TOC在清洁验证的应用(2014.12)
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可接受标准 回收率：≥50% 重现性：≤20%
步骤举例：
1、准备1块500 mm ×500 mm的平整光洁的不锈钢板。 2、在钢板上用钢锥划出400 mm ×400 mm的区域每隔 100 mm划线形成16块100 mm × 100mm的方块。 3、配制浓度为160 mg/L的妥布霉素水溶液定量装入 喷雾器。 4、将约10 mL溶液尽量均匀地喷在400 mm ×400 mm的区域内。
原理 UV-直接电导率 UV- 过硫酸盐氧化 – 薄膜电导率 UV- 过硫酸盐氧化 NDIR 高温催化燃烧氧化 NDIR 稳定，检测精度高。 稳定，检测精度高， 是紫外氧化和湿法氧化 燃烧相对彻底。 抗干扰性更佳。 两者协同作用, 氧化降解 效果优于其中任何一种 方法。针对紫外氧化无 法用于高含量 TOC 水体， 两者的协同可以测量污 染较重的水体。 量程范围小。 响应时间较长，检 容易受杂酸性，卤 测时间延长。 化有机物等的干扰。 对被测量的水体来 源要求比较苛刻 。 只能用相对洁净的 工业用水和纯水 ,应 用方向单一。 需要载气 检测量程高，低TOC 水样测试准确性下降。
哪种方法更好？
HPLC
对每一种有机化合物都有
其针对性； 需要每一个单一的实验过 程； 灵敏度（受限于检测器和 化合物）； 可以检测不溶于水的物质； 公认的方法，应用广泛。
HPLC法的局限性
在标准品出峰位臵没有出峰。
通过清洁验证，没有问题！
1、出峰位臵异常； 2、出现异常未知峰； 不能通过清洁验证，同时 FDA要求确认未知峰！确认工作 繁琐。
淋洗法
取淋洗线路的最下游的排水口。 大面积的取样。 可以对人为达不到或常规不能卸解的 系统进行取样和评估。
优点
缺点
残留物或污染物可能不溶解或堵塞在 设备中。 受被取样物溶解性的影响。 只是简单检测冲洗水的质量（它是否 符合测试纲要）而不检测潜在的污染 物的做法是不被认可的。
擦拭法回收率（1）
线性和范围
TOC测量值和目标物浓度的 相关性
TOC分析方法可行
《药物分析杂志》 2013.33.（3）
回收率试验
确定合适取样方法（冲洗方法、擦拭方法、取样人员的操作培 训及检测方法）可使污染物/残留被有效收回，最终为验证方
法提供证据。
通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。 通常取样回收率和检验方法回收率结合进行。
TOC法的优势
强烈推荐在清洁验证中采用TOC分析：
1
2 3 4 5 6
相对较低的初期投资以及很低的操作和维护的费用。 使用方便，易于培训新使用者。 极高的灵敏度，能够执行低浓度的检测，相比于其它 的方法成本极低并且能够检测所有含碳类的残留物质。 快速的分析时间。
干扰极小。
提高设备周转时间。
TOC与溶解度
擦拭法回收率（3）
步骤举例：
10、计算回收率。
带入校正公式
实际计算值
结论：理想的回收率，说 明TOC分析方法适合目标 化合物擦拭法的清洁验证 检测。
《药物分析杂志》 2013.33.（3）
擦拭技术
擦拭法
淋洗法
注意：连贯性，固定的力度、速度和线路。
淋洗法回收率
通常淋洗法限度检查不需做回收率验证，定量检查应做回收率验证。
水不同，无法预测水样的清洁程度。
第四章 TOC分析仪的选择
TOC分析仪现状
紫外（UV）-直接电导率
紫外(UV)- 过硫酸盐氧化 – 薄膜电导率 紫外(UV)- 湿法(过硫酸盐)氧化 - 非色散红外探测(NDIR） 高温催化燃烧氧化 - 非色散红外探测（NDIR)
TOC分析仪现状
TOC分析方法的注意点
最好使用校准曲线，即TOC和目标物浓度的线性相关性是否良好。
因为每一有机物的氧化效率是不同的。（除非氧化效率高，可以忽略）
擦拭法需要同时对照溶剂（如注射用水）和空白棉签，即擦拭空白
coupons，进行TOC分析，来判定干扰程度。
必须选择原理、量程合适的TOC分析仪。因为清洁验证的水样与注射用
欧盟法规
3
通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下还应考虑不
直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设
备可保留的时间。并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。
4
进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保证这些程序在日 常生产中有效。如果可行，应当用分析检验和目测检查来监测设备的清洁程 度。允许以目测的方法测定用其他取样和/或分析方法不能测定的小区域大 致的污染程度。
