第17章药物在体内的转运和代谢转化.
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第17章药物在体内的转运和代谢转化
葡萄糖醛酸转移酶不能催化逆反应。
* 催化酶： 葡萄糖醛酸基转移酶
(UDP-glucuronyl transferases, UGT)
举例：
苯酚
+ UDPGA
OH
UGT
HOOC
HC H
C OH
OH C H
O O
C H
H C
OH
苯 -β-葡萄糖醛酸苷
+ UDP
一般来说，酚羟基比醇羟基易于葡萄糖醛酸结合。
肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）
4. 药物代谢的研究方法：
药物代谢和一般正常代谢的研究方法类似。
临床观察 动物整体实验 （血，尿，胆汁、组织、粪便） 动物离体实验 （组织切片、匀浆、细胞微粒体或
离心上清液，在适当条件下与药物 保温，）
分离和鉴定代谢转化产物。
代谢产物分离、分析技术：
2. 硫酸盐结合
含硫氨基酸分解可产生硫酸根，半胱氨酸是主要来源
SO42- + ATP
AMP - SO3- (腺苷-5`-磷酸硫酸)
+ ATP
3 ' -PO3H2—AMP—SO3(3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸，PAPS)
腺嘌呤 HO
O CH2 O P O
OH
OPO3H2
SO3- PAPS的结构
PAPS带有活性硫酸根， 是体内硫酸基的供体
氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应
药物代谢第一相反应（非结合反应） 药物代谢第二相反应（结合反应）
生物转化反应的特点
➢转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时 或先后发生多种反应，产生多种产物。 ➢反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可 进行多种不同反应。 ➢解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后， 其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。
药物的代谢转化
药物经过体内代谢转化，一般来说水溶性增加，但也有 例外。磺胺的乙酰化，水溶性反而降低，易患尿道结石。
两种药物合用常引起药效的降低或毒副作用增加。 一种药物长期服用常产生耐受性。 药物代谢有种族、个体、年龄、性别、病理、营养及 给药途径的差异。
目录
本章小结
• 掌握药物代谢转化的概念、部位
目录
（四）生物转化的第二相反应： 结合反应(Conjugation)
结合对象：
凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素 等均可发生结合反应。
结合物：
葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、
甘氨酸等物质或基团。
意义：结合反应一般是使药物毒性或活性降低和极 性增加而易于排出。所以它是真正的解毒反应。
（体内）
普鲁卡因
脂酶
失活，作用时间短
水解
普鲁卡因胺
作用时间延长
目录
3. 合成生理活性前体物 有些生理活性物在体内易代谢破坏，可 以人工合成其前体物，在未代谢转化之前不
易排出，但在体内可以代谢成为活性物质，
使其作用延长。脂化丙 Nhomakorabea睾酮（前体物）
（体内）
缓慢水解
睾 酮
（C17上羟基）
睾 酮
发挥作用
目录
4. 其它 可通过化学合成改变结构，使原活性强而 有效的化合物降低活性（也即解毒） 可通过配伍药物发现药物新的作用 ＋ 环磷酰胺
HOR HOCOR HHNR HSR
葡萄糖醛酸 转移酶
（微粒体） 专一性低
UDPGA
COOH O H H H OH H O OH H OH
＋ UDP OR OCOR HNR SR
许多药物如吗啡、可待因、樟脑、大黄蒽醌衍生物、类固醇 （甾族化合物）、甲状腺素、胆红素等在体内可与葡萄糖醛酸 结合。 葡萄糖醛酸结合物都是水溶性的，因分子中引进了极性糖分 子，而且在生理pH条件下，羧基可以解离。所以葡萄糖醛酸结 合几乎都是活性降低，水溶性增加，易从尿和胆汁排出。
药物代谢与体内转换机制
药物代谢与体内转换机制药物代谢和体内转换是指一个药物在人体内的代谢和转化，并且这个过程会影响药物的功效及毒副作用。
药物代谢过程通常包括三个主要的步骤：吸收、分布和排泄。
在其中，代谢是最重要的一步，因为药物的代谢机制使其在人体内分解，从而影响药物的谷浓度及持续时间。
药物代谢通常发生在肝脏内，这是因为肝脏是人体最大的代谢器官。
药物进入肝脏后，经过一系列化学反应，最终被分解成无毒物质、次级代谢物或者被排泄出体外。
药物代谢在体内完成的过程通常可由肝脏和代谢酶协同完成。
代谢酶是一类酶，存在于肝细胞中，并参与药物代谢的过程中。
代谢酶可分为两类：相位一代谢和相位二代谢。
相位一代谢通常是将药物分解成更加活跃的代谢物，有很多药物都是通过这种代谢方式实现可溶性的转变，然后被从体内排泄出去，这是药物代谢的第一步。
相位一代谢酶主要包括细胞色素P450酶系列。
细胞色素P450酶系列主要负责氧化反应，其中的CYP3A4酶是现今最重要的代谢酶之一，它能够代谢大多数口服药物。
若药物在经过相位一代谢后仍为活跃进则需要进行相位二代谢。
相位二代谢通常是将相位一代谢产生的代谢物转移到毒性较低的水溶性物质，以便于被肾脏排泄。
相位二代谢酶的种类比较多，但主要包括乙酰化、甲基化、硫酸化、葡萄糖苷化、甘氨酸胺化等，这些转化过程可以增加药物的溶解度，使其排泄转化为液态。
相位二代谢可提高药物的极性，从而增加药物在体内的水溶性，增加药物在肾脏中的分泌。
除了肝脏以外，其他器官如小肠、肾、肺和皮肤等也可以完成药物代谢的过程，这就是所谓的外围药物代谢。
外围药物代谢通常发生在治疗的早期阶段，并且小肠的代谢酶较少。
在药物代谢中，基本方程式为：药物+代谢酶→代谢产物而产生的代谢产物可以使药物失去治疗作用或者增加药物的效果，并对人体产生副作用。
因此在药物的治疗中，药物的代谢而导致变化是一个非常重要的因素。
同时，药物代谢的速率及表现力会受到人体生理学因素、疾病、环境因素、基因等因素的影响，因此药物治疗的个体差异和不良反应及其发生机制需要进一步研究。
药物在体内的过程和药代PPT课件
