痉挛肉毒素注射治疗

COOH
药理作用
对运动神经肌肉接头的作用 • 肉毒素是有效的肌肉松弛剂，它通过对乙酰胆碱 突触囊泡膜蛋白的裂解阻断，抑制神经肌肉接头 乙酰胆碱释放。 肌肉的 化学性去神经支配
药理作用
对传入神经的作用 • A型肉毒毒素还能改变传入中枢的感觉反馈环。 有研究确认局部注射A型肉毒毒素能直接减少Ia类 纤维传输，间接影响中枢神经系统，因而对感觉 反馈发挥调节作用。
历史和发展
与Schantz合作在 猴子身上进行A型肉 毒毒素治疗斜视的 试验
Scott 获得FDA批准在 人身上进行试验（眼睑 痉挛，半面肌痉挛）
1984 1980
1960’s – 1970’s
1978
首次报道眼外肌注射 A型肉毒素替代斜视 手术的可能性
MF Brint 用于治疗 眼睑痉挛，半面肌痉 挛 斜颈，喉部肌张力 障碍，书写痉挛等…
1、注射肌群挛缩严重者，使用无效。 2、合并使用抗凝药物进行深部肌肉注射时要慎重。
临床应用
剂量、注射部位和药效持续时间
• 肉毒中毒:
– 肉毒毒素导致的一种全身性的反应 致死剂量 (70kg 人) 静脉注射 3,000 单位
• 保妥适是高度纯化的肉毒素
– 局部注射治疗,直接注射在相关肌肉 或腺体上 – 如剂量合适,很少弥散到其它肌肉 – 治疗剂量与中毒剂量相差很远 • 皱眉纹标准剂量： 20U
配制步骤: 3
将注射筒从针头上拔 下，让空气通过针头 进入瓶内，中和负压。 轻轻地旋转小瓶，使 保妥适在生理盐水中 溶解，不要翻转震动 瓶子。
配制步骤: 4
用另一新的无菌注射 筒接上针头，从瓶底 一角抽出稀释液，勿 将小瓶翻转。
配制步骤: 5
将用于配制的 21Gauge( 0.813mm） 针头拔下，换上与所 注射适应症相应的针 头：眼睑痉挛、面肌 痉挛使用30Gauge （ 0.305mm）针头； 如需肌电图引导定位， 使用涂有特氟隆的针 头.
靶肌肉选择
只有当运动能力、体位摆放、照顾或舒适度等受痉挛影响达到一定程度时， 才需要进行以降低肌张力为目的的治疗。 从功能恢复角度考虑，注射主要是选择引起异常模式的靶机，从而恢复有 益的功能活动。
患者的准备
• 让患者对肉毒素有一定的正确认识，了解其性质、作用、 哪些潜在受益和不良反应，可能达到的效果，克服恐惧心 理和片面认识。 • 治疗前，要与患者及家属讨论治疗目标和预期效果，并达 成一致。充分沟通，使其对治疗目标有客观和现实的认识， 预期的功能性目标切实可行。 • 要注射哪些肌肉，注射几次，国产药还是进口药，药物总 剂量、费用，医保还是自费，注射后的康复治疗及其重要 性均要充分说明 • 在充分沟通的前提下，与患者签署知情同意书，此外，还 要考虑相应的伦理问题。
保存
• FDA推荐：常温下，应在稀释后4小时内完成注射， 否则应处理掉。 • 未开封的保妥适应保存在2 ～ 8℃的环境中，而 衡力应在-5～-20℃以下冰箱中避光保存。
知情同意书
• 肉毒素术前知情同意书.doc
药品准备
• • • • 药品的配制 稀释浓度 保存 注射记录
药品的配制—以保妥适为例
包装规格：1支/盒 容器：带橡胶塞并用铝箔密封的10ml容量的 I型无色玻璃瓶。 小瓶的标签上印有“Allergan”字样的全息 胶皮,上有平行的彩虹条文 为了能看到全息图片,需要在台灯或荧光灯下 前后旋转小瓶 在生长日期/批号地方没有全息图片
肉毒毒素注射治疗技术
盐城市第三人民医院康复科 邢春燕
主要内容
肉毒毒素概述
临床应用
痉挛治疗中的应用研究
痉挛治疗视频
什么是肉毒毒素?