精密度
最低检测限（LOD） 最低定量限（LOQ）
线性和范围
线性：是指测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。
范围：是指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的
高低限浓度或量的区间。
定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度。
线性的相关系数应不低于0.98%。 浓度范围应达到残留物限度的50%-150%。 淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。
目前TOC在生产清洁验证中仅适用于水溶性物质，对于水中易溶物 质可以有效检出。对于水中微溶和不溶物质，其在室温下的溶解度在 100~10000ppm 的范围内，远高于 TOC 的灵敏度，故 TOC 用于此类物
质的清洁验证也具有可行性。
极易溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 极微溶解 几乎不溶或不溶 1g溶解到不到1ml溶液中 1g溶解在1~10ml溶液中 1g溶解在10~30ml溶液中 1g溶解在30~100ml溶液中 1g溶解在100~1000ml溶液中 1g溶解在1000~10000ml溶液中 1g在10000ml溶液中不能完全溶解
TOC法的优势
TOC——Total Organic Carbon，总有机碳。 意味着将有机物作为专属物质，不管其来源（包括产品、清洁剂、 化学品、溶剂、副产物及微生物污染），要判断出任何残留物质是否 存在，采用 TOC 分析能够地很好完成这一任务，只要其分子结构中 包含碳，就能够检测出任何的活性制药成分或者清洁用的残留物质。 而检测结果必须低于目标化合物物的限度，提高了清洁验证的严格性。 FDA在检测污染物残留的规章指南中，已经接受了TOC方法。
TOC分析仪
在制药设备清洁验证的应用
第一章 法律法规
清洁验证的定义和目的
什么叫Baidu Nhomakorabea洁验证？
清洁验证是用书面证据证明批准的清洗规程可以对设备进行有效的清洗并 使清洗后的设备适用于产品的制造或包装。
为什么要进行清洁验证？
清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物可见和不 可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物达到了规定 的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。
1
3 5 7
2
4 6 8
5、根据实际喷出的溶液量计算单位面积上的妥布霉素量约1μg/100 mm2。
擦拭法回收率（2）
步骤举例：
6、自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板。 7、用注射用水润湿棉签按擦拭取样操作规程擦拭钢板每擦一个方块，100 cm2换一根 棉签。在钢板上取均布的8个方块。 8、将棉签分别放入试管中定量加入注射用水10 mL，加塞轻摇试管并放臵10 min，使 物质溶出。然后将溶液稀释10倍。 9、使用TOC分析仪测定此清洁验证水样的TOC值。
标用途的。 根据cGMP规定，“企业所使用的检测方法的准确度、灵敏度（检测 限）、专属性和重现性（精确度）必须确立并有文件证明。”在这种情况 下用TOC法进行清洁过程验证的测试之前，对分析仪器进行严格的确认就 尤为重要。此方法包括由USP<1058>所建议的安装确认、运行确认和性能 确认（IQ/OQ/PQ）。
是 是 是
Source: K.M. Jenkens, A.J. Vandervielen, Pharmaceutical Technology, April 1994
TOC = 活性物 + 赋形剂 + 清洁剂 + 水系统中的有机物
TOC与HPLC法的比较
TOC
针对所有的有机物，因为所
有的有机物都被氧化； 一个方法对付所有的实验过 程，无需设臵其他参数； 灵敏度高； 少数不溶于水的有机化合物 也能被检测到； 已被接受，并趋于广泛。
GMP的要求
第八十四条
应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。
第一百四十三条
清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位臵以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法 的灵敏度等因素。
第一百三十八条
