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疼痛的外周机制
基础医学院神经生物学系 李熳
一、痛觉与痛觉过敏和触诱发痛 的概念


疼痛是人体患有某种疾病后最常出现的 表现之一。 当伤害性刺激作用于人体某个部位的感 受痛觉的神经纤维的末梢（简称为神经 末梢）时，该神经末梢就会发出一种能 够引起痛觉的信号（即医学上所称的神 经冲动），这种痛觉信号沿着神经纤维 传入到人体大脑某些部位的神经细胞 时，人体便会有一种十分不舒适的感 觉，这种感觉就是疼痛。
（一）神经递质（初级感觉神经末梢释放的 SP）的作用：
SP是参与外周伤害性初级传入信息 向脊髓后角神经元传递的神经递质。 在正常动物的初级感觉神经元中参 与伤害性信息传入的C纤维和Aδ纤维 是SP阳性。

在外周组织有炎症反应时，许 多在正常状态下“睡眠”的含SP的“寂 静伤害感受器”激活，致使有更多SP 阳性C纤维参与初级伤害性信息的传 入。

它是没有特化的C 、Aδ类游离神经末 梢，广泛分布在皮肤、肌肉、关节和内 脏器官。
伤害性感受器
定位: 大部分机体组织. 主要分布在: 皮肤,关节面,血管 壁,内脏器官. 没有伤害性感受器的器官:肺, 大脑(脑膜除外).

（二） 伤害性感受器的分类
1根据传入纤维的直径
①由细的有髓鞘Aδ纤维传导刺 痛； ②由细的无髓鞘C纤维传导灼痛.


疼痛是损伤性刺激作用于人体 所引起的一种不舒服的感觉，许 多疾病都伴随有疼痛症状的出 现，因此，痛觉作为对人体伤害 和疾病的一种警报，能够引起人 体产生一系列的防御性、保护性 反应。

疼痛严重者还能造成中枢神经 系统调节功能紊乱，表现为出 汗、呼吸变化、血压变化、心率 改变、恶心、呕吐等，甚至导致 血压下降、心跳减弱等休克状态 的发生，这就是医学上所称的 “疼痛性休克”。
BK
3 伤害性感受 器被伤害性刺 激激活后，由 感觉神经末梢 释放的速激肽 类。
（二）致痛性物质的作用途径

1 直接作用：伤害性 刺激使细胞损伤，导 致K+的释放和BK、PG 合成，K+和BK直接兴 奋伤害性感受器的末 梢，PG增加末梢对K+ 和BK的敏感性.
2 继发作用：伤害性传入冲动在向中枢传入的同 时，还可通过纤维分叉处传向另一末梢分支，在外 周末梢释放SP等递质和／或调质；释出的SP直接引 起血管舒张和组织水肿，进而增加BK的积累；SP还 可刺激肥大细胞和血小板释放HA与5-HT.
痛觉是否产生以及疼痛的强度大 小，不仅与各人的耐受性有关：例 如同样的损伤，女性往往会比男性 更容易感觉到疼痛； 也与遭受损伤的人体组织器官有 关：例如皮肤受到损伤时会比内脏 器官受到损伤时感到更加难以承受 的疼痛； 也有的器官损伤后不会有疼痛的感 觉，如毛发损伤。

（一）痛觉和伤害性感受
疼痛分为浅表痛和深部痛两大类



浅表痛：定位明确，由强刺激皮肤引起； 深部痛：定位模糊，源于肌肉、肌腱、骨膜、 关节和内脏。 皮肤痛觉一般可见于皮肤上患有某种疾病、受 到损伤的情况下。 内脏痛觉则可见于人体的大多数疾病，有时甚 至是患有某些疾病的首发症状或者唯一的症 状。
三. 激活伤害性感受器的致痛性物 质.
花生四烯酸 环氧合酶 阿斯匹林 神经末梢 SP释放 PGE2
血浆激肽原 蛋白酶 缓激肽
白细胞游走带入到损伤区的物质
家 族 成
IL-1 IL-2 白细胞介素 IL-6 IL-8 IL-10 NGF 生长因子 GDNF BFGF TGFβ 肿瘤坏死因子 干扰素 TNFα INFγ
员
生理反应
痛觉过敏、镇痛 镇痛 触诱发痛 痛觉过敏 镇痛 痛觉过敏 痛觉过敏 痛觉过敏 镇痛 痛觉过敏 痛觉过敏、镇痛