3. 药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器
官的疾病，但有时药物也可导致排泄器官的
损害。
18
主要排泄器官：
1. 肾：药物经肾排泄的方式有：1）药物经肾小球滤过后，经 肾小管排出，属被动转运。改变管腔液的pH，可改变药物的排 泄；2）药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管排出，属主动 转运，转运能力有限，有竞争性抑制。
指药物吸收达平衡或稳态时，按照血药浓度 （C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的 体液容积，以L或 L/kg表示
* Vd = A(体内药物总量，mg) C(血药浓度, mg/L)
FD C
23
（五）药物自血浆的消除、消除动力学和消除速率常数： 消除(elimination)：指进入血液循环的药物由于分布、代谢和 排泄，使血药浓度衰减的过程。 消除速率常数(elimination rate constant, k)：表示单位时间 内药物被消除的百分速率数。
13
*
（四）生物转化(biotransformation)也称药物的转化 (transformation)
*药物转化的结果：1） 活化；2）灭活；
3）代谢产物保持母药活性，但强度改变
*药物转化的步骤：1）在酶促下进行氧化、还原或水解反应；
2）结合。
*药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一性酶—肝微粒体混合
药物在体内的过程和 药代动力学
Pharmacokinetics
1
**药物在体内的过程：是机体对药物处置(disposition)的过程，可 概括为吸收、分布、排泄（转运）和代谢（转化）。
*药动学主要研究血药浓度随时间变化的规律，即研究药物在体
内转运和转化的速度，并以数学公式和图解表示之。
第十七章药物在体内的转运和代谢转化
（1）醛酮还原酶：主存在于胞液
还原产物：醇
如：三氯乙醛（催眠药物）还原为三氯乙醇
CCl3CHO
CCl3CH2OH
2H
（2）偶氮或硝基化合物还原酶：存在(cúnzài)于线粒体
还原产物：相应胺类
供氢体：NADH、NADPH
共六十五页
硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合 物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷(yìnshuā)工业等。 有些可能是前致癌物。
第二相反应 结合 反应 (jiéhé)
* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。
* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不 大，必须与某些极性更强的物 质结合, 即第二相反应，才最终排出。
共六十五页
（一）药物代谢第一相反应 1、氧化(yǎnghuà)反应类型、酶系和作用机制（最多见）
（1） 微粒体药物氧化酶系： 又称微粒体依赖P450的加单氧酶系或羟化酶，
上腺素能药物，如5-羟色胺、儿茶酚胺、酪胺
等都可以被此酶作用。
共六十五页
（3）醇及醛氧化酶
存在(cúnzài)部位：胞质和线粒体中 催化(cuī huà)的反应
醇脱氢酶催化醇类氧化成醛。
醛脱氢酶催化醛类生成酸。
共六十五页
共六十五页
肝微粒体乙醇(yǐ chún)氧化系统
（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）
还原反应
硝基/偶氮还原酶类
肝细胞微粒体
水解反应
多种水解酶系 肝细胞线粒体或胞液
第二相反应(结合反应)
共六十五页
生物转化(shēnɡ wù zhuǎn huà)的反应类型（掌握）
反应类型
酶类
药物在体内的转运与代谢转化
① N-脱烃基是将仲胺或叔胺脱烃基生成 伯胺和醛。
② O-脱烃基是将醚或酯类脱烃基生成酚 和醛。
③ S-脱烃基是将硫烃基转化为巯基和醛。
二、 药物代谢转化的类型和酶系
（1）微粒体药物氧化酶系： 3）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作 用的胺类物质。 R2CHNH［2 O］R2C（OH）NH2 -NH3 R2C=O -H2O R2C=NH［O］R2CNOH+H2OR2CO -NH2OH 4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。
3. 药物代谢酶： （1）催化药物在体内代谢转化的酶系称为药物代谢酶。 （2）细胞定位：主要在肝细胞微粒体，其次是细胞可溶性部分，
也有少数是在线粒体进行。
一、 药物代谢转化
4. 药物代谢的研究方法 药物代谢和一般正常代谢的研究方法类似。
临床观察 动物整体实验 （血，尿，胆汁、组织、粪便） 动物离体实验 （组织切片、匀浆、细胞微粒体或离心
二、 药物代谢转化的类型和酶系
（1）微粒体药物氧化酶系：
5）N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯胺、非那西汀、 2-乙酰 氨基芴的N-羟化。
［O］
C6H5NH2
C6H5NHOH
6）脱硫代氧：如有机磷杀虫药对硫磷在体内 转化为毒性更强的对氧磷。
二、 药物代谢转化的类型和酶系
（2）微粒体药物氧化酶作用机制 ①催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型内质网 （微粒体），称为药物氧化酶系。其特点是：
反应类型： 第一相反应：氧化、还原、水解（增加亲水性）
第二相反应：结合反应（增强水溶性）
第一相反应
第二相反应
RH
ROH
R-O-CH3
R-O-SO3H R-O-GA
二、 药物代谢转化的类型和酶系
生物化学课件 17.药物在体内的转运和代谢转化
2.非药用化合物抑制药物的代谢
没食子酚抑制O-转甲基酶，肾上腺素灭活抑制。 非竞争性抑制剂SKF525A抑制药代酶，延长药物作用时间。
二、其他因素对药物代谢的影响
种族差异：不同动物代谢不同 个体差异： 性别差异：
动物实验显示雌性对药物感受性大于雄性 年龄差异：胎儿新生儿老人对药物敏感 肝脏功能正常为正常药物代谢的保证 营养状态亦是
注意药物配伍禁忌 药物可刺激另一药物的代谢，也可刺激本身的代谢（耐药性）
