药物警戒快讯7总论

药物警戒快讯

2007年5月30日

第7期（总第38期）

内容提要

美国FDA警告使用文迪雅可能增加心脏病风险

英国MHRA发布罗格列酮安全性声明

美国FDA要求含钆类造影剂加入黑框警告

美国警告抗抑郁药在24岁以下成人中自杀风险升高

欧盟开始评估依泊汀类药品的安全性

英国MHRA限制去氨加压素鼻腔喷雾剂的适应症

日本修改利妥昔单抗说明书

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

美国FDA警告使用文迪雅可能增加心脏病风险

美国食品药品监督管理局（FDA）注意到文迪雅（Avandia，通用名：罗格列胴/ rosiglitazone）具有潜在的安全性问题。一份临床对照试验数据表明，服用文迪雅的患者心脏病发作及因心脏病死亡的风险性加大。

在美国，文迪雅于1999年被批准用于治疗Ⅱ型糖尿病。糖尿病可以导致冠心病、失明、肾衰竭和截肢。自从文迪雅被批准，FDA一直监测着该药心脏相关的不良事件（例如液体潴留、水肿和充血性心力衰竭）。FDA曾屡次修改文迪雅的说明书反映这些新的安全性信息，最近的说明书修改增加了包括可能导致心脏病发作和心前区疼痛的警告。

近来，文迪雅生产商向FDA提供了一个42项随机临床对照试验研究的分析结果（meta分析），研究显示接受短期（大部分为6个月）文迪雅治疗的Ⅱ型糖尿病的患者较安慰剂组发生心脏病发作和心脏相关不良事件的风险高

30%-40%。这些数据非常重要，因为糖尿病患者已经存在心脏病的发病风险。但是其他的一些公开或未公开的文迪雅的长期临床试验数据，包括RECORD试验（一项正在进行的大规模随机的开放性试验）的中期数据分析和未发表的DREAM（以前进行的随机安慰剂对照试验）数据再分析，提示了与之相反的风险结论。

美国FDA正在对所有可利用的数据进行分析，但还没有确认有关风险增高的临床意义。相关的问题还包括其他已批准的同类药物，如吡格列酮的风险的大小。在没有明确一种药物是否具有风险就给患者换用别的药物本身就具有风险性。基于这些原因，FDA没有要求该药的提供商——葛兰素公司采取任何具体的行动。FDA正向处方医生提示这一情况，从而让他们及其患者根据具体情况决定治疗方案。

美国FDA药物评估与研究中心主任Steven Galson说：“FDA致力于让医生和患者了解到最新的情报，以有助于治疗和用药决定。对于这一事件，FDA正在仔细分析多种复杂的数据源，在文迪雅与心脏病发作和心脏病致死相关方面的

内容有些是矛盾的。我们将尽快地完成分析并公布结果。 FDA会将文迪雅以及同类药物与心血管病风险的问题提交给顾问委员会讨论。”

美国FDA建议服用文迪雅的病人尤其是那些已知有潜在心脏病或存在心脏病发作风险的患者与他们的医生联系，以寻求针对Ⅱ型糖尿病的有效治疗方案。

（FDA网站） 编者提示：

1、以罗格列酮为检索词检索SFDA基础数据库，检索到国内批准文号19个，涉及8家生产企业，进口批准文号5个。

2、以罗格列酮为检索词检索国家药品不良反应数据库，有关罗格列酮的不良反应主要有水肿（局部或全身）、皮疹、腹泻、低血糖、头晕头痛等，尚未发现心脏病发作及因此死亡的不良事件的报告。

英国MHRA发布罗格列酮安全性声明

2007年5月23日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了一份关于罗格列酮（rosiglitazone，商品名：文迪雅/ Avandia）的安全性声明。罗格列酮用来治疗Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型），属噻唑烷二酮类药品。近期，《新英格兰医学杂志》发表的一项研究评估称，在使用文迪雅治疗Ⅱ型糖尿病的15500患者中，心肌梗塞及因心血管发病死亡的风险增高。

