药物在体内的转运和代谢转化

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3、乙酰化结合
许多含伯胺基或磺酰胺基的生理活 性物质或药物可以在体内进行乙酰化结 合，如对氨基苯甲酸、氨基葡萄糖、苯 乙胺、异烟肼、组胺和磺胺类药物等。
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• 在通常情况下，磺胺乙酰化即失去抗菌 活性，水溶性反而降低，可以引起尿道 结石
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（2）微粒体药物氧化酶作用机制：催化上述药物 氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型内质网（微粒 体），称为药物氧化酶系。由于它所催化的反应是 在底物分子上加一个氧原子，因此也称为单加氧酶 或羟化酶，需要还原剂NADPH和分子氧。反应中 的一个氧原子被还原为水。另一个氧原子加入到底 物分子中，所以又称为混合功能氧化酶
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2、还原反应
醛酮还原酶：能催化酮基或醛基还原醇，例如 三氯乙酸还原为三氯乙醇，酶系存在于细胞可 溶性部分，需要NADH或NADPH。 偶氮成硝基化合物还原酶：分别使偶氮苯和硝 基苯还原为苯胺。此两种还原酶主要存在于肝 线粒体，需要NADH或NADPH，以后者为主
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3、水解反应
酯、酰胺和酰肼等药物可以水解生成相 应的羧酸，如普鲁卡因、双香豆素醋酸乙酯、 琥珀酰胆碱、有机磷农药等的水解，其他如可 卡因及丙酸睾丸素在体内的水解也有类似反应。 催化药物水解的酶系多存在于微粒体，细胞其 他部分也有存在
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（二）药物代谢第二相反应（结合反应）
结合反应在药物代谢转化是很普遍的。所谓结 合反应是指药物或其初步（第一相反应）代谢物与 内源结合剂的结合反应（第二相反应），它是由相 应基团转移酶所催化的。结合反应一般是使药物毒 性或活性降低和极性增加而易于排出，所以它是真 正的解毒反应
合几乎都是活性降低，水溶性增加，易 从尿和胆汁排出
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2、硫酸盐结合
此反应主要是硫酸盐与含羟基（酚、醇）或 芳香胺类的氨基结合，包括正常代谢物或活性物 如甲状腺素、5－羟色胺、酪氨酸、肾上腺素、类 固醇激素等；外来药物如氯霉素、水杨酸等；吸 收的肠道腐败产物如酚和吲哚酚。此外，硫酸盐 也与胺类（如苯胺、萘胺）的氨基结合
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药物氧化酶系包含许多成分，一种是细胞色 素P450，简称P450。微粒体氧化酶系还含有另一 种成分，称为NADPH-细胞色素P450还原酶，此 酶催化NADPH和P450间的电子传递
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P 334
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DH
DOH
P450 3+
P450 3+- DOH
P450 3+- DH e
NADPH
整体动物实验是以不同途径结予一定剂量 的药物，在一定时间内，从血、尿、胆汁、组 织、粪便等样品中分离和鉴定代谢转化产物
离体实验可用组织切片、匀浆、细胞微粒 体或离心上清液，在适当条件下与药物保温， 然后分离和鉴定代谢产物
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药物进入人体后，小分子药物和极性化合物在 体内生理pH条件下，可以完全呈电离状态，而由肾 排出，从而终止药效
例如碳氢化合物（RH）在体内可以氧化产生 含羟基化合物（ROH）（第一相反应），此羟基 还可以进一步O-甲基化或与葡糖醛酸（GA）或硫 酸盐结合（第二相反应）
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非结合反应包括氧化、 还原和水解
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(一)氧化反应类型、酶系和作用机制
（1）微粒体药物氧化酶系
1、羟化：可分为芳香族环上和侧链羟基的羟化， 以及脂肪族烃链的羟化。
药物的代谢转化又名药物的生物转化，它是指 体内正常不应有的外来有机化合物包括药物或毒物 在体内进行的代谢转化。多数药物经转化成为毒性 或药理活性较小、水溶性较大而易于排泄的物质
药物代谢转化的部位 肝脏
药物代谢酶 催化药物在体内的代谢转化的酶 系称为药物代谢酶
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药物代谢的研究方法
药物代谢和一般正常代谢的研究方法类似， 有临床观察、动物整体和离体实验等。
第十三章 药物在体 内的转运和代谢转化
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第一节 药物代谢转化的 类型和酶系
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一、药物的体内过程
药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的 动态变化，称为药物的体内过程。
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药物的体内过程
药物 吸收
静脉注射
代谢转化
血液循环
靶细胞
排出
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P 329
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二、药物代谢转化概述
结合反应的结合剂也有多种，如葡糖醛酸、硫 酸盐、乙酰化剂、甲基化剂和氨基酸等
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1、葡糖醛酸结合
许多药物如吗啡、可卡因、樟脑、大黄 蒽醌衍生物、类固醇、甲状腺素、胆红素等 在体内可与葡糖醛酸结合。
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• 葡糖醛酸结合物都是水溶性的，因分子 中引进了极性糖分子，而且在生理pH条 件下，羧基可以解离。所以葡糖醛酸结
P450 2+- DH O2
H2O
P450 3+- O2-DH
P450 3+- O2 2--DH
e NADPH
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（3）其他氧化酶系
单胺氧化酶：存在于线粒体，是催化胺类氧化为 醛及氨，但芳香族环上氨基则不被作用
醇和醛氧化酶：这类酶在胞质和线粒体中产生作用。 如乙醇由肝细胞中乙醇脱氢酶氧化生成乙醛，再经 氧化成乙酸而进入三羧酸循环。甲醇在体内变通过 同一酶氧化，生成高毒性甲醛及甲酸，后者形成代 谢性酸中毒。乙醇与酶的亲和力大于甲醇，故而在 甲醇中毒时，可用乙醇竞争脱氢酶，而减少对肝细 胞损害及酸中毒
2、脱烃基：可分为N-脱烃基、O-脱烃基和S-脱烃 基
3、脱氨基：这种脱氨基与氨基酸氧化酶或胺氧化 酶的脱氨基方式不同，它主要作用于不被胺氧化酶 作用的胺类，如苯异丙胺脱氨基生成丁酮和氨。
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4、S-氧化：如氯丙嗪的氧化 5、N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯胺的N羟化。
6、脱硫代氧：如有机磷杀虫药对硫磷在体内转化 为毒力更大的对氧磷
但大多数药物为非极性化合物（脂溶性药物）， 在生理pH范围内不电离，或仅部分电离，并且常与 血浆蛋白呈结合状态，不易由肾小球滤出。显然， 仅由肾排泄不能消除脂溶性药物
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脂溶性药物在体内要经历生物转化，即药物 代谢。药物的代谢转化可分为非结合反应（或称 第一相反应）和结合反应（或称第二相反应）。 由于药物的化学结构中往往有许多可代谢基团， 因此一种药物可能有许多种代谢转化方式和产 物。）