16-全国药用辅料评价性抽验结果分析及药用辅料质量风险控制-杨锐

≤0.0001%
≤0.05%
检查
过氧化物
≤0.0001% 405nm波长处吸光度不得过 405nm波长处吸光度不得过0.35 405nm波长处吸光度不得过0.35 0.35
N-乙烯基吡咯 消耗碘滴定液（0.05mol/L）不得过 ≤0.001% 3.6ml（≤0.2%） 烷酮 2-吡咯烷酮 甲酸 水分 炽灼残渣 重金属 铅 含氮量 不得过5.0% 不得过0.1% 不得过百万分之十 11.5%～12.8% ≤3.0% ≤0.5% ≤5.0% ≤0.1% 不得过百万分之十 ≤0.001% 11.5%～12.8%
测定聚山梨酯80中
过氧化氢+其他还原性物质
B
50 mL水+样品+
37℃水浴 5分钟
加入3 mol· L-1 硫酸溶液30 mL 加入邻二氮菲指示液200 uL 硫酸铈滴定液（0.001 mol· L-1）滴定
0.1%过氧化氢酶1mL
测定除去过氧化氢后聚山梨酯80中
其他还原性物质
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20105版药典（23个）
甘油
PLGA(50/50) PLGA(75/25) PLGA(85/15) PEG300 PEG400
注射用药用辅料微生物 限度、热原或细菌内毒 素、无菌等项目等应符 合要求
聚山梨酯80 大豆磷脂 蛋黄卵磷脂 活性炭 丙二醇 氨丁三醇 大豆油 泊洛沙姆188 磷酸氢二钾 磷酸氢二钾三水合物 聚氧乙烯（35）蓖麻油 海藻糖 苯甲醇 油酸钠 枸橼酸钠 木糖醇
的有色胶囊，不仅使用量较高，而且同时使用多种色素，理
念较为落后，相比之下，国外大医药生产企业目前一般都使
用无色胶囊，尽量避免添加色素。
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乳糖（残留蛋白）
乳糖的生产工艺流程图：
牛奶发酵后得到乳清（干物质、乳糖、脂肪、灰分）→脱脂→ 去除蛋白→蒸发浓 缩→冷却晶体→分除母液→洗涤结晶→分除洗水→干燥→粗制乳糖→溶解→压滤→结晶 →分除母液→洗涤→干燥→粉碎→筛选→包装 原料乳清中的残留蛋白是注射用乳糖过敏源： 乳糖中残留蛋白的种类 α-牛乳清蛋白(α-Lactalbumin ) β-牛乳球蛋白(β-Lactoglbulin ) 牛血清白蛋白（BSA) 免疫球蛋白（Ig） 其他蛋白 所占乳清蛋白的比例 19.7% 43.6% 4.7% 3% 29%
符合规定
符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
符合规定
符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 1.3 符合规定
符合规定
符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
按照 2010 版药典标准检验结果 15 符合规定 符合规定 符合规定 20100403 符合规定 符合规定 3.4(3倍) 11.0 不合格率为 62% ，不合格项目包括： 20100404 符合规定 符合规定 2.0(2倍) 12.4 20100405 符合规定 7批）、环氧乙烷（ 符合规定 2.8(3倍) 符合规定 过氧化值（ 4批）、二氧 20100402 62(6倍) 符合规定 符合规定 符合规定 六环（ 2 批）、酸值（ 1 批）、粘度（ 1批） 20100403 59(6倍) 符合规定 符合规定 符合规定
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外观 性状
溶解度
（1 ） （2 ） （3 ） （4 ） （5 ） K值 溶液澄清度和 颜色 pH值 醛 肼
鉴别