本次评估的数据主要来源于《新英格兰医学杂志》上发表的论文。糖尿病患者本身就有较高的心血管病的发病风险，如心力衰竭和缺血性心脏病。然而，噻唑烷二酮类药品可能导致液体潴留，进而会使得心脏疾病恶化或导致心力衰竭。

在2000年罗格列酮授权时，罗格列酮的说明书就对上述风险予以了警告。在罗格列酮的病人信息页中（patient information leaflet）也建议有心脏病潜在风险的糖尿病患者在使用文迪雅之前应该与他们的医生讨论。2006年9月，在对临床试验数据全面审查之后，产品说明书进一步更新，以更全面反映该药心力衰竭的风险，更新中包括使用罗格列酮治疗的病人较安慰剂组发生心肌梗塞的风险性高的警告。

欧洲药品管理局（EMEA）亦已发布罗格列酮心脏安全性声明，声明中建议使用罗格列酮的患者不要停止该药治疗，但是应该与他们的医生进行讨论。

（MHRA网站）

美国FDA要求含钆类造影剂加入黑框警告

2007年5月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）发出通告，要求企业在含钆类磁共振成像（MRI）造影剂说明书中加入一个新的黑框警告，警告有严重肾功能不全的患者使用含钆造影剂发生肾源性系统纤维化（NSF）的风险增高，此外，还警告准备进行肝移植或刚刚完成肝移植的患者，或那些有慢性肝病的患者，如果他们存在任何程度的肾功能不全也可能发生NSF。

NSF患者会发生皮肤和结缔组织的增厚，这将限制其运动功能，并可导致骨折。其他的器官也存在组织增厚的风险。NSF的发病原因目前还不清楚，也没有持续有效的治疗手段。

FDA首次警告含钆类造影剂的风险是在2006年6月（见《药物警戒快讯》2006年第8期），12月修改了该类产品的说明书（见《药物警戒快讯》2007年第1期）。

含钆类造影剂主要用于增加MRI患者内部结构的可视性。美国批准的含钆造影剂有5种：马根维显（钆喷酸葡胺）、欧乃影（钆双胺）、OptiMARK（钆弗塞胺）、莫迪司（钆贝葡胺）和普络显思（钆特醇）。

根据病例报告，发生NSF存在于单用和联合应用含钆造影剂的情况下。报告中的造影剂也没有限定于某一种，目前报告最多的是欧乃影，其次是马根维显和OptiMARK。NSF还发生在相继使用欧乃影和莫迪司以及欧乃影和普络显思的情况下。由于病例报告关于造影剂暴露情况的描述不完整，目前还无法得知所有造影剂导致NSF的风险是否一样。

患者在使用任何一种含钆造影剂前应该检查肾脏功能，不要超剂量使用，并且应等以前的造影剂从体内清除后，才可再次使用。目前还没有正常肾功能患者或轻度到中度肾功能不全的患者发生NSF的报告。

（FDA网站）

美国警告抗抑郁药在24岁以下成人中自杀风险升高

2007年5月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告，要求所有生产企业更新抗抑郁药产品说明书，并要求在30日内将修订的说明书和患者用药指南提交给FDA。

FDA要求在黑框警告部分包括18-24岁成人首次治疗（一般为头1-2个月）引起自杀（自杀念头和自杀行为）风险增加的警告；并建议在说明书中加入以下描述：科学数据未表明超过24岁的成年人使用抗抑郁药自杀风险升高，65岁及以上的老年患者使用抗抑郁药自杀风险降低。同时在说明书中还强调抗抑郁药和其他严重精神疾病本身可能导致自杀。

2005年药品说明书曾经进行过类似更新，警告儿童和青少年使用抗抑郁药自杀风险升高。当时，FDA要求生产商在所有抗抑郁药说明书中加入黑框警告来描述此风险，并强调要对患者进行密切监测和观察。另外，FDA指导生产企业制定了针对患者及其父母或监护人的“用药指南”，并由药店随处方发送。

2005年FDA还开始了一项对295名患者使用抗抑郁药试验的综合评估。该项试验包括了77000余名严重抑郁症（major depressive disorde，MDD）成