固体分散体与包合物PPT课件
第8章固体分散体包合物微囊
• •
CYD产品
对照品， 100%O24h含量 10μl/O2，4h含量
• VA+β-CYD——100%
• VD3+β-CYD——100%
0%
0%
• 在中药制剂学中的应用
– 增加药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度 – 使液体药物粉末化，防止挥发性成分的逸散 – 改善不良嗅味，减少药物刺激性，降低毒副作用 – 增加药物稳定性，提高防腐剂防腐能力
第八章 固体分散体、包合物与微囊
• 基本要求： • 1.包合技术的含义、环糊精包合物的特点、 制备方法及在药剂学中的应用； • 2.固体分散体的制备、载体的应用及固体分 散体在药剂学中的应用； • 3.微囊的定义、性质、制备方法及其在药剂 学中的应用，微囊大小的影响因素。
• 重点： • 包合技术特点、制备方法及在药剂学中的应用， 固体分散体在药剂学中的应用，微囊在药剂学中 的应用，微囊大小的影响因素。 • 难点： • 包合技术特点、制备方法及在药剂学中的应用， 固体分散体在药剂学中的应用，微囊在药剂学中 的应用，微囊大小的影响因素。
二、囊心物与囊材
• （一）囊心物（心料）—待制成微囊的药物及 附加剂,大多数固、液、气态药均可微囊 化；主药性质不同，采用的微囊化工艺 不同，要求也不同。 • （二）囊材（包料，衣膜，壁壳） 要求化学惰性，成膜性好，围绕芯料凝 聚，具一定的机械强度与韧性，供注射 剂用的还应具生物相容性和生物降解性。 包括水溶性和非水溶性二大类。
低温
β-CYD+水 干燥
研磨均匀+客分子化合物
研磨成糊状
3．冷冻干燥法：主药不耐热者干燥时用。 4．喷雾干燥：适于疏水性药物。 • β -CYD 缺点：
包合物受药物分子大小、形状限制； 体内代谢转化为葡萄糖，糖尿病人不宜用。
包合物和固体分散体
药物溶液 熔融载体
共溶 喷雾或冷冻干燥
即得
固体分散体类型
◆按释药特性
速释型固体分散体 缓（控）释型固体分散体 肠溶型固体分散体
◆按分散状态
低共熔混合物 固体溶液 玻璃溶液或玻璃混悬液 共沉淀物
固体分散体验证
热分析法、X射线衍射法、红外光谱法、核磁共振法
固体分散体速效与缓释原理
◆速效原理
影响微囊粒径的因素 • 囊心物的大小 • 囊材的用量 • 制备的方法 • 制备温度 • 制备时的搅拌速度 • 附加剂的浓度 影响微囊释放速度的因素 •微囊的粒径 •囊壁的厚度 •囊壁的物理化学性质 •药物的性质 •附加剂的影响 •工艺条件与剂型 •pH值的影响 •溶出介质质子强度的影响
微囊中药物含量测定
微球
• 微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体 包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。一般制成 混悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250μm之间。
• 微球分类：普通注射微球
栓塞性微球
磁性微球
• 主要特点：缓释长效、起靶向作用
微球的制备材料
多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）、
多糖、合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。
制备方法
乳化-固化法 喷雾干燥法 液中干燥法
1、药物的分散状态 溶出速度分子状态>无定形>微晶 2、载体材料对药物溶出的促进作用
◆缓释原理
水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料制备固体分散体
第三节
微囊
微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或
合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称 囊心物）包裹而成的直径l-5000μm封闭的微小胶囊。 • 增加药物的稳定性 微囊化：把药物制成微囊的过程。 • 延长药物的作用时间 • 防止药物在胃内破坏或对胃 的刺激作用 药物微囊化后的特点： • 掩盖药物的不良臭味 • 防止药物的挥发损失 • 使某些液体药物固体化 • 减少复方制剂中的配伍禁忌
第十六章固体分散体课件
四、固体分散体的制备方法（6种）
（一）熔融法 • 将药物与载体材料混匀，加热至熔融，
也可将载体加热熔融后，再加入药物搅熔， 然后将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固 体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜， 在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷 成固体。
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• 为防止某些药物析出结晶，宜迅速冷 却固化，然后将产品置于干燥器中，室温 干燥。经1至数日即可使变脆而易粉碎。放 置的温度视不同品种而定。
2．聚丙烯酸树脂类
常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者 在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上 的介质中溶解，有时两者联合使用，可制 成缓释速率较理想的固体分散体。 例：布洛芬以Eudragit L-100及 Eudragit S100共沉淀物中5h释药50%，8h释药近于完 全。
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*三、固体分散体的类型（3种）
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• 固体分散体概念最早由Sekiguchi（1961 年）等人提出，并以尿素为载体，制备 了磺胺噻唑固体分散物，口服该制剂， 其吸收和排泄均比纯磺胺噻唑增加。
• 研究人员利用PEG，PVP等水溶性载体 材料制备难溶性药物的固体分散物，并 进一步证实了将难溶性药物制成固体分 散体是增加药物溶解度和溶解速度的有 效方法。
• 如果药物与载体的分子大小很接近， 则一种分子可以代替另一种分子进入其晶 格结构产生置换型固体溶液，这种固体溶 液往往在各种组分比都能形成，故又称完 全互溶固体溶液；