有些药物对某些药物代谢促进；对另一药物代谢有抑制作用（保泰 松对氨基比林和洋地黄甙代谢促进作用，对甲丁脲和苯妥英钠代谢有 抑制作用）
（二）药物代谢的抑制剂 竞争性和非竞争性抑制
1.药物抑制另外药物的代谢转化
氯霉素等抑制肝药酶，加强其他合用的药物毒性等。
用时间。
4.其他 化学合成改变结构，降低原药物的毒性（活性
不变）
六、对某些发病机制的解释 化学致癌
七、为临床合理用Βιβλιοθήκη 提供依据 如肝代谢的药物，不口服，而经注射入体内；
药物注意之间的配伍效应。
4.药物代谢研究方法
临床观察、动物整体和离体实验 药物分析则用多种方法（层析、电泳、质谱、荧光 分析、同位素技术等等）
一种药物在体内可进行多种代谢转化（氧化、 还原、水解、结合代谢），因此一种药物在体内有 多种代谢产物，分离鉴定复杂。
三、药物代谢转化类型和酶系
药物代谢转化：（主要是脂溶性药物） 非结合反应（第一相反应）:
结合反应（第二相反应）
多种结合剂参与的结合反应
第二节 影响药物代谢转化的因素
一、药物相互作用
（一）药物加速另外药物的代谢转化－ 药物代谢的诱导剂
多为脂溶性，非专一性。各类药物均有。 促使药物代谢增强，由于刺激诱导酶的生成。 治疗上苯巴比妥防止胆红素血症： 原理：苯巴比妥诱导肝葡萄糖醛酸转移酶生成。促进胆红素 和葡萄糖醛酸结合而易排出体外。 诱导酶意义：加强药物的代谢转化
没食子酚抑制O-转甲基酶，肾上腺素灭活抑制。 非竞争性抑制剂SKF525A抑制药代酶，延长药物作用时间。
二、其他因素对药物代谢的影响
种族差异：不同动物代谢不同 个体差异： 性别差异：
动物实验显示雌性对药物感受性大于雄性 年龄差异：胎儿新生儿老人对药物敏感 肝脏功能正常为正常药物代谢的保证 营养状态亦是
注意药物配伍禁忌 药物可刺激另一药物的代谢，也可刺激本身的代谢（耐药性）
有些药物对某些药物代谢促进；对另一药物代谢有抑制作用（保泰 松对氨基比林和洋地黄甙代谢促进作用，对甲丁脲和苯妥英钠代谢有 抑制作用）
（二）药物代谢的抑制剂 竞争性和非竞争性抑制
1.药物抑制另外药物的代谢转化
氯霉素等抑制肝药酶，加强其他合用的药物毒性等。
用时间。
4.其他 化学合成改变结构，降低原药物的毒性（活性
不变）
六、对某些发病机制的解释 化学致癌
七、为临床合理用Βιβλιοθήκη 提供依据 如肝代谢的药物，不口服，而经注射入体内；
药物注意之间的配伍效应。
4.药物代谢研究方法
临床观察、动物整体和离体实验 药物分析则用多种方法（层析、电泳、质谱、荧光 分析、同位素技术等等）
一种药物在体内可进行多种代谢转化（氧化、 还原、水解、结合代谢），因此一种药物在体内有 多种代谢产物，分离鉴定复杂。
三、药物代谢转化类型和酶系
药物代谢转化：（主要是脂溶性药物） 非结合反应（第一相反应）:
结合反应（第二相反应）
多种结合剂参与的结合反应
第二节 影响药物代谢转化的因素
一、药物相互作用
（一）药物加速另外药物的代谢转化－ 药物代谢的诱导剂
多为脂溶性，非专一性。各类药物均有。 促使药物代谢增强，由于刺激诱导酶的生成。 治疗上苯巴比妥防止胆红素血症： 原理：苯巴比妥诱导肝葡萄糖醛酸转移酶生成。促进胆红素 和葡萄糖醛酸结合而易排出体外。 诱导酶意义：加强药物的代谢转化
药物化学基础--药物的代谢与生物转化 ppt课件
第17章 药物的变质反应 和生物转化
PPT课件
1
主要内容
19:46
• 第1节 药物的变质反应 • 一、药物的水解反应 • 二、药物的自动氧化反应 • 三、药物的其他变质反应 • 四、二氧化碳对药物质量的影响
• 第2节 药物的生物转化 • 一、生物转化与药物活性 • 二、生物转化反应的类型
PPT课件
氨、含卤素有机化合物。 以盐类、酯类、酰胺类和苷类较为常见。
PPT课件
7
19:46
（一）药物的水解过程
1.盐类药物的水解
易水解盐 类药物
强酸弱碱盐：多为生物碱的硫酸盐 或盐酸盐，如硫酸阿托品、硫酸连 霉素、盐酸普鲁卡因等。在碱性条
件下水解析出游离生物碱。
强碱弱酸盐：有机酸的钠盐或钾盐， 如磺胺嘧啶钠、苯唑西林钠、苯巴 比妥钠、青霉素钾等。在酸性条件
PPT课件
12
19:46
④其它类型药物的水解 苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那
霉索及碘苷等均易水解，水解产物为苷无和糖 含酰肼构的异烟肼、含磺酰脲结构的甲苯磺
丁脲、含活泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结 构的磺解磷定、含腙类结构的利福霉素、含多 糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素等， 均可在一定条件下发生水解反应。
下水解析出有机酸
PPT课件
8
19:46
2.酯类药物的水解
（1）无机酸酯：硝酸甘油、氢化可的松磷 酸钠 （2）脂肪酸脂：阿托品、阿司匹林 （3）芳香酸酯：普鲁卡因、贝诺酯 （4）内酯：毛果芸香碱、红霉素
PPT课件
9
3.酰胺类药物的水解
（1）酰胺：尼可刹米 （2）内酰胺：β-内酰胺类抗生素 （3）酰脲：巴比妥类、苯妥英钠 （4）酰肼：异烟肼 （5）磷酰胺：环磷酰胺
PPT课件
1
主要内容
19:46
• 第1节 药物的变质反应 • 一、药物的水解反应 • 二、药物的自动氧化反应 • 三、药物的其他变质反应 • 四、二氧化碳对药物质量的影响
• 第2节 药物的生物转化 • 一、生物转化与药物活性 • 二、生物转化反应的类型
PPT课件
氨、含卤素有机化合物。 以盐类、酯类、酰胺类和苷类较为常见。
PPT课件
7
19:46
（一）药物的水解过程
1.盐类药物的水解
易水解盐 类药物
强酸弱碱盐：多为生物碱的硫酸盐 或盐酸盐，如硫酸阿托品、硫酸连 霉素、盐酸普鲁卡因等。在碱性条
件下水解析出游离生物碱。
强碱弱酸盐：有机酸的钠盐或钾盐， 如磺胺嘧啶钠、苯唑西林钠、苯巴 比妥钠、青霉素钾等。在酸性条件
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④其它类型药物的水解 苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那
霉索及碘苷等均易水解，水解产物为苷无和糖 含酰肼构的异烟肼、含磺酰脲结构的甲苯磺
丁脲、含活泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结 构的磺解磷定、含腙类结构的利福霉素、含多 糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素等， 均可在一定条件下发生水解反应。
