痉挛肉毒素注射治疗

乙酰胆碱
乙酰胆碱受体
神经递质释放
肌肉纤维收缩
作用机理(2)
当有神经肉毒素时
肉毒素以胞饮方 式进入
轻链水解特异 SNARE蛋白
重链
轻链
B,D,F,G型 A,C,E 型 C型
肉毒素
肌肉细胞
神经递质 不能释放
尚有其它作用机理 – 如疼痛
SNARE 复合 体不能形成 膜没有 融合
肌肉纤维瘫痪
作用过程
主要步骤：
结合（Binding） ：
• A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合
摄入（Internalization)：
• 毒素通过受体介导的胞饮作用进入细胞内。这一过程中神经末端细胞膜将毒素包裹， 在神经末梢内形成毒素囊泡。摄入后，肉毒素的轻链从囊泡中被释放到胞浆内，现在 已非常明确轻链具有阻断神经递质的功能结构。
与Schantz合作在 猴子身上进行A型肉 毒毒素治疗斜视的 试验
Scott 获得FDA批准在 人身上进行试验（眼睑 痉挛，半面肌痉挛）
1980
1960’s – 1970’s
1978
Scott从肉毒中毒患
者累及眼外肌，引起 眼睑下垂等症状并缓 慢恢复的过程得到启 示
首次报道眼外肌注射 A型肉毒素替代斜视 手术的可能性
• 使用氯气消毒或加热85C5分钟以上
人与人不能传播 存在肉毒素抗毒素 （但对已经存在的症状无效）
肉毒素制品的特性
• 生物制品，没有仿制品的概念
– 每种制品都有独特的配方和生物学特性，不同 的效价和剂量范围，并直接影响临床效果和不 良反应。
• 产品本身没有专利，生产工艺专利 • 用单位（Unit）衡量，单位之间不能换算 • 很容易得到，很难提纯，很难恒定
1984
MF Brint 用于治疗 眼睑痉挛，半面肌痉 挛 斜颈，喉部肌张力 障碍，书写痉挛等…
历史和发展
Allergan获得FDA批 准以 BOTOX 商品名 上市；用于治疗眼睑 痉挛，斜视和第VII神 经功能紊乱
1998年6月中国药品监 督管理局批准保妥适® 用于治疗眼睑痉挛、面 肌痉挛及相关病灶肌张 力障碍。
经
神经节
Ach
N
Ach
N
Ach
N
Ach
N
Ach
N
Epi
节后
Ach
M 胆碱能性神经：
NE
•运动神经

Ach
•全部植物神经节前 纤维
M D
•大多数副交感神经 节后纤维
Ach•支配小汗腺和血管 肌肉的交感神经节后
纤维
Ach
N
还阻滞其它物质的释放
• 对疼痛的作用
Glutameat Syntaxin
肉毒毒素注射治疗技术
盐城市第三人民医院康复科 邢春燕
主要内容
肉毒毒素概述 临床应用 痉挛治疗中的应用研究 痉挛治疗视频
什么是肉毒毒素?
是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生长繁 殖过程中产生的一种细菌外毒素
• 一种厌氧菌，其孢子常规在土壤中，与产生破伤风毒 素的细菌属同一科
• 在合适的条件下（10oC，无氧，合适的酸度）孢子生 长为梭菌
• 细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来 • 不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒
素(分为 A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型), 其中 A型毒力最强 • 是导致肉毒中毒(Botulism)的原因
历史和发展
阻断 （Blocking)
• A型肉毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。 SNAP-25是一种在细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利融合并释放乙酰胆碱 的必需蛋白质。这过程阻止肌肉收缩，但并不影响神经递质的分泌和储存，也不影响 电信号沿神经纤维传导。
神经芽生 (Sprouting)
1989
1997
2002 1998
2006年6月 GSK在中国 上市保妥适®
2006
Allergan 公司 获得对A型肉 毒素的所用权
FDA 批准低 蛋白剂型 每 100单位 5ng
FDA批准美 容适应症
83个国家 22个适应症
2009
2月11日获中 国SFDA批准 用于皱眉纹
肉毒毒素的特性
雾状的毒素，很不稳定 温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解 常规的消毒方法就能使其灭活
100 KD Heavy Chain 重链
与靶位受体 结合，促轻 链内转
影响结构因素： 热变性，碱性条件 空气/液体介面形成的气泡改变毒素 形态，氮气/二氧化碳 稀释至过低浓度
COOH
药理作用
对运动神经肌肉接头的作用 • 肉毒素是有效的肌肉松弛剂，它通过对乙酰胆碱
突触囊泡膜蛋白的裂解阻断，抑制神经肌肉接头 乙酰胆碱释放。 肌肉的
化学性去神经支配
药理作用
对传入神经的作用 • A型肉毒毒素还能改变传入中枢的感觉反馈环。
有研究确认局部注射A型肉毒毒素能直接减少Ia类 纤维传输，间接影响中枢神经系统，因而对感觉 反馈发挥调节作用。
药理作用
对感觉神经的止痛效果 • A型肉毒毒素可作用于感觉神经元，通过抑制乙酰
胆碱释放类似的机制抑制P物质和其它潜在神经调 节剂如谷氨酸、降钙素基因相关肽的释放，从而 阻止疼痛信号从外周向中枢神经系统的传导 • A型肉毒毒素还能抑制周围三叉神经血管系统肽类 的释放，并对偏头痛发生器产生适当的反馈，使 偏头痛过程的激活和启动受到抑制，从而治疗偏 头痛。
• 充分证据表明肉毒素介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用并没有影响终板区域， 也没有影响轴突的生长，芽神经与终板结合连接释放神经递质
神经再生
• “芽生”是暂时的，会逐渐消退，原始的神经肌肉接头恢复功能。
乙酰胆碱的作用
节前
CNS
副交感神经
颅
神
经
交感神经
胸
交感神经
腰
神
经
交感神经
交感神经
骶
神
躯体运动神经
FDA 最新通告：
肉毒毒素结构
150 KD
COOH NH2
前体毒素－900 KD 复合体 HA (Haemagglutinin) ,血凝素
NTNH non-toxic nonhaemagglutinins 非血凝素蛋 白
50 KD
S-S
LC 轻链
以锌肽链内切
酶实施毒效
S
NH2 S
血凝素维持毒素三维结构稳定
药理作用
对副交感神经元的作用 • 作用于节后副交感神经突触－汗腺过量分泌，多
汗症，多涎症
神经肌肉接头 神经末梢
肌肉细胞
SNARE 蛋白
突触囊泡蛋白 突触相关蛋白
突触融合蛋白
神经终点
突触间隙
肌肉细胞
作用机理(1)
正常神经递质释放过程
ห้องสมุดไป่ตู้突触囊泡
SNARE 蛋白 形成复合体
囊泡和终板 膜融合
突触融合 复合体