(三)疼痛的分类与特征.
第一痛 (快痛\刺 痛) Aδ纤维
第二痛(慢痛\烧灼 痛) C纤维
定位清晰 定位模糊 痛刺激终止时即消 痛刺激终止时仍然 失. 持续. 重复性刺激不能使 重复性刺激使感受 感受器敏感性增加. 器敏感性增加.



传导皮肤痛觉的神经纤维有Aδ 纤维、 C纤 维两种，由于它们的传导速度不同，因而损 伤性刺激引起皮肤痛觉时可以先后出现两种 不同性质的感觉； 开始是一种快速、定位比较清晰、比较尖锐 的刺痛； 然后则由弥漫性剧烈灼痛所代替，灼痛持续 的时间长，剧烈的灼痛难以忍受，而且往往 伴有情绪反应，如烦躁不安、精神不振、睡 眠不宁等。
(二)痛觉过敏和触诱发痛
1. 在炎症和神经病理痛的病 理条件下，会出现: 痛觉过敏（hyperalgesia） 触诱发痛（allodynia）

2.痛觉过敏表现为对伤害性 刺激的敏感性明显增强。 触诱发痛是在生理状态下原 本不能引起痛觉的刺激（如 轻触）所诱发的疼痛。

3.炎症引起的痛觉过敏又分为“原发性 痛觉过敏”和“继发性痛觉过敏”。



由于人类的高度进化，对外界环境中不同 的刺激也具有专门的感觉器官来感受，由 于各种感觉器官必须感受不同的外界刺 激，所以这些感觉器官所分布的部位、形 态、结构也就不同； 例如视觉器官、听觉器官、嗅觉器官分布 在人体最上端的头部； 味觉器官位于进食的口腔内； 痛觉、冷热觉、触觉、sleeping) 伤害性感受器.
许多在正常情况下对用力弯曲关节这类 刺激不产生反应的传入纤维，可在关节 炎症时产生不断发展的持续性发放。 在炎症前不反应的传入纤维变得对各类 机械刺激都很敏感。 这种敏感性的变化是在炎症出现后数小 时发展起来的，因此这类感受器起着 “炎症鉴别器”的作用。
Aδ伤害性感受器的分类
“Aδ伤害性机械感受器” ：对高 阈值机械刺激产生反应，又称为 “高阈值机械感受器（HTM）”。 “Aδ伤害性多觉感受器”：对伤 害性机械和热刺激均产生反应。

C伤害性感受器的分类
C多觉伤害性感受器：被伤害性机械、 温度和化学刺激激活。动物的大多数C 伤害性感受器是属于多觉性的。 C伤害性机械感受器：只对强机械刺激 起反应。在人类皮肤中只有C伤害性机 械感受器。 寂静（Silent）伤害性感受器

皮肤痛觉又叫躯体痛觉，包括皮肤和皮 肤以外的深部组织受到刺激时出现的疼 痛，皮肤的痛觉感受器是游离的神经末 梢，任何形式的刺激只要达到了一定的强 度，损伤了组织并使之释放出钾离子、氢 离子、组织胺、5-羟色胺以及缓激肽类等 化学性物质，都能通过刺激体内的化学感 受器而引起痛觉，这些化学性物质中又以 缓激肽的致痛作用最强。