下水解析出有机酸
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19:46
2.酯类药物的水解
（1）无机酸酯：硝酸甘油、氢化可的松磷 酸钠 （2）脂肪酸脂：阿托品、阿司匹林 （3）芳香酸酯：普鲁卡因、贝诺酯 （4）内酯：毛果芸香碱、红霉素
PPT课件
9
3.酰胺类药物的水解
（1）酰胺：尼可刹米 （2）内酰胺：β-内酰胺类抗生素 （3）酰脲：巴比妥类、苯妥英钠 （4）酰肼：异烟肼 （5）磷酰胺：环磷酰胺
药学-第17章-药物在体内的转运及代谢变化PPT课件
-
32
3．生物转化中最常见的一种结合物是：
A. 乙酰基
B．甲基
C．谷胱甘肽 D．葡萄糖醛酸
E．硫酸
4．在生物转化中活性硫酸供体是：
A． H2S04 C．半胱氨酸
B．胱氨酸 D. 牛磺酸
E． 3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸
(PAPS)
-
33
5、参与生物转化的氧化反应的最重要 的酶是： A．胺氧化酶 B．加单氧酶 C、加双氧酶 D. 醇脱氢酶 E．水解酶
1. 药物吸收 2. 药物分布 3. 药物消除
-
38
五、对寻找新药的意义 1. 低效转化为高效 2. 短效转化为长效 3. 合成生理活性前体物 4. 其他
六、对某些发病机制的解释 七、为合理用药提供依据
-
39
第十七章 药物在体内的转运和代谢变化
-
1
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
一、药物体内过程
药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过 程的动态变化，称为药物的体内过程。
药物在体内吸收、分布及排泄过程称为药物转运 （trans-portation of drug） 药物的代谢变化过程称为生物转化
（biotransformation） 药物的代谢和排泄合称为消除（elimination）
-
27
5、谷胱甘肽结合： 卤代化合物和环氧化合物+ GSH
胞液谷胱甘肽S-转移酶
含GSH的结合产物 6、甘氨酸结合：
含羧基的外来化合物+甘氨酸
线粒体酰基转移酶
甘氨酸结合物
-
28
N 异烟肼
乙酰辅酶A
4. 谷胱甘肽结合反应
N 乙酰异烟肼
辅酶A
环氧萘
药物在体内的过程和药代课件
• 4）增加剂量并不能缩短达到Css的时间。
•药物在体内的过程和药代
•30
药动学的基本概念
2. 零级消除动力学(zero order kinetics)：其特点为血浆中的药物在单位 时间内按恒量消除，其消除速率与血药 浓度无关。多为药量过大，超过机体最 大消除能力所致。其特点如下：
1）某些药物剂量过大，机体对其 消除能力有限，体内药物浓度以最大速 率衰减。其时量曲线以普通坐标表示时 为直线，当改为对数坐标时为内凹曲线；
4. 某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由
型药物增加。
•药物在体内的过程和药代
•11
药物的体内过程
（三）分布(distribution):
影响药物在体内分布的因素：
1. 药物的理化性质；
2. 体液的pH和药物的解离度；
3. 细胞膜屏障：血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。
• 药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一 性酶—肝微粒体混合功能氧化酶。
•药物在体内的过程和药代
•13
药物的体内过程
• 肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶， 包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II （NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药 物的生物转化。
• 细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的 氧化酶，它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处，故名。
• 肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其 活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠 等。
• 肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其 活性降低，如异烟肼、保泰松等。
•药物在体内的过程和药代
•16
药物的体内过程
（五）排泄(excretion)：
•药物在体内的过程和药代
•30
药动学的基本概念
2. 零级消除动力学(zero order kinetics)：其特点为血浆中的药物在单位 时间内按恒量消除，其消除速率与血药 浓度无关。多为药量过大，超过机体最 大消除能力所致。其特点如下：
1）某些药物剂量过大，机体对其 消除能力有限，体内药物浓度以最大速 率衰减。其时量曲线以普通坐标表示时 为直线，当改为对数坐标时为内凹曲线；
4. 某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由
型药物增加。
•药物在体内的过程和药代
•11
药物的体内过程
（三）分布(distribution):
影响药物在体内分布的因素：
1. 药物的理化性质；
2. 体液的pH和药物的解离度；
3. 细胞膜屏障：血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。
• 药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一 性酶—肝微粒体混合功能氧化酶。
•药物在体内的过程和药代
•13
药物的体内过程
• 肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶， 包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II （NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药 物的生物转化。