• 但在两组分分子大小差异较大时，则 一种分子只能填充进入另一分子晶格结构 的空隙中形成填充型固体溶液，这种固体 溶液只在特定的组分比形成，故又称部分 互溶固体溶液。
内容提要
• 固体分散技术、包合技术、聚合物胶 束、纳米乳和亚纳米乳、微囊和微球、 纳米粒和亚微乳、脂质体技术。
医学原理课件 十一章 包合物
三、蛋白质的不稳定性
•（1）由于共价键引起的不稳定性 •1）蛋白质的水解 •2）蛋白质的氧化 •3）外消旋作用 •4）二硫键断裂及其交换 •（2）由非共价键引起的不稳定性
•（三）蛋白质类药物的评价方法 1、液相色谱法 2、光谱法 3、电泳 4、生物活性测定与免疫测定
（六）调节释药速度 可采用溶解度不同的 CYD制成多层包合物以达到控速释药的目的。
（七）提高药物的生物利用度 药物制成包合 物后可增加溶解性和膜渗透性，降低血浆蛋 白结合率，从而增加了药物的生物利用度。
（八）降低药物的刺激性与毒副作用
第四节 生物技术药物制剂
概述
一、生物技术的基本概念 生物技术或生物工程： 应用生物体
（二）提高药物稳定性 药物包藏于β－环糊 精的环状中空圆筒内，减少了药物与催化剂 的接触，延缓药物的分解。药物的稳定性随β －环糊精的浓度提高而提高。
三、β－环糊精包合物在药剂学上的应用 （三）液体药物的粉末化 液体药物经包
合后可进一步制成固体制剂。
（四）防止挥发性成分的挥发
（五）掩盖药物的不良气味
主分子具有较大的空穴结构，将客分子容 纳在内，形成分子囊
根据几何形状不同可分为管状、笼状及层状三 种。而主分子用得最多的是环糊精（CYD）。
二、环糊精（cyclodextin CYD）的结构与性 质
环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆 菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后 形成的产物。
常用的有α-CYD 、β-CYD、 γ-CYD，分 别为6、7、8个葡萄糖分子，脱水环合而成， 在水中溶解度小。其中以β-CYD 的空洞大小 最适中，因此最为常用。
第十一章
包合物和固体分散体
药剂学第十一章 制剂新技术[可修改版ppt]
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二、发 展
1886年 对苯二酚+挥发性化合物 1916年 去氧胆酸+脂肪酸 1940年 尿素+辛醇 1947年 樟脑+硫脲 1948年 环糊精包合物
应注意的问题：
１.适用于小剂量的药物；
固体药物：5%--20%， 液态药物：〈 10%。
２.载体材料的选择
决定固体分散体的溶出速率 决定制备方法 与老化有关
五、固体分散体的速释和缓释原理
速释： 药物高度分散在载体中有利于药物的迅速释放。
载体材料可以阻止药物的聚集 促进药物的溶出:
➢ 聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit (尤特奇 ) （包括RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶 胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。 此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。
➢其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等
(三)、肠溶性载体材料
聚丙烯酸树脂类：常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂， 前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上 的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率 较理想的固体分散体。
聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，易 但吸潮。
其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、 纤维素衍生物、其它亲水材料等。
(二) 、难溶性载体材料
➢ 纤维素类：乙基纤维素（EC）是 一理想的不溶性载体材 料，广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等多种有 机溶剂，采用溶剂分散法制备。EC的粘度和用量均影响释 药速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂 可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。
❖ 固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。
❖ 按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构， 分为置换型和填充型。
固体分散体与包合物
3.蜡脂类
胆固醇、β—谷甾醇、棕榈酸甘油酯、
胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化
蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料。
加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性
材料，以适当提高其释放速率，达到满意的
缓释效果。
(三)肠溶性载体材料
1.纤维素类
邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二 甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP如HP-50和HP-55) 等。
固体分散体存在的问题
只适用于剂量小的药物，即固体分散体中药
物含量不应太高，如占5％～20％；
液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜
超过10％，否则不易固化成坚脆物，难以进 一步粉碎。
固体分散体的老化
贮存放置过程中分散系发生凝聚的过程。 因为药物高度分散体系如玻璃态、亚稳态 等均为热力学不稳定体系，分子易自发聚 集形成大的结晶颗粒，结果导致药物的溶 解性质改变。 老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的 性质有关，如采用混合载体材料以弥补单 一载体材料的不足。
