ICH和欧盟药品风险管理指南简介

（下转第１８３页） 产时，均应制定相应的风险控制计划和实施方案”。 确提出“申请特殊审批的申请人，在申报ｌ临床试验、生 门就《药品注册特殊审批管理规定（征求意见稿）》明 随着我国新注册管理办法的颁布实施，ＳＦＤＡ专 ３结语 风险最小化）或研究结果变得有效；管理当局的要求。 最小化措施；６０天内出现重要事件（药物警戒计划或 息可能影响目前的安全性说明、药物警戒计划或风险 出现以下情况时，应更新ＥＵ－ＲＭＰ：当接收的新信 ２．９更新ＥＵ－ＲＭＰ文件的建议 措施之一。 销售许可的限制和条件，也可以用作风险最小化 ａｕｔｈｏｒｉｓａｔｉｏｎ） 上市许可（ｍａｒｋｅｔｉｎｇ ２．８ 选择最合适的治疗。 解药物风险和相关的药品使用情况，这也才可以保证 者和医疗人员都需要准确、良好地沟通信息，才能了 是风险管理和风险最小化措施的一个重要步骤。患 ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）也 物警戒的重要部分，风险沟通（ｒｉｓｋ 准确及时地就暴露出的风险数据进行沟通是药 小化进行讨论。 ＭＡＡ／ＭＡＨ在早期开始时，与主管当局就如何风险最 施需在所有阶段向专家恰当地咨询，同时也鼓励 都需要根据各自情况进行认真考虑。风险最小化措 最小化措施提供精确的指南，因为每一项安全性问题 在一个特定的情况下，很难为应该使用哪种风险 ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ） ２．７风险最小化措施（ｒｉｓｋ 忧和为此制定的风险最小化措施。 日常和其他风险最小化措施。计划应列出安全性担 划，主要用于减少个别安全性担心的风险，并应包括 应发生的可能性或减轻其严重程度。风险最小化计 风险最小化是采用一系列措施减少某个不良反 ｐｌａｎ） ｍｉｎｉｍｉｓａｔｉｏｎ ２．６风险最小化计划（ｒｉｓｋ 提出减少服药错误的措施。 增，申请人应在ＥＵ—ＲＭＰ的更新中讨论这个问题，并 如果药品上市后，由于服药错误导致一些不良反应凸 药品特征、使用说明、给药途径和标签等）的可能性， 鼓励ＭＡＡ／ＭＡＨ考虑潜在的医疗错误（如品名、 的警示语也是常规风险最小化措施。 信息中，在标签或包装的使用注意事项中，出现适当 的。风险最小化措施可能局限于并确保存在的药品 但对于其他特别是严重的风险，风险最小化是必须 在药物警戒性计划中的拟定行动中，予以充分说明； 需要采取风险最小化行动。有些安全性问题，可能存 对每一项安全性问题，ＭＡＡ／ＭＡＨ都应评价是否 ２．５风险最小化措施必要性评价 ④建议行动的基本原理；⑤重要事件的评估和报告。 的安全性；②建议行动的目的；③建议采取的行动； 计划，应根据以下框架呈交并证明其恰当性，①关注 在药物警戒计划内，对于每个安全性担心的行动 戒行为和活动计划、关注安全性的行动计划。 药物警戒计划主要有常规药物警戒、其他药物警 ２．４药物警戒计划 实和潜在风险，以及重要的缺失信息。 最后，安全性说明的摘要，应包括重要的已经证 标签儿童使用。 潜在的非法目的误用、潜在的非标签使用、潜在的非 论。如潜在的药物过量、潜在的传染性病原体传播、 估中，就降低或最小化这种潜在风险的措施进行讨 要的潜在风险，那么需在风险最小化行动的必要性评 ｅｆｆｅｃｔｓ）。⑦其他要求。如某种潜在风险被认为是重 ｃｌａｓｓ ｒａｔｅｓ）。⑥药理类别作用（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｃａｌ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ 生率非常有用，如背景发生率（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ 应进一步调查研究，评价药物适用人群的这些事件发 同地区的流行病学差异。另外，一些重要的不良事件 人种和／或族群血统进行分层考虑；同时还应讨论不 率、死亡率和相关的合并疾病，并应根据年龄、性别、 应讨论发生率、患病 药物相互作用。⑤流行病学 对发生率。④已经证实的药物间相互作用或食物一 对于重要的确凿风险，应给出超出的绝对发生率和相 的已经证实的和潜在的风险，并进一步描述或评价； 血统的患者。③不良事件或不良反应应列出重要 者、亚组人群和相关的遗传多态形、不同人种或族群 病者、在临床试验中不同研究纳入病情程度不同的患 年人、孕妇及哺乳期妇女、像肝肾功能不好的合并疾 人群，以下人群应考虑纳入（不应该被限制）：儿童、老 应讨论那些上市前未曾研究或仅进行有限研究的 ｐｈａｓｅ） ｐｒｅ·ａｕｔｈｏｒｉｓａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｔｕｄｉｅｄ ｎｏｔ （ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ 量，如剂量、适应症和疗程。