• 细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的 氧化酶，它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处，故名。
• 肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其 活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠 等。
• 肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其 活性降低，如异烟肼、保泰松等。
•药物在体内的过程和药代
•16
药物的体内过程
（五）排泄(excretion)：
生物化学课件第十七章药物在体内的转运和代谢转化
• 硫酸供体
– 3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS)
• 催化酶
– 硫酸转移酶 (sulfate transferase )
O
O
PAPS PAP
HO
HO3SO
雌酮
雌酮硫酸酯
•
3、酰基化反响
OCNH 2NH
OCNHNH3COCH
N
异烟肼
+CH3CO~CoA
乙酰辅酶A
+ HS-CoA
N
乙酰异烟肼
RH
+
NADPH
+
H+
+
加单氧酶〔羟化酶〕
O2
ROH
+
NADP+
+
H2O
A、芳香环的羟化 苯羟化生成苯酚 乙酰苯胺羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺 水杨酸胺羟化生成龙胆酰胺
邻羟基乙酰苯胺
有许多化学致癌物质在进入体内生物转化以前没有致癌作 用，但经生物转化后有了很强的致癌作用
多芳香烃：3、4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单 氧形成环氧化物有很强的致癌作用
六、对某些发病机制的解释
α-乙酰氨基芴的致癌原理也有类似作用
七、为合理用药提供依据
2)脱烃基 包括N-脱烃基、O-脱烃基、S-脱烃基
A、N-脱烃基 仲胺或者叔胺脱去羟化 6〕脱硫代氧
〔2〕微粒体药物氧化酶作用机制：
催化上述药物氧化反响的酶系存在于肝细胞光滑 型内质网〔微粒体〕，称为药物氧化酶系，它与 正常代谢物在细胞线粒体进行的生物氧化不同， 需要复原剂NADPH和分子氧。反响中的一个氧原 子被复原为水。另一个氧原子参加到底物分子中， 所以也称为混合功能氧化酶。
药物在体内转运和代谢的机理
药物在体内转运和代谢的机理药物在体内的转运和代谢机理是一个复杂的过程，涉及到药物与生物体之间的相互作用、各个器官的协同作用及药物本身的性质等多个方面。
在人体中，药物主要通过吸收、分布、代谢和排泄四个过程，在这些过程中发挥治疗作用或产生不良反应。
下面我们详细探讨一下药物在体内的转运和代谢机理。
一、药物在体内的吸收药物的吸收一般发生在消化道中，通过口服、注射、吸入等途径进入体内。
药物分子通过吸收膜进入微血管系统，随后通过循环系统运输到不同的器官组织，并与受体结合，产生药理作用。
药物在吸收过程中，受到许多因素的影响，如药物本身的性质、剂量、给药途径、消化道pH值、血流灌注率、代谢酶的活性等。
例如，口服药物的吸收会受到消化道中pH值的影响，一些微弱酸和碱性药物只能在中性pH值环境下才能充分吸收，因此在空腹和饭后的不同时间段吸收程度也不同。
二、药物在体内的分布药物在吸收后，随着血液循环运输到不同的器官组织，分布到能与之结合的受体上发挥药理作用。
药物的分布主要受到药物分子本身的化学性质、药物与血浆蛋白的结合、血脑屏障等生理因素的制约，同时也与相对血液循环速度和器官组织细胞的渗透性密切相关。
例如，一些卡马西平等药物，在进入中枢神经系统之前需要跨越血脑屏障，因此分布在中枢神经系统中的浓度较低。
三、药物在体内的代谢药物在被吸收和分布之后，需要经过代谢过程，才能被身体消化和排出。
药物代谢是指药物在体内被酶系统转化为代谢产物的过程，被代谢后的药物通常集中在代谢器官，如肝脏、肾脏。
药物代谢主要通过两种方式：一种是氧化代谢，即通过细胞内的氧化酶将药物分子氧化为水溶性的代谢产物，以便于后续的排泄；另一种是酯水解代谢，即通过细胞内的酯酶酶将脂溶性的药物分子降解为水溶性代谢产物。
药物代谢也受到许多因素的影响，如药物的寿命、剂量和剂型、代谢酶的活性和遗传学因素等。
四、药物在体内的排泄药物的排泄是指药物及其代谢产物离开体内的过程，主要通过肾脏、肝脏、肺、肠道等方式排泄出体外。
第十七章 药物在体内的转运和代谢转化
O
＋PAPS
HO
硫酸转移酶
HO3SO
+PAP
雌酮硫酸酯
雌酮
3.乙酰化反应
OCNHNH 2
乙酰基转移酶
OCNHNHCOCH
3
+ CH3CO N
~ CoA
N
+ HS-CoA
异烟肼
乙酰辅酶A
乙酰异烟肼
辅酶A
水溶性降低，在酸性环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物 时给一定量的碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶。
3、药物代谢酶：
指催化药物在体内代谢转化的酶系。
细胞内的分布：微粒体（主要）、胞液、线粒体
定位不同酶系不同
4、药物代谢的研究方法：
临床观察、动物整体实验、离体实验等
通过血、尿、粪便、胆汁、组织、细胞、匀浆液等，
分离并鉴定代谢转化产物。
一种药物在体内可进行多种代谢转化、形成多种代谢
产物，其分离鉴定是十分复杂的。
生物转化的反应类型（掌握）
反应类型 第一相反应 酶类 部位 肝细胞微粒体 肝细胞线粒体
加单氧酶系
氧化反应 还原反应 水解反应 第二相反应(结合反应) 单胺氧化酶系
脱氢酶系
硝基/偶氮还原酶类 多种水解酶系 葡萄糖醛酸转移酶 硫酸转移酶 乙酰转移酶 甲基转移酶 酰基转移酶 谷胱甘肽S-转移酶
肝细胞线粒体或胞液
抑制药物代谢酶活性，可以延长药物作用时间，也
可促使药物的活性或毒性增加
1. 药物抑制另外药物的代谢转化 痛风症的治疗机制
使6-巯基嘌呤、硫嘌呤 代谢减慢，毒性增加
活性抑制
鸟嘌呤
黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶
尿酸
次黄嘌呤
别嘌呤醇
2. 非药用化合物抑制药物的代谢
