认正常后，方可 使用； ❖ 3、检查工具、容器等是否清洁、枯燥； ❖ 4、调节电子天平，领取符合生产指令要求的物料， 同时核对品名、数量、规格、质量，做到准确无 误，并填写领料单； ❖ 5、按?设备、工具消毒规程?对配料罐、容器、过 滤器、工具进行消毒；
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注射剂配液质量控制关键点及标准
关键点
❖ 1．色泽 ❖ 2．含量 ❖ 3．PH ❖ 4．澄明度
标准
色泽、含量、PH、澄明度 检查应符合药典或企业内控 要求。
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注射剂灌封〔水针剂〕
❖ 水针剂灌封是指操作水针 剂灌装、封口专用设备及 附加装置，将配制合格的 药液按规定的剂量，封装 在到达洁净要求的安瓿中 的操作。
6
常用的洗涤设备——连续电热隧道灭菌烘箱
❖ 此种烘箱为隧道式，可将其与超声波安瓿清洗机和多针拉 丝安瓿灌封机配套使用，组成联动生产线。
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洗瓶操作岗位职责
❖ 1、严格执行?洗瓶岗位操作法?、?QXC12/1-20安瓿超声 波清洗机标准操作规程?SGZ420/20型远红外加热杀菌枯 燥机操作规程?。
注射剂的制备
115℃30min灭菌。
三、注射剂的质量检查
1. 澄明度检查 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、 20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄 明度检查判断标准的规定
白点多为原料或安瓿产生； 纤维多半因环境污染所致； 玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。 国产BY-1型澄明度检测仪
2.安瓿的质量要求
①应无色透明；
②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； ③熔点低； ④不得有气泡、麻点及砂粒； ⑤应具有足够的物理强度； ⑥应具有高度的化学稳定性。
制造安瓿的玻璃：
①硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适 合近中性或弱酸性的注射剂)； ②含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺 胺嘧啶钠注射液)；
增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质 颗粒变粗等。
(2)过滤介质与助滤剂
常用过滤介质： ①滤纸(普通和分析用滤纸） ②脱脂棉(口服液体过滤) ③织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤) ④烧结金属(注射剂初滤)
⑤多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤)
⑥垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤) ⑦多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤) ⑧微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤)
3. 无菌检查
任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的 样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。
通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。 具体检查方法参看《中国药典》。
有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质 以猫为实验动物 pH检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等