企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明相关的操作的关键要素 能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
欧盟法规
1
为确认清洁规程的效力应进行清洁验证。应根据所涉及的物料合理的确认产 品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的 能够证实的。
2
所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污染物的灵敏性。每一 种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏度来检测已经制订的残留或污 染接受水平。应当制订该方法的回收率水平。残留限度应当具有实用性,可 操作性,可证实性,以及最有害的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最 有害成份的药理学,毒理学,或生理学活性基础上。
取样方法
方法
定义
擦拭法
在探针的一端装上一种惰性材料（通 常用原棉或类似的材料），用它系统 的交叉摩擦表面。 可以评估难以清洗和相当容易接近 的区域，使得可确定每个给出的表 面区域的污染物或残留物的级别。 不能溶解的残留物可以通过物理切 除的方法来取样。 不易在大型设备上实施。 从小面积获得的结果外推至设备的 整个产品接触表面。 不易对难接近的区域进行取样。
TOC UV 电导率 PH
分析方法的选择
被验证的分析方法的选择
对残留物、污染物的专属性。 对残留物、污染物检测的灵敏度。
关键考虑的因素
所使用的分析方法必须经过验证。 必须有足够的灵敏度，检测出极低的残留物或污染物。 选择可得到的检验方法或设备。
分析方法的比较
方法 HPLC TLC TOC 光谱 pH 电导率. 特定 ? 是 是 否 是 否 否 药残量 是 是 是 是 赋形剂 是 是 是 是 清洁剂 生物 药品 是 是 是
TOC分析仪的性能确认
《中国药典》（2010版） 二部 附录 Ⅷ R 制药用水总有碳测定法
系统适用性试验
要求：
响应效率应为85％～115％。
试剂：
蔗糖标准溶液（含碳量0.500mg/L） 1，4-对苯醌标准溶液（含碳量0.500mg/L）
分析方法验证要点
线性度 范围 专属性 回收率
《药品生产质量管理规范》（GMP）2010
根据中华人民共和国卫生部部长签署的
2011 年第 79 号令，《药品生产质量管理规范 （2010年修订）》于2010年10月19日经卫生部 部务会议审议通过，自2011年3月1日起施行。 中国新版GMP与98版相比从管理和技术要 求上有相当大的进步。特别是对无菌制剂和原 料药的生产方面提出了很高的要求，新版 GMP 以 欧 盟 GMP 为 基 础 ， 考 虑 到 国 内 差 距 ， 以 WHO2003版为底线。
5
分析方法应当经过验证，除非所采用的是相关药典或其它公认参照的标准方
法。
FDA的要求
在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求： 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备各部 件的清洗过程； 必须建立书面的清洗方法验证通则； 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责 人、验证标准（合格标准）、再验证的时间；
对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前应制定专一特定的书 面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵 敏度）。
第二章 分析方法
分析方法的选择
分析方法包括： 专属性方法
检测特定的残留 物。 ELSA HPLC IMS
非专属性方法
一类物质存在的及 数量等级。
目测
能够简单、直观、 有效的直接采样 方法，评价设备 表面的洁净程度。
可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收
率通常应不低于95%。 淋洗法样品可对冲洗液直接检测，也可对冲洗液做稀释后检测，无论 直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检 查确定是否有颜色差异和异物存在，如果有述现象发生，可直接判定样品 不合格。
回收率接受程度
第三章 TOC分析方法的验证
分析方法验证
质量控制 检查样品
只有在分析方法是可靠的和 可重复的时，验证才可通过。
系统适用性 试验
USP<1226>与ICH Q2（R1） 阐述了分析方法的验证程序。
分析方法验证 分析仪器的确认
