欧盟更新激素替代疗法第三版核心药品特性概要

药物警戒快讯

2010年6月7日

第7期（总第84期）

内容提要

美国警告辛伐他汀的严重肌损害风险

美国修订说明书警示丙硫氧嘧啶的肝损害风险

美国发布恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴复方制剂的药品安全性信息加拿大修订说明书警示莫西沙星严重肝损伤风险

欧盟更新激素替代疗法第三版核心药品特性概要

欧盟撤销丁苯羟酸的销售许可

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

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美国警告辛伐他汀的严重肌损害风险2010年3月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告称，与使用低剂量的辛伐他汀及其他“他汀类”药品相比，使用最高批准剂量80mg的辛伐他汀发生肌肉损害的风险升高。

辛伐他汀是降胆固醇药，以单独成份的通用名及商品名Zocor 销售，也有与依折麦布的复方制剂Torin以及与烟酸的复方制剂Simcor销售。

肌肉损害（也称肌病）是所有他汀类药品的已知不良反应，患者常有肌肉疼痛、压痛、虚弱和血肌酸激酶升高的症状。他汀的剂量越高，发生肌病的风险越大。当辛伐他汀（尤其是高剂量）与某些药物合并使用时肌病风险也可能升高。最严重的肌病称为横纹肌溶解症，此疾病患者除肌肉损害外，还可能出现严重肾损害，甚至发展成为肾衰竭并导致死亡。导致横纹肌溶解症的已知风险因素包括高龄（>65岁）、甲状腺功能减退以及肾功能不全。肌病及横纹肌溶解症已列入了辛伐他汀和其他“他汀类”药品的说明书中。

此通告的发布是基于FDA正在评估的临床数据----“降低胆固醇和同型半胱氨酸的有效性研究”（SEARCH）。FDA也正在对来自其他临床试验、观察性研究、不良事件报告和处方药使用的数据进行审查，以便更好地了解高剂量辛伐他汀与肌肉损害之间的关联性。

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SEARCH试验评估了6031名服用80mg辛伐他汀患者与6033名服用20mg辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步结果显示，与20mg 辛伐他汀组相比，80mg辛伐他汀组出现肌病的患者更多（52例[0.9%] vs. 1例[0.02%]）。FDA对原始数据的进一步分析显示，80mg辛伐他汀组患者中有11例（0.02%）发生了横纹肌溶解症，而20mg组未出现横纹肌溶解症病例。FDA将在完成评估后更新此风险信息。

FDA曾就辛伐他汀与其他药品相互作用增加肌病发生风险的安全性问题发出过多次警告。2008年，FDA警告当辛伐他汀剂量超过20mg时，与胺碘酮联用发生横纹肌溶解的风险升高。2010年3月，FDA批准对辛伐他汀的说明书进行修订，警告华裔患者不要联合使用80mg的辛伐他汀与胆固醇修饰剂量的烟酸产品，并对联合使用40mg或更低剂量的辛伐他汀与烟酸产品也应慎重。因为正在进行的“心脏保护研究2”（HPS2）的中期结果显示，华裔患者联合使用40mg 辛伐他汀与胆固醇修饰剂量的烟酸产品（≥1g/天），肌病的发生率（0.43%）比非华裔患者肌病的发生率（0.03%）高。此外，由于升高的肌病风险，FDA还要求生产企业修改辛伐他汀说明书，强调如果患者正在服用地尔硫卓，医生应避免为患者处方日剂量超过40mg 的辛伐他汀。

辛伐他汀的剂量限制包括：辛伐他汀不能与伊曲康唑、酮康唑、

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红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮联合使用；与吉非贝齐、环孢素、达那唑联合用药，辛伐他的剂量不应超过10mg；与胺碘酮、维拉帕米联合用药，辛伐他汀的剂量不应超过20mg；与地尔硫卓联合使用，辛伐他汀的剂量不应超过40mg。

尽管辛伐他汀的说明书中包含了剂量限制和药物相互作用的警告，2010年FDA的一项对处方药品使用数据的回顾分析发现，那些正使用可增加横纹肌溶解风险药品的患者仍会被处方高剂量的辛伐他汀。

FDA建议医疗专业人员在给患者使用辛伐他汀之前，应了解患者的既往病史和用药情况，并与患者交流辛伐他汀的治疗效益和风险。建议患者不要自行停药，如果出现肌肉疼痛、压痛、虚弱、尿色异常以及无法解释的虚弱等症状，应咨询医疗专业人员。

（美国FDA网站） 编者提示：检索SFDA网站相关数据库，辛伐他汀共涉及国内生产企业几十家，涉及进口企业4家。辛伐他汀致肌损害相关信息参见《药物警戒快讯》2008年第9期。

美国修订说明书警示丙硫氧嘧啶的肝损害风险

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2010年4月21日，美国食品药品管理局（FDA）在甲亢治疗药物丙硫氧嘧啶的药品说明书中添加黑框警告，纳入了有关严重肝损伤和急性肝功能衰竭的报告信息，其中包括成人和儿童患者使用该药品导致死亡的病例。

这一新增警告还声明，对于开始治疗甲亢并且对其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，则丙硫氧嘧啶是一种合适的治疗药物。另外，已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，因此丙硫氧嘧啶可能成为妊娠早期或妊娠前患者的治疗选择。

丙硫氧嘧啶可以有效地降低甲状腺激素水平并减少甲亢的症状。FDA已发现34例与丙硫氧嘧啶相关的严重肝损伤报告，包括23名成年患者和11名儿科患者。在23例成年患者报告中，有13例死亡和5例肝移植病例；在11例儿科患者报告中，有2例死亡，7例需要接受肝脏移植，1例在患者列入移植名单时死亡。FDA共收到5例和甲巯咪唑相关的严重肝损伤报告，均涉及成年患者，并有3例死亡。根据这些发现以及对医学文献的回顾，FDA得出的结论是，对于成年患者和儿科患者来说，丙硫氧嘧啶引起临床严重肝损伤甚至致命的风险比甲巯咪唑更高。

FDA的审查结果发现，产前使用甲巯咪唑而发生先天畸形的病

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例共有29例，大约是使用丙硫氧嘧啶（9例）的3倍。目前，已明确使用甲巯咪唑而导致先天畸形主要为颅面畸形（占90%），且这些出生缺陷与妊娠期间前3个月使用了甲巯咪唑有关。但和丙硫氧嘧啶相关的情况尚不清楚。

黑框警告中的建议和用药指南中的要求是以FDA对丙硫氧嘧啶的上市后报告审查结果以及与美国甲状腺协会、美国儿童健康和人类发展研究所和小儿科内分泌临床小组的会议讨论结果为依据的。

FDA要求向每一位收到丙硫氧嘧啶处方的患者提供用药指南，以帮助患者了解该药品已知的收益和潜在风险，这也是风险评估和降低计划（REMS）的一部分。医护人员应注意药品标签中这一新增安全信息，并遵循上述建议。患者在每次接到处方时应仔细阅读用药指南，了解该药品的风险和收益。

（美国FDA网站） 编者提示：检索SFDA网站相关数据库，丙硫氧嘧啶共涉及国内生产企业几十家，涉及进口企业3家。丙硫氧嘧啶肝损伤风险相关信息参见《药物警戒快讯》2009年第9期。

美国发布恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴复方

制剂的药品安全性信息

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