固体分散体与包合物PPT课件
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
dC/dt= kSCs
式中：dC/dt─溶出速度；k─溶出速度常数； S─药物暴露于介质的表面积；Cs─药物的溶 解度。
固体分散体中药物以分子、胶体、微晶 或无定形状态存在，高度分散。
二、载 体 材 料
要求： 能使药物得到最佳分散状态或缓释效果； 无毒、不与药物发生化学变化； 不影响主药的化学稳定性和含量检测； 价廉易得等。
类型：水溶性、难溶性、肠溶性
(一)水溶性载体材料
聚乙二醇类(PEG) 聚维酮类(PVP) 表面活性剂类
1.聚乙二醇类(PEG)
分子量从1000到20000的PEG。 水溶性好，亦能溶于多种有机溶剂，可使药 物以微晶或分子状态分散，阻止药物聚集。 熔点低(50～63℃)。 适于熔融法、溶剂法等。 当药物为油类时，宜配合使用高分子量PEG 化学性质稳定，能与多种药物配伍。
(三)双螺旋挤压法
将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经 混合、挤压、捏制而形成固体分散体。 特点：
无需有机溶剂； 可两种以上载体材料配合使用； 制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化 点，药物不易破坏。
四、固体分散体的速释与缓释原理
(一)速释原理
1．药物的高度分散状态 药物以分子、胶体状态、亚稳定态、微晶态 以及无定形态在载体材料中存在，载体材料 可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药 物溶出。 (1)分子状态分散 固态溶液
2.聚丙烯酸树脂类
Eudragit L和Eudragit S，分别相当于国 产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，S(7.0)型比 L(6.0)型分子中羧基比例大，溶解所需pH 值高。 两者联合使用，可制成较理想的缓释或肠 溶固体分散体。
三、固体分散体的制备方法
熔融法 溶剂法 双螺旋挤压法
(一)熔融法
沙姆188(即pluronic F68)、聚氧乙烯40硬 脂酸酯等。
可溶于水或有机溶剂。 适于挤压法制备固体分散体。 载药量大，可阻滞药物结晶。
(二)难溶性载体材料
1.纤维素类 包括乙基纤维素(EC)。 可溶于有机溶剂，具ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ较大粘性，分子中含有
羟基能与药物形成氢键。 载药量大、稳定性好、不易老化。 固体分散体的释药速度不受pH值影响，如盐
溶解度及溶出速率 热分析法 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法
固体分散体存在的问题
只适用于剂量小的药物，即固体分散体中药 物含量不应太高，如占5％～20％；
液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜 超过10％，否则不易固化成坚脆物，难以进 一步粉碎。
固体分散体的老化
贮存放置过程中分散系发生凝聚的过程。 因为药物高度分散体系如玻璃态、亚稳态 等均为热力学不稳定体系，分子易自发聚 集形成大的结晶颗粒，结果导致药物的溶 解性质改变。
将药物与载体材料加热熔融，混匀后迅速冷却 固化（如将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用 冷空气或冰水使骤冷成固体），再于一定温度下 放置变脆成易碎物。
将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成 丸，这样制成的丸状的固体分散体称为滴丸。
制备关键：
载体与药物熔点接近，否则析出结晶过大， 影响分散；
需由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状 态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分 散的药物，而非粗晶。
2.聚维酮类(PVP)
PVPk15(平均分子量Mav约1000)、PVPk30 (4000)及PVPk90(360000)等。 熔点高，在150℃会变色。 易溶于水和多种有机溶剂。 适用于溶剂法制备。 非结晶型高分子聚合物，对许多药物有较强的 抑晶作用，但易吸湿而析出药物结晶。
3.表面活性剂类
多为含聚氧乙烯基的表面活性剂，如泊洛
固体分散体与包合物
第一节 固体分散体
一、概述 定义：药物与固体载体混合制成的高度分散
的固体分散体系(制剂中间品)。 药物分散状态为分子、胶态、微晶或无定形
等状态。 特点：提高难溶药物溶出速率和溶解度，改
善药物吸收和生物利用度降低毒副作用； 调节药物释放速度。
原理：Noyes－Whitney方程
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物， 多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料， 如PEG类、枸橼酸、糖类等。
(二)溶剂法（共沉淀法）
将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中， 然后快速除去有机溶剂,在些过程中，药物与 载体材料以共沉淀物的形式同时析出。
常用溶剂有氯仿、无水乙醇、丙酮等。 溶剂除去方式:加热、喷雾或冷冻干燥 优点:避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药 物。
酸氧烯洛尔-EC固体分散体。
2.聚丙烯酸树脂类
EudragitRL和RS。 在胃肠液中不溶解，但可溶胀（胃液 中），不可被吸收，对人体无害。 制备具有缓释性的固体分散体，可配合 使用或通过加入水溶性载体材料如PEG或 PVP 等，调节释药速度。
3.蜡脂类