4. 降压物质检查
四、注射剂处方与制备工艺分析
(1) Vc注射液
注射剂的设计与制作(药物制剂技术课件)
八、灭菌与检漏
灭菌（复习） 从配制到灭菌（12h内）。
物理灭菌技术
（1）干热灭菌法 火焰灭菌法： 干热空气灭菌法：135~145℃ 3~5h； 160~170℃2~4h； 180~200℃0.5~1h
（2）湿热灭菌法：
高压蒸汽灭菌：121 ℃ 15-30分钟 流通蒸汽法：100℃流通蒸汽30~60min，用于消毒。 煮沸法：沸水中煮30~60min，常用于器具的消毒。 低温间歇灭菌法：缺点是费时、功效低
注射用水收集和贮存
➢ 采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统。 ➢ 初溜液弃去。 ➢ 贮存：80℃以上贮存或65 ℃循环或4 ℃无菌存放。 ➢ 碘值代表双键多少，为79—128。 ➢ 碳链上含有不饱和键，可与卤素（Cl2，Br2，I2）进行加成反应。 ➢ 在一定条件下，每100g脂肪所吸收碘的克数称为该脂肪的“碘值”。 ➢ 酸值代表游离脂肪酸的量，不大于0.56。
(2) 配制用具：装有搅拌器的夹层锅。清洁与灭菌。
(3) 配制方法： 浓配法：将原料药物配成浓溶液，过滤，稀释。
解度小的杂质？ 稀配法：用于原料质量好，一次配成。
2.注射液的过滤
滤器的种类
（1）砂滤棒：适用于初滤。
(2)垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的 pH，易清洗，易破。精滤或膜滤前的预滤。
中性玻璃：近中性或弱酸性注射剂的容器。 含钡玻璃：耐碱性能好。磺胺嘧啶钠 含锆玻璃：耐酸、耐碱性。
4、安瓿的检查
安瓿外观、尺寸、应力、清洁度 热稳定性 : 装注射用水，熔封，热压灭菌30分，观察破损率。 耐酸性检查：0.01mol/L的盐酸…看有无脱片 耐碱性检查：0.004%的氢氧化钠…看有无脱片 中性检查：灌封甲基红酸性溶液，pH改变不得使甲基红变色
注射剂制备
⑷微孔滤膜滤器 微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜滤过介质。 在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，分成多种规格。 特点：1、孔径小、均匀、截留能力强； 2、质地轻而薄而且孔隙率高药液通过薄膜 时阻力小、滤速快，与同样截留指标的其他滤过介 质相比，滤速快40倍； 3、滤过时无介质脱落也不影响药液的pH； 4、滤膜吸附性少，不滞留药液； 5、滤膜用后弃去，药液之间不会产生交叉 污染等。
⑵钛滤器 钛滤器是用粉末冶金工艺将钛粉末加 工制成，有钛滤棒与钛滤片。钛滤器在注射 剂生产中是一种较好的预滤材料。
特点：钛滤器具有抗热震性能好、强度大、 重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速快等 优点。
⑶垂熔玻璃滤器 这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成。 通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻 璃滤棒三种。根据滤板孔径大小制成1～6号， 垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤 器前的预滤。6号作无菌滤过。
②深层截流 分离过程发生在介质的“内部”，粒径小 于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入 介质的深层而起截留分离的作用。 砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉 滤过板等属于此种滤过机制；
③滤饼滤过 固体粒子聚集在滤过介质表面上，由于滤过 介质的架桥作用，滤过开始时在滤过介质上形 成初始滤饼层，在继续过滤过程中，逐渐增厚 的滤饼层起拦截颗粒的作用。
制作安瓿一般采用中性玻璃。多数安瓿用无色玻 璃制成，有利于检查药液澄明度。对需遮光药品
的水针剂，采用棕色玻璃制造安瓿。
1.2国家规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。