TOC分析仪的性能确认
分析仪器确认是一个过程，确保对特定测试使用分析方法是能符合目
步骤举例：
1、准备1块500 mm ×500 mm的平整光洁的不锈钢板。 2、在钢板上用钢锥划出400 mm ×400 mm的区域每隔 100 mm划线形成16块100 mm × 100mm的方块。 3、配制浓度为160 mg/L的妥布霉素水溶液定量装入 喷雾器。 4、将约10 mL溶液尽量均匀地喷在400 mm ×400 mm的区域内。
原理 UV-直接电导率 UV- 过硫酸盐氧化 – 薄膜电导率 UV- 过硫酸盐氧化 NDIR 高温催化燃烧氧化 NDIR 稳定，检测精度高。 稳定，检测精度高， 是紫外氧化和湿法氧化 燃烧相对彻底。 抗干扰性更佳。 两者协同作用, 氧化降解 效果优于其中任何一种 方法。针对紫外氧化无 法用于高含量 TOC 水体， 两者的协同可以测量污 染较重的水体。 量程范围小。 响应时间较长，检 容易受杂酸性，卤 测时间延长。 化有机物等的干扰。 对被测量的水体来 源要求比较苛刻 。 只能用相对洁净的 工业用水和纯水 ,应 用方向单一。 需要载气 检测量程高，低TOC 水样测试准确性下降。
哪种方法更好？
HPLC
对每一种有机化合物都有
其针对性； 需要每一个单一的实验过 程； 灵敏度（受限于检测器和 化合物）； 可以检测不溶于水的物质； 公认的方法，应用广泛。
HPLC法的局限性
在标准品出峰位臵没有出峰。
通过清洁验证，没有问题！
1、出峰位臵异常； 2、出现异常未知峰； 不能通过清洁验证，同时 FDA要求确认未知峰！确认工作 繁琐。
淋洗法
取淋洗线路的最下游的排水口。 大面积的取样。 可以对人为达不到或常规不能卸解的 系统进行取样和评估。
优点
缺点
残留物或污染物可能不溶解或堵塞在 设备中。 受被取样物溶解性的影响。 只是简单检测冲洗水的质量（它是否 符合测试纲要）而不检测潜在的污染 物的做法是不被认可的。
擦拭法回收率（1）
线性和范围
TOC测量值和目标物浓度的 相关性
TOC分析方法可行
《药物分析杂志》 2013.33.（3）
回收率试验
确定合适取样方法（冲洗方法、擦拭方法、取样人员的操作培 训及检测方法）可使污染物/残留被有效收回，最终为验证方
法提供证据。
通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。 通常取样回收率和检验方法回收率结合进行。
TOC法的优势
强烈推荐在清洁验证中采用TOC分析：
1
2 3 4 5 6
相对较低的初期投资以及很低的操作和维护的费用。 使用方便，易于培训新使用者。 极高的灵敏度，能够执行低浓度的检测，相比于其它 的方法成本极低并且能够检测所有含碳类的残留物质。 快速的分析时间。
干扰极小。
提高设备周转时间。
TOC与溶解度
擦拭法回收率（3）
步骤举例：
10、计算回收率。
带入校正公式
实际计算值
结论：理想的回收率，说 明TOC分析方法适合目标 化合物擦拭法的清洁验证 检测。
《药物分析杂志》 2013.33.（3）
擦拭技术
擦拭法
淋洗法
注意：连贯性，固定的力度、速度和线路。
淋洗法回收率
通常淋洗法限度检查不需做回收率验证，定量检查应做回收率验证。
水不同，无法预测水样的清洁程度。
第四章 TOC分析仪的选择
TOC分析仪现状
紫外（UV）-直接电导率
紫外(UV)- 过硫酸盐氧化 – 薄膜电导率 紫外(UV)- 湿法(过硫酸盐)氧化 - 非色散红外探测(NDIR） 高温催化燃烧氧化 - 非色散红外探测（NDIR)
TOC分析仪现状
TOC分析方法的注意点
最好使用校准曲线，即TOC和目标物浓度的线性相关性是否良好。
因为每一有机物的氧化效率是不同的。（除非氧化效率高，可以忽略）
擦拭法需要同时对照溶剂（如注射用水）和空白棉签，即擦拭空白
coupons，进行TOC分析，来判定干扰程度。
必须选择原理、量程合适的TOC分析仪。因为清洁验证的水样与注射用
欧盟法规
3
通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下还应考虑不
直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设
备可保留的时间。并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。
4
进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保证这些程序在日 常生产中有效。如果可行，应当用分析检验和目测检查来监测设备的清洁程 度。允许以目测的方法测定用其他取样和/或分析方法不能测定的小区域大 致的污染程度。
精密度
最低检测限（LOD） 最低定量限（LOQ）
线性和范围