（一）.致痛化学物质的来源
1直接由损伤细胞中 溢出的K+、H+、组 织胺（HA）、 ACh、5-HT和ATP 等。 外源施加这些物 质能使伤害性感 受器发放增加.
2 在局部由损伤细胞酶促合成的物质，或 是由损伤部位释放的酶降解血浆蛋白形成 的缓激肽（BK）及白细胞游走带入到损伤 区的物质。

在生理状态下，有一定数量 的C纤维对常规的伤害性刺激并 不反应，而在组织有炎症时，才 对伤害性刺激产生强烈的持续性 反应。因而把这类新异的C伤害 性 感 受 器 称 之 谓 “ 寂 静 （Silent）伤害性感受器 ” 或 “睡 眠 （ sleeping ） 伤 害 性 感 受 器”，或“机械不敏感传入”。
根据节内细胞直径的大小，一般将细胞分为 大、中、小三类。 以大鼠为例： 小细胞直径6-20 μm ，主要发出无髓鞘 的C 类轴突纤维； 中等细胞直径20-35 μm ，发出有髓鞘 的Aδ轴突纤维； 大细胞直径大于35 μm ，主要发出有 髓鞘的A β 轴突纤维。 以上三类细胞分别简称C 、Aδ和 A β神经 元 。
无痛症
然而世界上竟然也有无痛觉的 人，据《人体奇观》一书介绍， 目前世界上已经发现无痛觉的人 有50多例。 例如我国安徽省休宁县一个叫金 晨的小女孩，从出生后6 个月被 父母发现是一个没有痛觉的人。

无痛症表现
她在打针时从来不哭。 自己常咬伤舌头和手指时，尽管已 是鲜血淋漓，也毫无痛苦的感觉。 有时会喝下刚刚倒出来的开水，舌 头烫得起疱，她自己却会从容地把 烫伤产生的疱皮撕下来。 她的右脚趾和右前臂都曾经骨折 过，但是毫无疼痛的感觉。

如果给先天痛觉缺失者以引起平常 人痛觉感觉的刺激。他们可以分辨 出皮肤上的刺激点，却不能感受到 疼痛。 1990年的研究表明先天无痛觉的无 汗症病人神经生长因子受体TrkA基 因缺失.

2.伤害性感受（nociception）和 痛觉（pain）的区别。


1) 伤害性感受指伤 害性刺激激活了的伤 害性感受器所引起的 信息在中枢神经系统 的反应，表示组织损 伤的信息。不一定与 脑的功能活动有关。 2)痛觉是指发生在躯 体某一部分的厌恶和 不愿忍受的感觉，而 且发生在脑的高级部 位尤其是大脑皮质。
K+ 损伤细胞 5-HT 血小板 缓激肽(Bradykinin) 血浆激肽原(kininogen) 组织胺 前列腺素 白三烯 Substance P,CGRP 肥大细胞 花生四烯酸(AA) AA 感觉神经末梢
痛觉产生机理：

伤害性刺激 组织内释放致痛物质 （如K+、H+、组胺、5-羟色胺、缓激 肽、前列腺素等） 游离神经末梢 痛觉传入冲动 中枢 痛觉 普鲁卡因（局麻药，local narcotics） 是以封闭神经来阻断痛觉冲动的传入， 吗啡则直接作用于中枢而达到镇痛的作 用。
人体的痛觉一般有如下一些特点：
1 引起疼痛的刺激是多种多样的，例如机械性的、 温度过高或过低的、化学性的、生物性的，当刺 激强度超过一定阈值时，都能引起痛觉。 2 痛觉往往是一种复合性的感觉，常常和其他感觉 混合在一起，形成各种不同的疼痛感觉，可以描 述为刺痛、钻痛、灼痛、胀痛、压痛、绞痛、酸 痛、闷痛等，有的甚至是难以描述的疼痛。 3 人对痛觉一般不容易适应，而且在发生疼痛的时 候往往还会伴有情绪反应，例如不愉快、焦虑、 烦躁、不安等。