易折安瓿有两类： 色环易折安瓿 色点刻痕安瓿
注射剂的制备工艺流程
注射剂的制备工艺流程1.配制配液应在洁净区内进行。
配液方法通常有稀配法和浓配法两种，根据产品的不同要求，将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度，或将全部原料加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至全量。
提高注射剂的澄明度和稳定性的措施：（1）热处理冷藏，即将配制的注射液加热至950℃以上30分钟后冷藏，使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。
（2）活性炭处理使用0.1%～1.0%的经150℃干燥活化3～4h的针用活性炭与药液同煮至沸，稍冷后过滤；使用时应注意活性炭对有效成分的影响。
加入附加剂，如抗氧剂、止痛剂和pH调节剂等。
2.滤过（1）初滤常用的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。
常用的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。
（2）精滤常用滤器有垂熔玻璃滤器（球、棒）、微孔滤膜滤器及超滤器等。
其中，G3、G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤，G6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌；0.22μm以下的微孔滤膜可用于无菌过滤。
（3）常用的滤过方式有减压过滤及加压滤过。
3.灌封灌封包括药液灌注和安瓿熔封，这两步应在同一室中进行。
灌封有手工和机械两种灌封操作，大生产常用自动安瓿灌封机。
（1）灌注①应做到剂量准确。
②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免爆裂或产生焦头。
③接触空气易变质的药物，在灌装过程中，应排除容器内空气，可填充二氧化碳或氮等气体，并立即用适宜的方法熔封或严封。
（2）熔封安瓿的熔封应严密，无缝隙，不漏气，颈端应圆整光滑，无尖头及小泡。
4.灭菌和检漏（1）灭菌注射剂熔封或严封后，一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌，以保证制成品无菌。
中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌（100℃，30～45分钟），容量较大的可酌情延长灭菌时间。
（2）检漏注射剂在灭菌时或灭菌后，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。
目的是将熔封不严的注射剂剔除。
5.印字与包装注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。
注射液溶媒及配置时间及滴速
注射液溶媒及配置时间与滴速
注射药物是临床上最常用的给药方法之一。
不同的注射剂溶解或稀释时需选择相应的溶媒。
由于药物配伍不当和溶媒选择不合理，使药物发生沉淀、混浊、结晶和变色等理化反响, 发生输液反响, 违背用药目的, 对人体造成损害，因此，在临床运用中，应加强防X意识。
做到详细询问过敏史，对高敏体质者用药前做药物过敏试验，同时注意药物质量，如果出现混浊、沉淀、变色等现象不得使用，并且尽量防止多药混合同用,做到密切观察病情,发现异常及时进展有效治疗,防止不良反响的发生和加重。
只要在实际工作中合理、慎重、平安的应用药物就可做到既有治疗疾病,又可减少或防止药物不良反响的发生,更好地为患者效劳。
为保障用药平安，现对我院日常药物配置溶媒的选择，配置时间与滴速、考前须知等做一分析总结，以作为临床使用的参考。
表1 化学药品与生物药品注射药物溶媒及配置时间与滴速
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表2 中成药注射药物溶媒及考前须知
中药制剂多为复方制剂,成分复杂，在临床运用中，应加强防X意识。
