第九章 包合物

（五）喷雾干燥法
❖ 此法适用于难溶性、疏水性药物，如用喷雾干燥法 制得的地西泮与环糊精包合物，增加了地西泮的 溶解度，提高了其生物利用度。
❖ 如对易溶于水的包合物、干燥过程中易分解、变色 的药物用冷冻干燥法制得。其产品疏松、溶解度好， 可制成注射用粉针。喷雾干燥法适用于难溶性或疏 水性药物、易溶于水的药物、遇热后性质又较稳定 的药物。喷雾干燥的温度相对高，受热时间短，产 率高。制得的包合物可增加药物溶解度，提高生物 利用度。
CD的空洞大小为适中，水中溶解度最小，最易从水中析 出结晶，随着水中温度升高溶解度增大。如水中含20% 乙醇，常温下溶解度可增至5.5%。
❖ 这些性质对β-CD包合物的制备提供了有利条 件。
二. 环糊精衍射物及特点
可提高难溶性药物的溶解度， ❖ CYD衍生物更有利于容促纳进客药分物子的，吸并收可。改善CYD的
药物作为客分子经包合后， ❖ 1.增大溶解度。 ❖ 2.提高稳定性，液体药物可粉末化，可防止挥发性成
分挥发。 ❖ 3.掩盖药物的不良气味或味道，降低药物的刺激性与
毒副作用等。 ❖ 4.提高药物的生物利用度。 ❖ 5.调节释放速率。
第三节 、包合物的制备方法
❖ 一）确定包合目的，分析形成包 合物的可能性
❖ 目前国内利用包合技术生产上市的产品有碘口含片、吡罗 昔康片、螺内酯片以及可减小舌部麻木副作用的磷酸苯丙 哌林片等。
第二节 环糊精及其衍生物
一、环糊精结构和性质 1. 环糊精 ❖ 环糊精（Cyclodextrin,CD）系指淀粉经酶解环
合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状 低聚糖化合物。 ❖ 常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过α-
❖ 二）选择包合材料 ❖ 三）选择包合方法
❖ 饱和水溶液法 ❖ 研磨法 ❖ 冷冻干燥法 ❖ 喷雾干燥法
（一）饱和水溶液法
❖ 将CYD配成饱和水溶液，加入药物（难溶性药物 可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解）混合 30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出， 且可定量地将包合物分离出来。
❖ 在水中溶解度大的药物，其包合物仍可部分溶 解于溶液中，此时可加入某些有机溶剂，以促 使包合物析出。
第十七章 包合物的制备技术
❖ 一、包合物概念 ❖ 包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构
内，形成包合物（inclusion compound）的技术。 ❖ 包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用
的外层分子称为主分子(host molecule)，被包合到主分 子空间中的小分子物质，称为客分子（guest molecule 或enclosed molecule）。
二、包合物的分类
（一）包合物的结构和性质分类 1.多分子包合：一主多客 2.单分子包合：一主一客 3.大分子包合：一多孔大主，蛋白、纤维素、沸石、 葡萄糖凝胶
❖ 主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在 内，包合物的形成取决于主分子和客分子的主体结 构和二者极性。
❖ 被包合的有机药物应符合下列条件之一：药物分子 的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5；药 物的分子量在100-400之间；水中溶解度小于10g/L， 熔点低于250℃。无机药物大多不宜用环糊精包合。
（三）超声波法
❖ 先将客分子药物加入到CD饱和溶液中溶解， 混合后立即超声，采用适当的强度和时间。
（四）冷冻干燥法
❖ 此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、 变色的药物。所得成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。
❖ 例如
易被氧化的盐酸异丙嗪（PMH）可用此法制成-CYD包合物。将 PMH与-CYD按11摩尔比称量，-CYD用60C以上的热水溶解， 加入PMH搅拌0.5 h，冰箱冷冻过夜再冷冻干燥，用氯仿洗去未 包入的PMH，最后除去残留氯仿，得白色包合物粉末，内含PMH 28.1%2.1%，包合率为95.64%。经影响因素试验（如光照、高 温、高湿度），稳定性均比原药PMH提高；经加速试验（37C、 RH75%），2个月时原药外观、含量、降解产物均不合格，而包 合物3个月上述指标均合格，说明稳定性提高。
某些性质。
（一）水溶性环糊精衍生物：常用的有葡萄糖衍生 物、羟丙基衍生物、甲基衍生物等
（二）疏水性环糊精衍生物：常用的有βCYD分子
中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，
产物在水中的溶解度愈低
常用做水溶性药物的 包合材料，以降低水
溶性药物的溶解度，
使其具有缓释性。
二. CD包合物在药剂中的应用
（二）包合物的几何形状分类
❖ 根据主分子形成空穴的几何形状又 分为 ❖ 管形包合物、笼形包合物、层状包合物。
包合物的稳定性主要取决于两组 份间的Vander Waa❖ 应用包合技术研制药物的新剂型和新品种，近年来有不少 报道。如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高， 并可制成注射用粉末。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成 包合物加以改善，可提高病人用药的顺应性。陈皮挥发油 制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。将诺氟沙星制成 环糊精包合物胶囊后，起效快，相对生物利用度提高到 141.6％。用研磨法制得维A酸环糊精包合物后，其稳定 性明显提高，副作用明显降低。异山梨醇酯－二甲基环糊 精包合物片剂的血药水平可维持相当长时间，具有明显的 缓释性。
1，4糖苷键连接而成，分别称为α-CD、β-CD、 γ-CD。
❖ 环糊精为水溶性的 非还原性白色结晶 性粉末，结构为中 空圆筒形。
❖ 孔穴的开口处呈亲 水性，空穴的内部 呈疏水性。
❖ 对酸不太稳定，易 发生酸解而破坏圆 筒形结构。
ß-CYD环状构型
三种环糊精的空洞内径及物理性质有很大差别，以β-
将析出的包合物过滤，根据药物的性质，选用适 当的溶剂洗净、干燥即得。此法亦可称为重结 晶法或共沉淀法。
（二）研磨法
❖ 取-CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物（难 溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨成糊状物， 低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得。
❖ 例如
维A酸β-CYD包合物的制备：维A酸易受氧化，制成 包合物可提高稳定性。维A酸与-CYD按1∶5摩尔比称 量，将-CYD于50℃水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维 A酸用适量乙醚溶解加入上述糊状液中，充分研磨，挥 去乙醚后糊状物成半固体物，将此物置于遮光的干燥 器中进行减压干燥数日，即得。