②上市前未研究人群 验、开放性临床试验、观察性研究）以及其他有关变 究，如按人群年龄和性别，或按研究类型（随机对照试 年、患者一月）来反映药物暴露量；而且应进行分层研 群的规模大小，应采用患者数量和患者时间（患者一 为评估人体安全性数据集的局限性，研究人 ｂａｓｅ） ｄａｔａ— ｓａｆｅｔｙ ｈｕｍａｎ ｔｈｅ ｏｆ 数据集的局限性（１ｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ 临床安全性说明，包括以下几点：①人体安全性 ２．３．２临床 统等）、药物相互作用和其他毒性相关信息或数据。 Ｎｏ．１１８） Ｍａｒ．２００９（Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．２ Ｖ０１．２５ ７ １ ＰｈａｒｍａｃｏＩ Ｃｆ．ｎ Ｊ９ Ｃｈｉｎ
ｍａቤተ መጻሕፍቲ ባይዱａｇｅｍｅｎｔ；ｐｈ栅ａｅｏｖｉ舀ｌａｎｃｅ；ｓａｆｅｔｙ ＩＣＨ和欧盟药品风险管理指南简介
Ｐｌａｎｎｉｎｇ）‘１】 （Ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ Ｕｓｅ，ＩＣＨ）Ｅ２Ｅ“药物警戒计划指南” Ｈｕｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ＯＲ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ 人 最小化的决定。以下就国外相关风险管理策略进行简要介绍。 药品整个生命周期，因此风险评估的结果会提示，申请人作出有关风险 险最小化，进一步提高利益／风险比，并作出恰当的调整。这４步贯穿 获益优势的具体手段；反复评估手段的有效性和利２／风险比；为使风 复评估药品的利益／风险比；不断研究在最小化风险的同时，发挥临床 风险管理在药品的生命周期中是一个持续不断的重复过程，需反 目标人群有更大的风险。 实际或潜在的风险都能被发现。作为一个整体，有可能亚组人群比 究期内，对目标人群有正面的利益／风险评估结果；但是，并不是所有 一般药品的批准上市，是基于特定的适应症，发现其在上市前研 随访时间与统计学等原因所致。 使得入组人群严格；再加上使用条件的限制、相对较短的暴露周期和 样本量有限，及年龄、性别、族群以及对合并疾病、伴随用药的限制， 新药上市之初，其安全性信息相对局限，这主要由于临床研究的 ｗｏｒｄｓ：ｒｉｓｋ Ｋｅｙ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． ｒｅｌｅｖａｎｔ ｆｏｒｅｉｇｎ ｆｒｏｍ ｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｓｏｌｎｅ ｇｅｔ ｃａｎ ｗｅ ｓｏｏｎ．Ｍａｙｂｅ ｐｌａｎｓ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｓｕｂｍｉｔ ｄｒｕｇｓ’ｒｉｓｋ ｍｉｎｉｍｉｚｅ ｈｏｗ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎｄｕｓｔｒｙ ａｓｋ ｗｉｌｌ ａｇｅｎｃｙ ｔｉｍｅ，ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ｔｈｅ ｉｎ ｐｒｏｍｕｌｇａｔｅｄ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｎｅｗ ｓ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｗｉｔｈ ｍｅｔｈｏｄｓ ｓｉｇｎａｌ ｓａｆｅ ｏｎ ｓｔｕｄｙｓ ｆｅｃｆｉｖｅ ｅｌ－ ｏｎｌｙ ｉｆ ｒｅａｓｏｎａｂｌｙ ａｃｔｉｏｎｓ ｍｅｄｉｃａｌ ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ｓｏｍｅ ａｖｏｉｄ ｍａｙ ｔｙ．Ｗｅ ｓａｆｅ— ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｄｒｕｇ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｏ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ ｉｓ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｉｍ ｌｉｆｅｃｙｃｌｅ．