是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生长繁 殖过程中产生的一种细菌外毒素
• 一种厌氧菌，其孢子常规在土壤中，与产生破伤风毒 素的细菌属同一科 • 在合适的条件下（10oC，无氧，合适的酸度）孢子生 长为梭菌 • 细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来 • 不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒 素(分为 A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型), 其中 A型毒力最强 • 是导致肉毒中毒(Botulism)的原因
药理作用
对副交感神经元的作用 • 作用于节后副交感神经突触－汗腺过量分泌，多 汗症，多涎症
作用机理(1)
神经肌肉接头
神经末梢 突触囊泡 SNARE 蛋白 形成复合体
正常神经递质释放过程
肌肉细胞
突触囊泡蛋白 SNARE 蛋白 突触相关蛋白
突触融合蛋白
囊泡和终板 膜融合
突触融合 复合体
神经终点
突触间隙 乙酰胆碱
药理作用
对感觉神经的止痛效果 • A型肉毒毒素可作用于感觉神经元，通过抑制乙酰 胆碱释放类似的机制抑制P物质和其它潜在神经调 节剂如谷氨酸、降钙素基因相关肽的释放，从而 阻止疼痛信号从外周向中枢神经系统的传导 • A型肉毒毒素还能抑制周围三叉神经血管系统肽类 的释放，并对偏头痛发生器产生适当的反馈，使 偏头痛过程的激活和启动受到抑制，从而治疗偏 头痛。
稀释浓度
加入的稀释液量 (0.9%氯化钠注射液） 0.5 mL 1 mL 2 mL 2.5 ml 4 mL 8 mL 最终浓度 每0.1ml 单位 （Unit) 20 units 10 units 5 units 4 units 2.5 units 1.25 units
配制好的溶液应是无色至淡黄色的液体，不含任何颗粒 使用配制溶液之前应肉眼检查澄明度及有无杂质，本品只 能单次使用，剩余溶液应丢弃。
FDA 最新通告：
肉毒毒素结构
150 KD
COOH
NH2
50 KD
S-S 100 KD Heavy Chain 重链 S S 与靶位受体 结合，促轻 链内转
LC 轻链
以锌肽链内切 酶实施毒效 NH2 血凝素维持毒素三维结构稳定 前体毒素－900 KD 复合体 HA (Haemagglutinin) ,血凝素 NTNH non-toxic nonhaemagglutinins 非血凝素蛋 白 影响结构因素： 热变性，碱性条件 空气/液体介面形成的气泡改变毒素 形态，氮气/二氧化碳 稀释至过低浓度

Ach
胸 腰 神 经
交感神经
Ach
N 交感神经
Ach
M D
N 交感神经 骶 神 经 躯体运动神经
Ach
•支配小汗腺和血管 Ach
Epi
N
Ach
N
还阻滞其它物质的释放
• 对疼痛的作用
cGRP Glutameat Substance P Syntaxin
VAMP/ synaptobrevin SNAP-25 Ca++ Channels
临床应用
不良反应
全身反应：头痛、流感样症状，疲劳、恶心。多为一过性， 轻度。也有吞咽困难，全身无力，口干，皮疹等少数报道。 脑瘫儿童中有呼衰个案报道。罕见不良反应有全身皮肤瘙 痒、红斑、视力模糊、畏光。 局部反应：注射部位水肿、瘀斑与疼痛。周围肌肉的无力， 暂时性的功能丧失，局部肌肉萎缩（弥散特性） 所有的不良反应都有自限性，通常都是短暂和可逆的。最 常发生在注射后2-4周。 相同剂量、相同注射方式可产生不同结果，不良反应以前 没发生，不代表以后不发生，以前发生过不代表以后还发 生。
作用机理的临床意义
肉毒毒素阻滞位点
躯体运动神经元
Α-梭外肌-收缩减少 γ – 梭内肌-传入信号减弱
内脏运动神经元内脏平滑肌收缩减少 腺体分泌减少
痛觉感受器
临床应用
• 适应症
神经肌肉 自主神经 感觉神经
斜视*
失驰缓症
脑瘫
美容*
偏头痛
眼睑痉挛* 痉挛性斜颈*
多汗症*
膀胱
临床应用
禁忌症
肢体软瘫、神经肌肉接头传递障碍性疾病（如重 症肌无力）、妊娠及哺乳期，发热期或正使用氨 基糖苷类抗生素，有肉毒毒素过敏史等 成人痉挛状态有下列情况也不建议使用：
每瓶保妥适® 只含100单位 纯化的肉毒素
每瓶保妥适含蛋白5ng
要导致死亡,需静脉注射 30瓶以上保妥适®
1ng = 10-9 g
临床应用
剂量、注射部位和药效持续时间