USP35/NF30 BP2013/EP7.0 JP16 中国药典2010年版 聚维酮K30 聚维酮 聚维酮 聚维酮 本品为白色至乳白色粉末；无臭或 本品为白色至乳白色粉末，具有 本品为白色至淡黄色具有引湿性 本品为白色至淡黄色色粉末； 稍有特臭，无味； 具引湿性。 引湿性。 粉末或片状固体 无臭或稍有特臭， 本品在水、甲醇、乙醇中极易溶 本品在水、乙醇（ 95% ）和甲 本品在水、乙醇、异丙醇或三氯甲 本品在水、乙醇（96% ）和甲醇中 解，在丙酮中微溶，在乙醚中不 醇中极易溶解，在丙酮中微溶， 烷中溶解，在丙酮或乙醚中不溶。 极易溶解，在丙酮中极微溶 溶。 不溶于二乙醚 化学鉴别 化学鉴别 红外鉴别 红外鉴别 化学鉴别 化学鉴别 化学鉴别 化学鉴别 化学鉴别 化学鉴别 溶解度鉴别 化学鉴别 溶解度鉴别 标示值 的 85 .0 % ～1 15 .0 %（K 值标示值 的 85 .0 % ～1 15 .0 %（K 值 27.0～32.0 ≤15 ）；标示值的90.0% ～108.0% ≤15 ）；标示值的90.0% ～108.0% 标示值的90.0%～108.0% （K值＞15） （K值＞15） 3.0～7.0 应符合规定 应符合规定
300 250 200 150 100 50 0 1990版 1995版 2000版 2005版 2010版 2015版 31 48 62 72
270
增长率105%
132
一部
二部
三部
四部
历年来中国药典收载的药用辅料标准数目
药用辅料 制剂通则
近年来药用辅料全国评价性抽验的品种数目、参与单位。
2014年4个品种， 2013年3个品种， 3个参加单位 2个参加单位 2012年3个品种， 2个参加单位 2011年1个品种，
---
棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸含量 均不得过0.5%
每1mg聚山梨酯80中含内毒素的量应小于0.012EU
http://www.nicpbp.org.cn 取本品，依法检查（附录 XI H），应符合规定
吐温80（注射用标准）
应抽27批/实抽21批
2010版药典 比2005版药典增加了过氧化值、砷盐、环氧乙烷、
1个参加单位
2010年1个品 种，1个参加单 位
1、药用辅料品种从1个增加到4个； 2、参加单位从1个增加到3个；
3、规模也越来越大。
药用辅料全国评价性抽验法定检验标准的合格率
年份 2010 2011 品种名称 聚山梨酯80 明胶空心胶囊 抽样批次 21批 127批 法定标准检验合格率 95% 96.1% 100% 95% 91% 100%
2
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
20091207
20100305 20100305 20100406 20100504 100412M 100413M 100414M 20100402 20100501
符合规定
符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 11 符合规定 符合规定 69 (7倍)
20100404 FL100311010 61(6倍) 68(6倍) 符合规定 符合规定 符合规定 共有 11批样品不合格 符合规定 符合规定 符合规定 http://www.nicpbp.org.cn
过氧化氢含量测定
A 50 mL水+样品 37℃水浴 5分钟 加入3 mol· L-1 硫酸溶液30 mL 加入邻二氮菲指示液200 uL 硫酸铈滴定液（0.001 mol· L-1）滴定
中国食品药品检定研究院
包装材料与药用辅料检定所 杨 锐

1、药用辅料对药品安全的重要性； 2、近年来药用辅料全国评价性抽验概况；


3、近年来药用辅料全国评价性抽验数据分析；
4、近年来药用辅料全国评价性抽验发现的主要问题； 5、总结
一、药用辅料对药品安全的重要性
2005年：齐二药事件 2006年：鱼腥草事件
明胶空心胶囊（色素）
依据GB 2760-2011中规定的各常用色素的最大使用量，41批 样品中各色素超标与合格批次数如下图所示：
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明胶空心胶囊（色素）
不同生产企业、不同颜色的明胶空心胶囊所含有的色素量差别 还是很明显的。色素添加量的范围在0.09-6.86mg/g之间，色素
含量概率分布图如下：
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明胶空心胶囊（色素）
41批样品中所添加的色素主要包括柠檬黄、苋菜红、胭脂 红、日落黄和亮蓝五种。没有不含色素的批次，含有两种色 素的批次最多，占46%；含5种色素的批次最少，占4%。