＋PAPS
HO
硫酸转移酶
HO3SO
+PAP
雌酮硫酸酯
雌酮
3.乙酰化反应
OCNHNH 2
乙酰基转移酶
OCNHNHCOCH
3
+ CH3CO N
~ CoA
N
+ HS-CoA
异烟肼
乙酰辅酶A
乙酰异烟肼
辅酶A
水溶性降低，在酸性环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物 时给一定量的碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶。
3、药物代谢酶：
指催化药物在体内代谢转化的酶系。
细胞内的分布：微粒体（主要）、胞液、线粒体
定位不同酶系不同
4、药物代谢的研究方法：
临床观察、动物整体实验、离体实验等
通过血、尿、粪便、胆汁、组织、细胞、匀浆液等，
分离并鉴定代谢转化产物。
一种药物在体内可进行多种代谢转化、形成多种代谢
产物，其分离鉴定是十分复杂的。
生物转化的反应类型（掌握）
反应类型 第一相反应 酶类 部位 肝细胞微粒体 肝细胞线粒体
加单氧酶系
氧化反应 还原反应 水解反应 第二相反应(结合反应) 单胺氧化酶系
脱氢酶系
硝基/偶氮还原酶类 多种水解酶系 葡萄糖醛酸转移酶 硫酸转移酶 乙酰转移酶 甲基转移酶 酰基转移酶 谷胱甘肽S-转移酶
肝细胞线粒体或胞液
抑制药物代谢酶活性，可以延长药物作用时间，也
可促使药物的活性或毒性增加
1. 药物抑制另外药物的代谢转化 痛风症的治疗机制
使6-巯基嘌呤、硫嘌呤 代谢减慢，毒性增加
活性抑制
鸟嘌呤
黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶
尿酸
次黄嘌呤
别嘌呤醇
2. 非药用化合物抑制药物的代谢
药物代谢与转运机制及其在药物研发中的应用
药物代谢与转运机制及其在药物研发中的应用引言药物代谢与转运是药物在体内发生化学变化并被排泄的两个重要过程。
药物代谢主要发生在肝脏，通过细胞内的酶系统将药物转化为更易排泄的代谢物，以减少对人体的毒性和增加药效。
药物转运则是指药物在体内经过细胞膜的转运而被吸收、分布和排泄的过程。
药物代谢与转运机制的研究不仅有助于解释药物的药效和毒性，还在新药物的研发过程中起着至关重要的作用。
一、药物代谢机制1. 药物的生物转化药物在体内主要经过两种生物化学反应：氧化还原反应和水解反应。
氧化还原反应通常由细胞色素P450酶催化，将药物氧化成代谢物；水解反应则是通过酶的作用将药物降解成代谢产物。
这些代谢产物通常更容易排泄，并且具有更低的毒性。
2. 肝脏是药物代谢的主要场所肝脏是药物代谢的主要场所，其中细胞色素P450酶家族是最重要的药物代谢酶。
这些酶通过氧化反应对大多数药物进行代谢，形成水溶性代谢产物，方便被肾脏排泄。
3. 肠道代谢除了肝脏，肠道也是药物代谢的一个重要场所。
肠道中的酶系统可以对口服药物进行代谢，影响药物的生物利用度和药效。
二、药物转运机制1. 药物在体内的转运药物在体内主要通过主动转运和被动扩散转运。
主动转运是通过载体蛋白将药物从细胞膜的一侧转移到另一侧，需要耗费能量；被动扩散则是根据浓度梯度不需要耗费能量的转运方式。
2. 肝脏中的药物转运肝脏是药物代谢和排泄的主要器官，其中包含多种转运蛋白参与药物的转运。
这些转运蛋白在药物的吸收、分布和排泄过程中发挥着重要作用。
3. 药物的生物利用度与药物转运药物的生物利用度取决于其在体内的吸收和代谢速率，而药物的转运则直接影响了药物在体内的分布和代谢速率。
因此，药物转运机制在药物的生物利用度和药效方面起着重要作用。
三、药物研发中的应用1. 药物代谢研究药物代谢研究可以帮助药物研究人员了解药物在体内的代谢途径和代谢产物，指导药物研发过程中的药物设计和结构修饰，提高药物的代谢稳定性和药效。
药物在体内的转运和代谢转化
特殊人群的用药指导
对于儿童、老年人、孕妇和身体虚弱的人来说，药物在体内的转运和代谢转化可 能有所不同，研究这些特点有助于制定更合理的用药方案。
新药研发的指导
药物作用机制的阐明
了解药物在体内的转运和代谢转化过程，有助于阐明药物的 作用机制，为新药的研发提供理论支持。
新药筛选和评价
通过研究药物在体内的代谢转化，可以筛选和评价潜在的新 药，提高新药研发的成功率和效率。
05
药物转运和代谢转化的研究意义
药物疗效的预测和优化
预测药物疗效
了解药物在体内的转运和代谢转化过程，有助于预测药物的疗效，从而为临床 用药提供科学依据。
优化药物剂量
通过研究药物在体内的代谢转化，可以优化药物的剂量，提高药物的疗效并减 少不良反应的发生。
个体化用药的指导
个体差异的考虑
不同个体在药物转运和代谢转化方面存在差异，研究这些差异有助于指导个体化 用药，提高治疗效果。
药物的电离度
药物的电离度影响其在体内的溶解度和转运，弱酸 性或弱碱性药物在适当pH值下更容易透过细胞膜。
机体因素
80%
生理状态
机体生理状态如年龄、性别、健 康状况等对药物在体内的转运和 代谢转化有显著影响。
100%
酶的活性
机体内的酶对药物的代谢转化起 着关键作用，酶的活性差异影响 药物在体内的代谢速度和程度。
药物分子中的氢原子在 酶的作通常发生在肝 脏内，由肝细胞内的酶 催化完成。
某些药物经过氧化代谢 后会产生有毒的代谢产 物，对人体造成损害。
药物的还原代谢
01
02
03
04
还原代谢是指药物在体内通过 还原反应进行代谢的过程。
还原代谢是指药物在体内通过 还原反应进行代谢的过程。
对于儿童、老年人、孕妇和身体虚弱的人来说，药物在体内的转运和代谢转化可 能有所不同，研究这些特点有助于制定更合理的用药方案。
新药研发的指导
药物作用机制的阐明
了解药物在体内的转运和代谢转化过程，有助于阐明药物的 作用机制，为新药的研发提供理论支持。
新药筛选和评价
通过研究药物在体内的代谢转化，可以筛选和评价潜在的新 药，提高新药研发的成功率和效率。
05
药物转运和代谢转化的研究意义
药物疗效的预测和优化
预测药物疗效
了解药物在体内的转运和代谢转化过程，有助于预测药物的疗效，从而为临床 用药提供科学依据。
优化药物剂量
通过研究药物在体内的代谢转化，可以优化药物的剂量，提高药物的疗效并减 少不良反应的发生。
个体化用药的指导
个体差异的考虑
不同个体在药物转运和代谢转化方面存在差异，研究这些差异有助于指导个体化 用药，提高治疗效果。
药物的电离度
药物的电离度影响其在体内的溶解度和转运，弱酸 性或弱碱性药物在适当pH值下更容易透过细胞膜。
机体因素
80%
生理状态
机体生理状态如年龄、性别、健 康状况等对药物在体内的转运和 代谢转化有显著影响。