中成药注射剂除说明书有规定可使用0.9%的氯化钠为溶媒和糖尿病患者外,一般而言中药注射剂应该使用葡萄糖为溶媒更为适宜"因为中草药针剂其内含物较为复杂,多含大分子有机物,与生理盐水混配后常可因盐析作用而产生大量不溶性微粒含离子成份较多的林格注射液等也可因与它药混配而产生较多的不溶性微粒,从而增加输液反响的发生率。
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（完整版）五中药注射剂的制备
（完整版）五中药注射剂的制备实验五中药注射剂的制备⼀、实验⽬的1．掌握中药注射剂的制备⼯艺过程及其操作注意事项。
2．熟悉中药注射剂常规质量要求及其检查⽅法。
⼆、实验提要1．中药注射剂的制备⼯艺流程为：原、辅料的准备→药料的提取、精制→配液→滤过→灌注→熔封→灭菌→质量检查→印字包装→成品。
2．中药注射剂处⽅组分可以是有效成分、有效部位或药材，由于历史的原因，⽬前仍以后者为多。
为确保和提⾼质量，注射剂的原、辅料必须符合《中国药典》或卫⽣部（药监局）药品标准中有关规定，现已开始逐步实施指纹图谱控制注射剂质量的⽅法。
3．⽔醇法是该类注射液提取纯化常⽤⽅法之⼀，根据有效成分既溶于⽔⼜溶于⼄醇的性质，采⽤⽔提取，⼄醇沉淀，以达到除去杂质，保留有效成分。
4．注射液配液⽅法有浓配法和稀配法两种。
经初滤、精滤、质检合格后，注射液应⽴即灌封。
对主药易氧化的注射液，配液和灌注时可通⼈惰性⽓体。
灌注时药液不能粘附在安瓿颈壁上，以免熔封时出现焦头，且应按《中国药典》规定增加附加量，以保证注射⽤量不少于标⽰量。
5．注射剂灌封后应⽴即灭菌。
常⽤灭菌⽅法有流通蒸汽灭菌、煮沸灭菌和热压灭菌法。
可根据灌装容量、成分稳定性等因素选择。
三、实验内容（⼀）注射剂的制备1．柴胡注射液【处⽅】柴胡1000g氯化钠9g聚⼭梨酯80 5m1注射⽤⽔适量共制成1000m1【制法】取处⽅量的1/2。
柴胡500g，洗净，粉碎成粗粉，⽤⽔蒸⽓蒸馏法蒸馏，收集馏液1000m1。
所得馏液重蒸馏，收集重蒸馏液475 ml。
加⼊氯化钠4.5g、聚⼭梨酯-80 2.5ml，搅拌溶解，⽤G4垂熔玻璃漏⽃滤过⾄澄明，灌封，100℃, 30分钟灭菌，即得。
本品为⽆⾊澄明液体。
【功能与主治】升阳散热，解郁疏肝。
⽤于普通感冒及流⾏性感冒。
【⽤法与⽤量】肌内注射，⼀次2~4m1，⼀⽇2-3次。
【质量要求】（1）定性鉴别取本品2m1加品红亚硫酸试液2滴，摇匀，5分钟后即显玫瑰红⾊。
难溶性药物增溶方法及应用
难溶性药物增溶方法及应用学生：***学号：***班级：***联系方式：***指导老师：***难溶性药物增溶方法及应用摘要：目的:综述难溶性药物增溶制剂技术及应用。
方法:查阅国内外相关文献进行总结、归纳。
结果:难溶性药物随着制剂技术的改进及新剂型的应用,可通过环糊精包合或复合、固体分散体、微粉化、加增溶剂或助溶剂、成盐处理等多种途径来提高药物的溶出速率和生物利用度。
结论:随着药学领域中新制剂技术的发展、新材料的应用,难溶性药物的吸收差、生物利用度低这一限制逐渐被克服,难溶性药物也可获得较好的吸收和生物利用度。
关键词：药剂学增溶微乳环糊精中图分类号：R94 文献标识码：A前言目前，多数通过高通量筛选(HTS)或从中药材中分离得到的有效成分，往往存在生物溶解度小、生物利用度低的问题,这在一定程度上限制了其开发成为新药的可能性。
据文献报道,目前至少有40%的药物因溶解度问题而使其使用受到限制[1]。
因此,提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药剂学研究的主要工作内容之一。
1．增溶剂（表面活性剂）表面活性剂为增溶剂，通过形成胶团，将药物包裹其中增加溶解量。
有非离子性、阳离子、阴离子表面活性剂，由于阳离子型表面活性剂的毒副作用大,极少用于药物的增溶；阴离子型增溶剂,主要用于外用制剂；非离子型,这种类型应用最广,可用于内服、外用、注射等途径[5]。
增溶剂的亲水亲油平衡值(HLB值)是影响增溶量的主要因素之一，HLB在0—10之间为亲油，在10到18之间为亲水，常用有吐温、司盘。
两种表面活性剂可混合调节HLB值，每种药物都有自己适合的HLB值。
2．助溶剂助溶剂因与难溶性药物能形成无机或有机分子络合物、有机分子配位物、螯合物、可溶性复盐或分子缔合物等复合物,这些复合物较之原药物在水中的溶解度可大大增加。