合并、长大，从而以微晶等形式存在。
采用溶剂法制备固体分散体时，载体材料为
PVP、甲基纤维素或肠溶材料可抑制药物结晶，
而以无定形等形式存在。 以胶体或无定形态存在的药物，溶解度和溶出 速率都较其他晶体状态大。
2．载体材料对药物溶出的促进作用
可提高药物的可润湿性；
保证药物的高度分散性；
对药物有抑晶作用。
含有羟基能与药物形成氢键。
载药量大、稳定性好、不易老化。 固体分散体的释药速度不受pH值影响，如 盐酸氧烯洛尔-EC固体分散体。
2.聚丙烯酸树脂类
EudragitRL和RS。
在胃肠液中不溶解，但可溶胀（胃液
第11章微型胶囊包合物和固体分散体
Dalian culture is rich and diverse, integrating history, folk customs, food and many other aspects. Located between the Bohai Bay and the Yellow Sea, the city is rich in Marine resources and profound cultural heritage.From a historical point of view, Dalian is a coastal city that has experienced the rule of many ethnic regimes, and its history can be traced back to prehistoric civilization, including the ancient times, Dalian was located on the sea floor, and gradually emerged from the sea to form land after sea level changes. Dalian area has gone through the rule of 9 ethnic regimes, these historical backgrounds provide rich soil for Dalian's cultural accumulation.Dalian has unique folk culture, such as Dalian paper-cutting, Fuzhou shadow puppetry, Mid-Autumn Festival celebration, Dalian embroidery and Zhang's jade carving, etc., are all cultural treasures created and accumulated by Dalian people in the long history. These intangible heritage works and skills not only have profound cultural heritage, but also are loved by the people and become an important part of Dalian culture.Dalian's food culture is also worth mentioning. As a coastal city, Dalian's seafood culture is impossible to ignore. A variety of fresh seafood and unique Manchurian dishes make up Dalian's unique culinary flavor. At the same time, Dalian also integrates a variety of food cultures such as Russian cuisine and Japanese cuisine, making Dalian's catering culture more colorful.In terms of tourism resources, Dalian also has unique advantages. Dalian Museum, Shengya Sea World, Tiger Beach Ocean Park, Russian Style Street, sightseeing tower, Forest Zoo and Xinghai Square and other scenic spots show Dalian's unique tourism culture. These scenic spots not only have ornamental value, but also give visitors an in-depth understanding of Dalian's history and culture.In a word, Dalian culture is a diversified and rich system, which includes many aspects such as history, folk customs, cuisine and tourism. These cultural elements together constitute the unique cultural charm of Dalian, making Dalian a city worth exploring and experiencing.。
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(一)水溶性载体材料
聚乙二醇类(PEG) 聚维酮类(PVP) 表面活性剂类
1.聚乙二醇类(PEG)
分子量从1000到20000的PEG。 水溶性好，亦能溶于多种有机溶剂，可使药 物以微晶或分子状态分散，阻止药物聚集。 熔点低(50～63℃)。 适于熔融法、溶剂法等。 当药物为油类时，宜配合使用高分子量PEG 化学性质稳定，能与多种药物配伍。
2.聚丙烯酸树脂类
Eudragit L和Eudragit S，分别相当于国 产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，S(7.0)型比 L(6.0)型分子中羧基比例大，溶解所需pH 值高。 两者联合使用，可制成较理想的缓释或肠 溶固体分散体。