• 注射部位：注射点尽量接近运动终板，以神经肌肉接头 的分布为依据。 • 药效持续时间：治疗效果一般在2-3天或更长时间后出 现，2-6周到高峰，一般可维持2-6个月，功能性活动和 辅助治疗，包括矫形支具和注射肌群的电刺激，能延长 疗效持续时间。 • 原则上3个月内避免重复注射，治疗总次数限定为3-4次。 目前有关重复注射的经验很少。
摄入（Internalization)：
阻断 （Blocking)
•
神经芽生 (Sprouting)
•
神经再生
•
乙酰胆碱的作用
节前
CNS
神经节
Ach
Biblioteka Baidu节后
Ach
副交感神经
颅 神 经
M 交感神经
Ach
N N
NE
胆碱能性神经：
•运动神经 •全部植物神经节前 纤维 •大多数副交感神经 节后纤维 肌肉的交感神经节后 纤维
配制步骤: 1
• 最好在塑料布上进行配制， 以防止液体的外溅。 • 选用21Gauge（ 0.813mm）, 约1.5英寸 （3.8cm）长的针头抽取 适量(参见稀释表)的 不含 防腐剂的生理盐水 (0.9% 氯化钠液)
配制步骤: 2
以45°的角度将针插入保 妥适瓶内，瓶内真空会将 生理盐水自动吸入,为避免 产生过多泡沫,请稍用力持 住筒芯,使生理盐水缓慢进 入。这一过程能检验瓶内 是否真空，若为非真空则 弃用。
• 使用氯气消毒或加热85C5分钟以上
人与人不能传播
存在肉毒素抗毒素 （但对已经存在的症状无效）
肉毒素制品的特性
• 生物制品，没有仿制品的概念
– 每种制品都有独特的配方和生物学特性，不同 的效价和剂量范围，并直接影响临床效果和不 良反应。
• 产品本身没有专利，生产工艺专利 • 用单位（Unit）衡量，单位之间不能换算 • 很容易得到，很难提纯，很难恒定
主要步骤： 结合（Binding） ：
•
•
A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合
毒素通过受体介导的胞饮作用进入细胞内。这一过程中神经末端细胞膜将毒素包裹， 在神经末梢内形成毒素囊泡。摄入后，肉毒素的轻链从囊泡中被释放到胞浆内，现在 已非常明确轻链具有阻断神经递质的功能结构。 A型肉毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。 SNAP-25是一种在细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利融合并释放乙酰胆碱 的必需蛋白质。这过程阻止肌肉收缩，但并不影响神经递质的分泌和储存，也不影响 电信号沿神经纤维传导。 充分证据表明肉毒素介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用并没有影响终板区域， 也没有影响轴突的生长，芽神经与终板结合连接释放神经递质 “芽生”是暂时的，会逐渐消退，原始的神经肌肉接头恢复功能。
2006年6月 GSK在中国 上市保妥适®
2009 2006
1997 1989
1998
2002
Allergan 公司 获得对A型肉 毒素的所用权
FDA 批准低 蛋白剂型 每 100单位 5ng
FDA批准美 容适应症
2月11日获中 国SFDA批准 用于皱眉纹
肉毒毒素的特性
雾状的毒素，很不稳定
温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解 常规的消毒方法就能使其灭活


注射前准备
• • • • 临床评估 靶肌肉选择 患者的准备 知情同意书
临床评估
• 临床信息—详细的神经系统检查、实验室检查、 有关病史等。 • 关节活动范围测量—被动和动态关节活动范围检 查。 • 肌力评价—抗重力分级法 • 肌肉过度活动的评价—改良Ashworth分级 • 痉挛性疼痛的评价—VAS法 • 选择性运动控制的评价—Fugl-Meyer评分 • 步态分析—录像、步态分析仪 • 肌电图检查—针肌电图和表面肌电图
乙酰胆碱受体
神经递质释放
肌肉细胞
肌肉纤维收缩
作用机理(2)
当有神经肉毒素时
轻链水解特异 SNARE蛋白
B,D,F,G型 轻链 重链 A,C,E 型 C 型 膜没有 融合 SNARE 复合 体不能形成
肉毒素以胞饮方 式进入
肉毒素 神经递质 不能释放
肌肉细胞 肌肉纤维瘫痪
尚有其它作用机理 – 如疼痛
作用过程
Scott从肉毒中毒患
者累及眼外肌，引起 眼睑下垂等症状并缓 慢恢复的过程得到启 示
历史和发展
Allergan获得FDA批 准以 BOTOX 商品名 上市；用于治疗眼睑 痉挛，斜视和第VII神 经功能紊乱
83个国家 22个适应症
1998年6月中国药品监 督管理局批准保妥适® 用于治疗眼睑痉挛、面 肌痉挛及相关病灶肌张 力障碍。