线性：是指测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。
范围：是指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的
高低限浓度或量的区间。
定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度。
线性的相关系数应不低于0.98%。 浓度范围应达到残留物限度的50%-150%。 淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。
目前TOC在生产清洁验证中仅适用于水溶性物质，对于水中易溶物 质可以有效检出。对于水中微溶和不溶物质，其在室温下的溶解度在 100~10000ppm 的范围内，远高于 TOC 的灵敏度，故 TOC 用于此类物
质的清洁验证也具有可行性。
极易溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 极微溶解 几乎不溶或不溶 1g溶解到不到1ml溶液中 1g溶解在1~10ml溶液中 1g溶解在10~30ml溶液中 1g溶解在30~100ml溶液中 1g溶解在100~1000ml溶液中 1g溶解在1000~10000ml溶液中 1g在10000ml溶液中不能完全溶解
TOC法的优势
TOC——Total Organic Carbon，总有机碳。 意味着将有机物作为专属物质，不管其来源（包括产品、清洁剂、 化学品、溶剂、副产物及微生物污染），要判断出任何残留物质是否 存在，采用 TOC 分析能够地很好完成这一任务，只要其分子结构中 包含碳，就能够检测出任何的活性制药成分或者清洁用的残留物质。 而检测结果必须低于目标化合物物的限度，提高了清洁验证的严格性。 FDA在检测污染物残留的规章指南中，已经接受了TOC方法。
TOC分析仪
在制药设备清洁验证的应用
第一章 法律法规
清洁验证的定义和目的
什么叫Baidu Nhomakorabea洁验证？
清洁验证是用书面证据证明批准的清洗规程可以对设备进行有效的清洗并 使清洗后的设备适用于产品的制造或包装。
为什么要进行清洁验证？
清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物可见和不 可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物达到了规定 的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。
1
3 5 7
2
4 6 8
5、根据实际喷出的溶液量计算单位面积上的妥布霉素量约1μg/100 mm2。
擦拭法回收率（2）
步骤举例：
6、自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板。 7、用注射用水润湿棉签按擦拭取样操作规程擦拭钢板每擦一个方块，100 cm2换一根 棉签。在钢板上取均布的8个方块。 8、将棉签分别放入试管中定量加入注射用水10 mL，加塞轻摇试管并放臵10 min，使 物质溶出。然后将溶液稀释10倍。 9、使用TOC分析仪测定此清洁验证水样的TOC值。
标用途的。 根据cGMP规定，“企业所使用的检测方法的准确度、灵敏度（检测 限）、专属性和重现性（精确度）必须确立并有文件证明。”在这种情况 下用TOC法进行清洁过程验证的测试之前，对分析仪器进行严格的确认就 尤为重要。此方法包括由USP<1058>所建议的安装确认、运行确认和性能 确认（IQ/OQ/PQ）。
是 是 是
Source: K.M. Jenkens, A.J. Vandervielen, Pharmaceutical Technology, April 1994
TOC = 活性物 + 赋形剂 + 清洁剂 + 水系统中的有机物
TOC与HPLC法的比较
TOC
针对所有的有机物，因为所
有的有机物都被氧化； 一个方法对付所有的实验过 程，无需设臵其他参数； 灵敏度高； 少数不溶于水的有机化合物 也能被检测到； 已被接受，并趋于广泛。
GMP的要求
第八十四条
应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。
第一百四十三条
清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位臵以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法 的灵敏度等因素。
第一百三十八条
企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明相关的操作的关键要素 能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