由此可见我国明胶空心胶囊生产企业更热衷于生产色泽艳丽
80%
药品中80%以上的 成分都是药用辅料
2011年：刺五加事件
2012年：塑化剂事件
2013年：铬超标胶囊事件
2014年：NECC事件
近年来发生的药害事件说明了药用 辅料对药品安全与质量的重要性。
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近年来国家对药用辅料的质量日益重视，中国药典收载的药用辅料标准迅速增加
3.0～5.0（K值≤30）；4.0～7.0（ 3.0～5.0（K值≤30）；4.0～7.0（ 3.0～5.0（K值≤30）；4.0～ K值＞30） K值＞30） 7.0（K值＞30）
消耗 NaOH 滴定液（0.1mol/L ）不得 ≤0.05% 过9.1ml(≤0.2%) ≤0.0001% -
≤0.05%
注射级药用辅料
2010版药典（2个）
表1. 2015版中国药典收录的注射用辅料品种
序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 名称 氯化钠 用途 渗透压调节剂 溶剂 载体材料 载体材料 载体材料 溶剂 溶剂 乳化剂 乳化剂、脂质体膜材 乳化剂、脂质体膜材 吸附剂 溶剂 PH调节剂 溶剂 乳化剂 酸碱调节剂 酸碱调节剂 溶剂 稳定剂 溶剂 表面活性剂 酸碱调节剂 渗透压调节剂
普通级（2010 版中国药典）
注射级(2015版中国药典)
鉴别
本品为淡黄色至橙黄色的黏稠液体;微有特臭,味微苦略涩,有温热感 在20℃时应为1.06-1.09 在25℃时（毛细管内径为2.0~2.5mm）为 在25℃时（毛细管内径为2.0~2.5mm）为 2 350~550mm /s 350~450mm2/s 不得过2.0 不得过1.0 45~55 65~80 18~24 不得过10 不得过3 （1）取本品的水溶液（1→20）5ml，加氢氧化钠试液5ml，煮沸数分钟，放冷，用稀盐酸酸化，显乳白 色浑浊。 （2）取本品的水溶液（1→20），滴加溴试液，溴试液即褪色。 （3）取本品6ml，加水4ml混匀，呈胶状物。 （4）取本品的水溶液（1→20）10ml，加硫氰酸钴铵溶液（取硫氰酸钴铵17.4g与硝酸 钴2.8g，加水溶解成100ml）5ml，混匀，再加三氯甲烷5ml，振摇混合，静置后，三氯甲烷层显蓝色。 pH5.0~7.5 取本品10ml,与同体积的黄色2号标准液比较（附录IX A），不得更深 均不得过0.01% -不得过0.01% 环氧乙烷不得过1ppm，二氧六环不得过10ppm 取本品，置玻璃容器内，于冰浴中放置24小时，不得 取本品,置玻璃容器内,于5℃±2 ℃放置24小时,不 冻结。 得冻结。 水分不得过3.0% 不得过0.5% 不得过0.2 % 不得过0.1% 不得过10ppm 不得过2ppm
酸碱度 颜色
Байду номын сангаас
乙二醇、二甘醇 三甘醇
环氧乙烷和二氧六环
冻结试验 水分 炽灼残渣 重金属 砷盐
脂肪酸组成
细菌内毒素 无菌
含油酸不得少于58.0%,含肉豆蔻酸、棕榈酸、 油酸含量不得低于98.0%，其中肉豆蔻酸、
棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸与亚麻酸分别不得大于 5.0%、16.0%、8.0%、6.0%、18.0%与4.0%
二氧六环检测项目，有10批次环氧乙烷超标，7批次样品的过氧化值不 合格，2个批次的二氧六环不合格。21批中有11批不合格。具体结果见 下表：
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吐温80（注射用标准）
序 号 1 样品批号 过氧化值 ≤10 20091108 符合规定 2010版药典与2005版不同的项目 砷盐 ≤2ppm 符合规定 环氧乙烷 ≤1ppm 符合规定 二氧六环 ≤10ppm 符合规定
2012
乳糖
甘油 丙二醇
39批
65批 22批 18批
2013
苯甲醇
亚硫酸氢钠
卵磷脂 2014 聚维酮 羟丙甲纤维素 苯甲酸钠 微晶纤维素
27批
27批 48批 101批 68批 138批
100%
85% 100% 98% 89.7% 98.6%
注射用药用辅料质量控制研究实例
——吐温80
项目
性状 相对密度 黏度 酸值 皂化值 羟值 碘值 过氧化值