Ｔｈｅ ｐ ａ ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ ｏｃｃｕｒ８ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒｉｓｋ 文章编号：１００ｌ一６８２１（２００９）０２—０１７７—０３ 文献标识码：Ｃ 中图分类号：Ｒ９５４；Ｒ９６９．３ 关键词：风险管理；药物警戒；安全性 国外相关指南的介绍，期望对这项工作带来一些启发。 风险管理的方法学研究以及制定和提交风险控制计划将不会遥远。通过对 去合理规避一些不当用药行为。随着我国注册技术新要求的出台，开展药品 品使用环节的安全性，通过对药物安全性信号和风险控制手段的有效研究， 摘要：风险评估贯穿于整个药品生命周期，风险管理的目的在于不断提高药 ｏｒ＆ｃｎ Ｅ—ｍａｉｌ：ｒａｃｙ＠ｃｄＢ 通讯作者：Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６－４３３ 评价 要从事中药Ｉ临床药理方法学研究及 作者简介：唐健元（１９７６一），男，医学博士，主 修回日期：２００９—０２—０４ 收稿日期：２００８—１Ｉ一０９ １０００３８，Ｃｈｉｎａ） Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｉｊｉｎｇ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｓｔａｔｅ Ｄｒｕｇ ｆｏｒ （Ｃｅｎｔｅｒ Ｊｉａｎ—ｙｕａｎ ＴＡＮＧ １０００３８） （国家食品药品监督管理局药品审评中心。北京 唐健元 ＥＭＥＡ ａｎｄ ＩＣＨ ｐｒｏｇｒａｍｓ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｒｉｓｋ ｄｒｕｇ ｏｎ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｆ Ｓｕｍｍａｒｉｚｅ １８） Ｎｏ．１ Ｍａｒ．２．００９（Ｓｅｒｉａｌ ＮＯ．２ ＶＯＩ．２５ ７ ｌｉｎ １ｅｒｉｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｃｒｏｄｕｃｔ’Ｓ Ｊ７ 用药品注册技术要求国际协调会议（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎ
毒性）、一般药理（心血管包括ＱＴ间期延长、神经系 毒性、生殖／发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒、心脏 非ｌ临床安全性说明，有毒理研究（包括重复给药 ２．３．１非临床 ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ） ２．３安全性说明（ｓａｆｅｔｙ 请、固定复方申请。 ｐｒｏｄｕｃｔ）有着不同风险时、文献申 ｍｅｄｉｃｉｎａｌ （ｈｙｂｒｉｄ 包括：已知的活性物质、与参比制剂相比复方药品 中程序寻求一个新的授权，则可能要求一个ＥＵ．ＲＭＰ． 在某些情况下，不属于以上范围的产品，通过集 ＭＡＡ／ＭＡＨ主动要求证实药物的某个安全性担忧。 前或上市后）。④在药物生命周期的某个时间， 症的改变）不要求提交。③应管理当局的要求（上市 （如新剂量、新的给药途径、生物制品的新工艺、适应 管理当局达成一致，在获许上市中有明显改变的申请 ｐｒｏｄｕｃｔ）要求额外的风险最小化行动。②除非和 ｎａｌ ｍｅｄｉｃｉ— ｇｅｎｅｒｉｃ／ｈｙｂｒｉｄ 全性担忧的非专利或复方药（ａ 一个类似的牛物制剂、一个经参比制剂证实的存在安 种：①一个新的上市申请，如含有新活性成分的药物、 上市前或上市后。ＥＵ—ＲＭＰ应提交的情况有以下几 ＥＵ—ＲＭＰ可在药品生命周期的任何时间提交，如 ２．２需要ＥＵ－ＲＭＰ的情况 果有必要，需要其他非日常风险最小化措施的话）。 最小化措施的必要性评估”和“风险最小化计划”（如 全性说明”和“药物警戒计划”；第２部分，则是“风险 ＥＵ—ＲＭＰ包括以下２个部分：第１部分主要是“安 Ｐｌａｎ。ＥＵ．ＲＭＰ）‘２１ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｒｉｓｋ 欧盟风险管理计划（ＥＵ ２．１ 确保某个特定药品的目标人群，能够获益超过风险。 戒说明和风险管理系统。