100%
酶的活性
机体内的酶对药物的代谢转化起 着关键作用，酶的活性差异影响 药物在体内的代谢速度和程度。
药物分子中的氢原子在 酶的作通常发生在肝 脏内，由肝细胞内的酶 催化完成。
某些药物经过氧化代谢 后会产生有毒的代谢产 物，对人体造成损害。
药物的还原代谢
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还原代谢是指药物在体内通过 还原反应进行代谢的过程。
还原代谢是指药物在体内通过 还原反应进行代谢的过程。
药物在体内的过程和药代
其中
dc
dt
为消除速率，k为消除转运速率常数，c为
血药浓度。
上式积分则得： Ct =Coe-kt
式中Ct为现浓度，Co为原浓度，t为Co Ct的时间，k为消除（转运）速率常数。
Ln Ct = ln Co - kt, (ln C = 2.303 log C)
2
A（进入循环的药量）
3
D（服药剂量）
4
x 100%
药动学的基本概念
药动学的基本概念
（三）表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd): 指药物吸收达平衡或稳态时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积，以L或 L/kg表示
药物的体内过程
可被P-450代谢的常用药物
P- 450 药 物
CYP1A1 茶碱 CYP1A2 咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱 CYP2A6 甲氧氟烷 CYP2C8 紫杉醇 CYP2C9 布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、 华法林 CYP2C19 奥美拉唑 CYP2D6 可待因、三环类抗抑郁药 CYP2E1 乙醇、恩氟烷、氟烷 CYP3A4/5 环孢素、红霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪达唑 仑、硝苯地平、特非那定
药物的体内过程
主要排泄器官： 肾：药物经肾排泄的方式有：1）药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，属被动转运。改变管腔液的pH，可改变药物的排泄；2）药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管排出，属主动转运，转运能力有限，有竞争性抑制。
胆汁排泄：抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝胆系统感染。肝肠循环(hepatoenteral circulation)使药物作用时间延长；
01
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药动学的基本概念
dc
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为消除速率，k为消除转运速率常数，c为
血药浓度。
上式积分则得： Ct =Coe-kt
式中Ct为现浓度，Co为原浓度，t为Co Ct的时间，k为消除（转运）速率常数。
Ln Ct = ln Co - kt, (ln C = 2.303 log C)
2
A（进入循环的药量）
3
D（服药剂量）
4
x 100%
药动学的基本概念
药动学的基本概念
（三）表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd): 指药物吸收达平衡或稳态时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积，以L或 L/kg表示
药物的体内过程
可被P-450代谢的常用药物
P- 450 药 物
CYP1A1 茶碱 CYP1A2 咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱 CYP2A6 甲氧氟烷 CYP2C8 紫杉醇 CYP2C9 布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、 华法林 CYP2C19 奥美拉唑 CYP2D6 可待因、三环类抗抑郁药 CYP2E1 乙醇、恩氟烷、氟烷 CYP3A4/5 环孢素、红霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪达唑 仑、硝苯地平、特非那定
药物的体内过程
主要排泄器官： 肾：药物经肾排泄的方式有：1）药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，属被动转运。改变管腔液的pH，可改变药物的排泄；2）药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管排出，属主动转运，转运能力有限，有竞争性抑制。
胆汁排泄：抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝胆系统感染。肝肠循环(hepatoenteral circulation)使药物作用时间延长；
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药动学的基本概念
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溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。
肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）
4. 药物代谢的研究方法：
药物代谢和一般正常代谢的研究方法类似。 临床观察 动物整体实验 （血，尿，胆汁、组织、粪便） 动物离体实验 （组织切片、匀浆、细胞微粒体或 离心上清液，在适当条件下与药物 保温，）
3）脱氨基 这种脱氨基与氨基酸氧化酶或胺氧化酶的脱 氨基方式不同，它主要作用于不被胺氧化酶作用 的胺类。
［O］
CH2
CH NH2
CH2
［
CH2 CO CH2
CH2
C(OH) NH2
CH2
］
－NH3
另：
4）S-氧化 5）N-氧化和羟化
6）脱硫代氧