欧盟法规
1
为确认清洁规程的效力应进行清洁验证。应根据所涉及的物料合理的确认产 品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的 能够证实的。
2
所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污染物的灵敏性。每一 种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏度来检测已经制订的残留或污 染接受水平。应当制订该方法的回收率水平。残留限度应当具有实用性,可 操作性,可证实性,以及最有害的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最 有害成份的药理学,毒理学,或生理学活性基础上。
取样方法
方法
定义
擦拭法
在探针的一端装上一种惰性材料（通 常用原棉或类似的材料），用它系统 的交叉摩擦表面。 可以评估难以清洗和相当容易接近 的区域，使得可确定每个给出的表 面区域的污染物或残留物的级别。 不能溶解的残留物可以通过物理切 除的方法来取样。 不易在大型设备上实施。 从小面积获得的结果外推至设备的 整个产品接触表面。 不易对难接近的区域进行取样。
TOC UV 电导率 PH
分析方法的选择
被验证的分析方法的选择
对残留物、污染物的专属性。 对残留物、污染物检测的灵敏度。
关键考虑的因素
所使用的分析方法必须经过验证。 必须有足够的灵敏度，检测出极低的残留物或污染物。 选择可得到的检验方法或设备。
分析方法的比较
方法 HPLC TLC TOC 光谱 pH 电导率. 特定 ? 是 是 否 是 否 否 药残量 是 是 是 是 赋形剂 是 是 是 是 清洁剂 生物 药品 是 是 是
TOC分析仪的性能确认
《中国药典》（2010版） 二部 附录 Ⅷ R 制药用水总有碳测定法
系统适用性试验
要求：
响应效率应为85％～115％。
试剂：
蔗糖标准溶液（含碳量0.500mg/L） 1，4-对苯醌标准溶液（含碳量0.500mg/L）
分析方法验证要点
线性度 范围 专属性 回收率
《药品生产质量管理规范》（GMP）2010
根据中华人民共和国卫生部部长签署的
2011 年第 79 号令，《药品生产质量管理规范 （2010年修订）》于2010年10月19日经卫生部 部务会议审议通过，自2011年3月1日起施行。 中国新版GMP与98版相比从管理和技术要 求上有相当大的进步。特别是对无菌制剂和原 料药的生产方面提出了很高的要求，新版 GMP 以 欧 盟 GMP 为 基 础 ， 考 虑 到 国 内 差 距 ， 以 WHO2003版为底线。
5
分析方法应当经过验证，除非所采用的是相关药典或其它公认参照的标准方
法。
FDA的要求
在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求： 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备各部 件的清洗过程； 必须建立书面的清洗方法验证通则； 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责 人、验证标准（合格标准）、再验证的时间；
对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前应制定专一特定的书 面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵 敏度）。
第二章 分析方法
分析方法的选择
分析方法包括： 专属性方法
检测特定的残留 物。 ELSA HPLC IMS
非专属性方法
一类物质存在的及 数量等级。
目测
能够简单、直观、 有效的直接采样 方法，评价设备 表面的洁净程度。
可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收
率通常应不低于95%。 淋洗法样品可对冲洗液直接检测，也可对冲洗液做稀释后检测，无论 直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检 查确定是否有颜色差异和异物存在，如果有述现象发生，可直接判定样品 不合格。
回收率接受程度
第三章 TOC分析方法的验证
分析方法验证
质量控制 检查样品
只有在分析方法是可靠的和 可重复的时，验证才可通过。
系统适用性 试验
USP<1226>与ICH Q2（R1） 阐述了分析方法的验证程序。
分析方法验证 分析仪器的确认
TOC分析仪的性能确认
分析仪器确认是一个过程，确保对特定测试使用分析方法是能符合目