风险管理系统的目的在于 ｈｏｌｄｅｒｓ，ＭＡＨｓ）需向管理当局提交药物警 ｔｈｏｕｒｉｓａｔｉｏｎ ａｕ． ａｐｐｌｉｃａｎｔｓ，ＭＡＡｓ）和营销授权持有人（ｍａｒｋｅｔｉｎｇ ａｕｔｈｏｕｒｉｓａｔｉｏｎ 立法要求，上市授权申请人（ｍａｒｋｅｔｉｎｇ 关风险，并评估这些干预措施的有效性。欧盟现今已 和干预措施，用于证实、标记、阻止或最小化药品的相 欧盟定义风险管理体系是指一套药物警戒行为 ＥＭＥＡ）风险管理计划指南 Ａｇｅｎｃｙ， Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ２欧洲医药管理局（Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｓｔｕｄｙ）。 ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）和药物利用研究（ｄｒｕｇ ｏｆ ｈｉｓｔｏｒｙ ｓｔｕｄｉｅｓ），如疾病的自然病程（ｎａｔｕｒａｌ 究（ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ）；⑥描述性研 ｃｌｉｎｉｃａｌ 临床研究（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｓｔｕｄｉｅｓ）；⑤目标性 ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ 察研究（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）、注册（ｒｅｇｉｓｔｒｉｅｓ）；④比较性观 ｅｖｅｎｔ （ｄｒｕｇ ｓｉｔｅｓ）、药物事件监测 ｌａｎｃｅ），如警戒位点（ｓｅｎｔｉｎｅｌ ｓｕｒｖｅｉｌ－ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ）；③主动监测（ａｃｔｉｖｅ （ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｓｅｒｉｅｓ）；②激发报告 ｒｅｐｏｒｔｓ）、案例系列（ｃａｓｅ ＯＵＳ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ），如自发报告（ｓｐｏｎｔａｎｅ— 动监测（ｐａｓｓｉｖｅ 目前常用的药物警戒方法主要有以下几点：①被 件。④完成行动摘要，包括重要事件。 性问题和建议的行为进行监测；评价和报告的重要事 题；建议的行动对象；建议行动的理由；申请人因安全 要求。③安全性问题行动计划，如发现的安全性问 标签修订以及和管理机构沟通；根据当地法规的其他 续监测上市药物的安全性，包括信号检测、问题评价、 比较；加快不良反应报告和定期修订安全性报告；持 息的系统和过程，以一个易得到的方式来进行收集和 戒措施，如保证所有反映到企业的、可疑不良反应信 容包括：①正发生的安全性问题概要。②日常药物警 药物警戒计划首先应基于安全性说明，其主要内 １．３药物警戒计划 类别作用。 物一药物”和“药物一药物”相互作用；流行病学；药理 不良反应（ＡＤＲｓ）；已证实和潜在的相互作用，如“食 关遗传多态性、不同人种或血统）；不良事件（ＡＥｓ）或 床试验研究中纳入患者病情程度不同、亚组人群和相 哺乳期妇女、有相关疾病者如肝。肾功能不全、不同Ｉ临 性；上市前的未研究人群（如儿童、老龄人群、孕妇或 临床安全性说明包括：人体安全性数据集的局限 等）；药物相互作用；其他毒性相关信息或数据。 性）；一般药理（心血管包括ＱＴ间期延长、神经系统 性、生殖／发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒和致癌 非Ｉ临床安全性说明包括：毒理研究（重复给药毒 １．２组成部分 的必要性，便于构建药物警戒计划。 究；并有助于业界和管理机构确认任何特殊数据收集 风险人群和明显的安全性问题，以保证今后进一步研 险和重要的缺失信息进行概述，它也可以反映潜在的 安全性说明是对已证实的药物风险、重要潜在风 ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ） １．１安全性说明（ｓａｆｅｔｙ 出现新的严重安全性担忧。 过程）以及上市药物拟增加新的适用人群、适应症、或 显变更（如新剂型、新的给药途径、新的生物制品生产 范围为新化学实体、生物制品、疫苗、已上市药物的明 件或任何药物相关问题的科学和行为”。该指南适用 定义药物警戒为“关于发现、评估、理解和防止不良事 说明和药物警戒计划，并就这些方法进行说明。ＷＨＯ 该指南主要是关于上市申请时需呈交的安全性 第２５卷第２期２００９年３月（总第１１８期） 中国临床药理学杂志 １７８