三、固体分散体的制备方法
熔融法 溶剂法 双螺旋挤压法
(一)熔融法
2．载体材料对药物溶出的促进作用
可提高药物的可润湿性； 保证药物的高度分散性； 对药物有抑晶作用。
(二)缓释原理
疏水或脂质类载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的 溶出必须首先溶解，再通过载体材料的网状骨 架扩散，故释放缓慢。
六、固体分散体的物相鉴定
药物与载体材料制成的固体分散体， 可选用下列方法进行物相鉴定，必要 时可同时采用几种方法。
溶解度及溶出速率 热分析法 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法
固体分散体存在的问题
只适用于剂量小的药物，即固体分散体中药 物含量不应太高，如占5％～20％；
液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜 超过10％，否则不易固化成坚脆物，难以进 一步粉碎。
固体分散体的老化
贮存放置过程中分散系发生凝聚的过程。 因为药物高度分散体系如玻璃态、亚稳态 等均为热力学不稳定体系，分子易自发聚 集形成大的结晶颗粒，结果导致药物的溶 解性质改变。
固体分散体与包合物
第一节 固体分散体
一、概述 定义：药物与固体载体混合制成的高度分散
的固体分散体系(制剂中间品)。 药物分散状态为分子、胶态、微晶或无定形
等状态。 特点：提高难溶药物溶出速率和溶解度，改
善药物吸收和生物利用度降低毒副作用； 调节药物释放速度。
原理：Noyes－Whitney方程
沙姆188(即pluronic F68)、聚氧乙烯40硬 脂酸酯等。
可溶于水或有机溶剂。 适于挤压法制备固体分散体。 载药量大，可阻滞药物结晶。
(二)难溶性载体材料
1.纤维素类 包括乙基纤维素(EC)。 可溶于有机溶剂，具有较大粘性，分子中含有
羟基能与药物形成氢键。 载药量大、稳定性好、不易老化。 固体分散体的释药速度不受pH值影响，如盐
胶体、无定形和微晶等状态分散
采用熔融法制备固体分散体，载体材料由高温 骤冷，粘度迅速增大，分散的药物难以聚集、 合并、长大，从而以微晶等形式存在。 采用溶剂法制备固体分散体时，载体材料为 PVP、甲基纤维素或肠溶材料可抑制药物结晶， 而以无定形等形式存在。 以胶体或无定形态存在的药物，溶解度和溶出 速率都较其他晶体状态大。
加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材 料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓 释效果。
(三)肠溶性载体材料
1.纤维素类
邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲 酸羟丙甲纤维素（HPMCP如HP-50和HP55) 等。
可用于制备胃中不稳定的药物在肠管释放 和吸收、生物利用度高的固体分散体。
CAP可与PEG联用，控制材料置于双螺旋挤压机内，经 混合、挤压、捏制而形成固体分散体。 特点：
无需有机溶剂； 可两种以上载体材料配合使用； 制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化 点，药物不易破坏。
四、固体分散体的速释与缓释原理
(一)速释原理
1．药物的高度分散状态 药物以分子、胶体状态、亚稳定态、微晶态 以及无定形态在载体材料中存在，载体材料 可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药 物溶出。 (1)分子状态分散 固态溶液
dC/dt= kSCs
式中：dC/dt─溶出速度；k─溶出速度常数； S─药物暴露于介质的表面积；Cs─药物的溶 解度。
固体分散体中药物以分子、胶体、微晶 或无定形状态存在，高度分散。
二、载 体 材 料
要求： 能使药物得到最佳分散状态或缓释效果； 无毒、不与药物发生化学变化； 不影响主药的化学稳定性和含量检测； 价廉易得等。
酸氧烯洛尔-EC固体分散体。
2.聚丙烯酸树脂类
EudragitRL和RS。 在胃肠液中不溶解，但可溶胀（胃液 中），不可被吸收，对人体无害。 制备具有缓释性的固体分散体，可配合 使用或通过加入水溶性载体材料如PEG或 PVP 等，调节释药速度。
3.蜡脂类
胆固醇、β—谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆 固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖 麻油、蓖麻油蜡等脂质材料。
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物， 多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料， 如PEG类、枸橼酸、糖类等。
(二)溶剂法（共沉淀法）
将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中， 然后快速除去有机溶剂,在些过程中，药物与 载体材料以共沉淀物的形式同时析出。
常用溶剂有氯仿、无水乙醇、丙酮等。 溶剂除去方式:加热、喷雾或冷冻干燥 优点:避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药 物。
2.聚维酮类(PVP)
PVPk15(平均分子量Mav约1000)、PVPk30 (4000)及PVPk90(360000)等。 熔点高，在150℃会变色。 易溶于水和多种有机溶剂。 适用于溶剂法制备。 非结晶型高分子聚合物，对许多药物有较强的 抑晶作用，但易吸湿而析出药物结晶。
3.表面活性剂类
多为含聚氧乙烯基的表面活性剂，如泊洛
将药物与载体材料加热熔融，混匀后迅速冷却 固化（如将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用 冷空气或冰水使骤冷成固体），再于一定温度下 放置变脆成易碎物。
将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成 丸，这样制成的丸状的固体分散体称为滴丸。
制备关键：
载体与药物熔点接近，否则析出结晶过大， 影响分散；
需由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状 态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分 散的药物，而非粗晶。