（2）微粒体药物氧化酶作用机制 微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的
RNHCH3
［O］
RNHCH2 OH
RNH2 + HCHO
O-脱烃基: 是将醚或酯类脱烃基生成酚和醛
CH3CONH OC2H5 ［ O］ ［CH3CONH
OC2CH2OH ］
非那西丁
－CH3CHO
CH3CONH
OH
S-脱烃基: 是将硫烃基转化为巯基和醛
R－S－CH3
［ O］
RSCH2 OH
RSH + HCHO
进行多种不同反应。
解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后，
其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。
（一）药物代谢第一相反应（非结合反应）
1. 氧化反应类型、酶系和作用机制
氧化反应——最多见的生物转化反应 （1）微粒体药物氧化酶系催化的反应类型
有下列几种：
1）羟化
2）脱烃基
3）脱氨基 4）S-氧化
分离和鉴定代谢转化产物。
代谢产物分离、分析技术：
层析法
气相色谱
高效液相色谱 毛细管电泳 磁共振 质谱
气相色谱-质谱联用 荧光分析
放射性核素技术等
三、药物代谢转化的类型和酶系
人 体
生 理 pH
药物
小分子药物 极性化合物
（少数）
完全呈电 离状态
肾
排出
药物
（大多数）
非极性化合物 ＋ 血浆蛋白 （脂溶性药物）
依赖P450的加单氧酶
（3）其它氧化酶系
1）单胺氧化酶 存在于线粒体，是催化胺类氧化为醛及氨， 但芳香环上氨基则不被作用。
血
（ 静 注 ） （ 肌 肉 、 皮 下 注 射 ）
液Hale Waihona Puke 肾（（ 散液 剂剂 ））
组织
（ 透 皮 ）
尿 中 排 泄
二、药物代谢转化概述
1. 药物代谢转化的概念： 药物的代谢转化，又称为药物的生物转化，
它是指体内正常不应有的外来有机化合物包括
药物或毒物在体内进行的代谢转化。 转化 毒性 变小或不变或变大 药理活性变小或不变或变大 水溶性变大 或变小
5）N-氧化和羟化
6）脱硫代氧
1）羟化
可分为芳香族环上和侧链烃基的羟化， 以及脂肪族烃链的羟化。
H OH O H
［ O］
苯
酚
［ O］
CH2CONH
CH2CONH
OH
乙酰苯胺
乙酰氨基酚
［ O］
CH3 CH3 OH
甲基胆蒽
致癌物
2）脱烃基
可分为N-脱烃基、O-脱烃基、S-脱烃基
N-脱烃基: 是将仲胺或叔胺脱烃基生成伯胺和醛
药物
易于排泄
药物 不经转化
以原形药直接排出
生物转化的概念
definition of biotransformation
机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转 变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁 或尿液排出体外的过程称为生物转化
(biotransformation)。
The process of the chemical alteration of some nonnutritive substances by metabolic reaction in vivo.
是依赖P450的加单氧酶(monooxygenase) 成：Cyt P450，NADPH+H+，
NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应： RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP++H2O 存在部位：微粒体内(滑面内质网)
组
※
基本特点：能直接激活氧分子，其中一个
氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为 水，故又称为混合功能氧化酶。
第十七章
药物在体内的转运 和代谢转化
第一节 药物代谢转化的类型 和酶系
一、药物的体内过程:
药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过
程的动态变化。
生物转化
消除
药物
吸收
分布
代谢
排泄
药物转运
代
谢
作用部位
崩解－分散－溶解
（ 片 剂 ） （ 胶 囊 剂 ） （ 颗 粒 剂 ）
肝
（ 栓 剂 ） 粪 中 排 泄 （ 口 含 片 ） （ 吸 入 ）
外源性：如食品添加剂、药物、毒物等
2. 药物代谢转化的部位： the main site of biotransformation 肝是生物转化的主要器官； 肾、肺、胃、肠粘膜和胎盘也有一定生
物转化功能 。
Liver is the main organ for biotransformation, lung、kidney、gastrointestinal tract and skin have the function of biotransformation to some extent.
不电离or 部分电离
生物转化
生物转化反应的主要类型
氧化反应
药物代谢第一相反应（非结合反应）
还原反应 水解反应
结合反应
药物代谢第二相反应（结合反应）
生物转化反应的特点
转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时 或先后发生多种反应，产生多种产物。
反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可
3. 药物代谢酶：
是指催化药物在体内代谢转化的酶系。 细胞定位：
主要是在肝细胞微粒体
其次是在细胞的可溶性部分
少数是在线粒体进行
生物转化的意义
生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代 谢转化，使其生物学活性降低或丧失 ( 灭活 ) ， 或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。 通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水
生物转化的对象 objects of biotransformation
非营养物质: 既不作为构建组织细胞 的成分，又不作为能源物质。
非营养物质
nonnutritive substances
内源性：如激素、神经递质、胺类等 endogenetic：hormones、amines etc. extraneous：drugs、toxicant etc.