可分为三类:有机酸及其盐,常用的有抗坏血酸、水杨酸、柠檬酸等有机酸及其盐;酰胺类,如乙二胺、烟酰胺、乙酰胺等;水溶性多聚物,常用的多聚物有聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)等。
187种注射剂溶媒及配制时间与滴速（太全了）
187种注射剂溶媒及配制时间与滴速（太全了）187种注射剂溶媒及配制时间与滴速品名剂型适宜溶媒配置和滴注时间备注果糖果糖溶媒结晶粉针剂静脉滴注，每次10g，临用前，用灭菌注射用水100ml溶解溶解后，于14分钟内滴完维生素、能量及有关酶类辅酶A 冻干粉针剂静脉滴注：临用前用5%葡萄糖注射液500ml溶解后静脉滴注。
不宜在空腹时使用静注要缓慢右旋糖酐40葡萄糖注射液注射液需皮试。
静脉滴注首次使用本品开始应缓慢静滴，并在注射开始后严密观察10分钟充血性心力衰竭禁用；产妇慎用水溶性维生素可用下列溶液10ml加以溶解：1、复方脂溶性维生素注射液（Ⅱ）（供成人和十一岁以上儿童使用）；2、复方脂溶性维生素注射液（Ⅰ）（供十一岁以下儿童使用）；3、脂肪乳注射液；4、无电解质的葡萄糖注射液；5、注射用水本品溶解后应在无菌条件下立即加入输液中，并在24小时内用完用上述方法1、2或3配制的混合液须加入脂肪乳注射液后再经静脉输注，而用方法4或5配制的混合液可加入脂肪乳注射液中也可加入葡萄糖注射液中再经静脉输注。
核黄素磷酸钠冻干粉针剂皮下、肌内注射或静脉注射对本药过敏者禁用；甲氧氯普胺可降低本药吸收，故不宜合用；避光，密闭保存。
复合辅酶冻干静脉滴注：加入5%葡萄糖注射液内稀释后使静注速度不宜过快严禁静脉推注粉针剂用。
三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂静脉滴注：用5%葡萄糖注射液500ml溶解后滴注；静脉注入时应缓慢不宜空腹使用，对胰岛素过敏者禁用青霉素类青霉素钠粉针剂需皮试。
加灭菌注射用水溶解后使用，供肌内或静脉滴注静脉滴注给药速度不能超过50万单位每分钟，以免发生中枢神经系统毒性反应青霉素水溶液在室温下不稳定，因此应用本品应新鲜配置苯唑西林钠冻干粉针剂需皮试。
静脉滴注成人一日4～8g，分2～4次给药，严重感染每日剂量可增加至12g。
本品与氨基糖苷类、去甲肾上腺素、间羟胺、苯巴比妥、维生素B族、维生素C等药物存在配伍禁忌，不宜同瓶滴注。
美洛西林舒巴坦类难溶性药物在集中配置中的技巧和方法重点
美洛西林舒巴坦类难溶性药物在集中配置中的技巧和方法【摘要】美洛西林类难溶性药物在集中配置过程中，用传统方法需溶解2h，仍有大量固体成分无法溶化。
我们找到一种有效的溶药方法，可在3min内使药物完全溶解，方法简便，效果显著。
【关键词】难溶性药物;集中配置;方法在静脉输液集中配置过程中，经常会遇见一些难溶性药物，如美洛西林钠舒巴坦(规格3.75g)。
用传统的溶药方法，往往需要2h仍然有部分药物凝结成块状和絮状，此类药物的溶化成为静脉输液集中配置中的一大难题，经过我们与药品生产商瑞阳制药有限公司取得联系，查明原因，经过长期实践，找到了一种有效的溶药方法，可在3min内使药物完全溶解，效果显著且简便易行。
1药物难溶的原因分析1.1pH值和溶剂性质的影响注射用美洛西林溶液在pH值较低时相对稳定，但溶液的pH值对该药品的溶解度影响较大，酸性较强时美洛西林钠会产生美洛西林酸，美洛西林酸的溶解度降低，这将会导致药品出现难溶解的现象。
注射用美洛西林钠在遇到高渗溶剂或药液的情况下，也会降低该药的溶解性，因此药液配置不当也会造成药品难溶。
1.2环境温度和溶剂量环境温度低也能造成难溶现象，另外，大规格产品由于容积相对有限，加注的溶剂量会变少，也是造成难溶的原因之一。
1.3药物本身的因素该品种采用的是喷干原料，料液在喷干过程中经高温瞬间干燥,造成药物间结构比低温冻干原料更加紧密，接触面积更小,也是造成难溶的原因。
2方法在注射用美洛西林钠舒巴坦粉针剂内，加注15ml溶剂，溶剂通常是0.9%NS和5%GS，一定不能少于15ml，否则，有限的溶剂量将难以溶解大规格药品。
把加注溶剂的美洛西林钠舒巴坦瓶挂在振荡器卡齿的侧面，呈45°角卡紧，开启振荡器3min后取下美洛西林钠舒巴坦瓶，药液即可完全溶解，无絮状物和块状物，呈白色稍浑浊状，稍待30s，药液即澄清。
注意在配药过程中，室内温度应保持在20℃~24°C,温度过低也会影响药物溶解。