胆固醇、β—谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆 固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖 麻油、蓖麻油蜡等脂质材料。
胶体、无定形和微晶等状态分散
采用熔融法制备固体分散体，载体材料由高温 骤冷，粘度迅速增大，分散的药物难以聚集、 合并、长大，从而以微晶等形式存在。 采用溶剂法制备固体分散体时，载体材料为 PVP、甲基纤维素或肠溶材料可抑制药物结晶， 而以无定形等形式存在。 以胶体或无定形态存在的药物，溶解度和溶出 速率都较其他晶体状态大。
加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材 料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓 释效果。
(三)肠溶性载体材料
1.纤维素类
邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲 酸羟丙甲纤维素（HPMCP如HP-50和HP55) 等。
可用于制备胃中不稳定的药物在肠管释放 和吸收、生物利用度高的固体分散体。
CAP可与PEG联用，控制释放速率。
2．载体材料对药物溶出的促进作用
可提高药物的可润湿性； 保证药物的高度分散性； 对药物有抑晶作用。
(二)缓释原理
疏水或脂质类载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的 溶出必须首先溶解，再通过载体材料的网状骨 架扩散，故释放缓慢。
六、固体分散体的物相鉴定
药物与载体材料制成的固体分散体， 可选用下列方法进行物相鉴定，必要 时可同时采用几种方法。
式中：dC/dt─溶出速度；k─溶出速度常数； S─药物暴露于介质的表面积；Cs─药物的溶 解度。
固体分散体中药物以分子、胶体、微晶 或无定形状态存在，高度分散。
二、载 体 材 料
要求： 能使药物得到最佳分散状态或缓释效果； 无毒、不与药物发生化学变化； 不影响主药的化学稳定性和含量检测； 价廉易得等。
类型：水溶性、难溶性、肠溶性
(一)水溶性载体材料
聚乙二醇类(PEG) 聚维酮类(PVP) 表面活性剂类
1.聚乙二醇类(PEG)
分子量从1000到20000的PEG。 水溶性好，亦能溶于多种有机溶剂，可使药 物以微晶或分子状态分散，阻止药物聚集。 熔点低(50～63℃)。 适于熔融法、溶剂法等。 当药物为油类时，宜配合使用高分子量PEG 化学性质稳定，能与多种药物配伍。
(三)双螺旋挤压法
将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经 混合、挤压、捏制而形成固体分散体。 特点：
无需有机溶剂； 可两种以上载体材料配合使用； 制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化 点，药物不易破坏。
四、固体分散体的速释与缓释原理
(一)速释原理
1．药物的高度分散状态 药物以分子、胶体状态、亚稳定态、微晶态 以及无定形态在载体材料中存在，载体材料 可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药 物溶出。 (1)分子状态分散 固态溶液
2.聚丙烯酸树脂类
Eudragit L和Eudragit S，分别相当于国 产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，S(7.0)型比 L(6.0)型分子中羧基比例大，溶解所需pH 值高。 两者联合使用，可制成较理想的缓释或肠 溶固体分散体。
三、固体分散体的制备方法
熔融法 溶剂法 双螺旋挤压法
(一)熔融法
沙姆188(即pluronic F68)、聚氧乙烯40硬 脂酸酯等。
可溶于水或有机溶剂。 适于挤压法制备固体分散体。 载药量大，可阻滞药物结晶。
(二)难溶性载体材料
1.纤维素类 包括乙基纤维素(EC)。 可溶于有机溶剂，具ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ较大粘性，分子中含有
羟基能与药物形成氢键。 载药量大、稳定性好、不易老化。 固体分散体的释药速度不受pH值影响，如盐
溶解度及溶出速率 热分析法 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法
固体分散体存在的问题
只适用于剂量小的药物，即固体分散体中药 物含量不应太高，如占5％～20％；
液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜 超过10％，否则不易固化成坚脆物，难以进 一步粉碎。
固体分散体的老化
贮存放置过程中分散系发生凝聚的过程。 因为药物高度分散体系如玻璃态、亚稳态 等均为热力学不稳定体系，分子易自发聚 集形成大的结晶颗粒，结果导致药物的溶 解性质改变。
将药物与载体材料加热熔融，混匀后迅速冷却 固化（如将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用 冷空气或冰水使骤冷成固体），再于一定温度下 放置变脆成易碎物。
将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成 丸，这样制成的丸状的固体分散体称为滴丸。
制备关键：
载体与药物熔点接近，否则析出结晶过大， 影响分散；
需由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状 态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分 散的药物，而非粗晶。
2.聚维酮类(PVP)
PVPk15(平均分子量Mav约1000)、PVPk30 (4000)及PVPk90(360000)等。 熔点高，在150℃会变色。 易溶于水和多种有机溶剂。 适用于溶剂法制备。 非结晶型高分子聚合物，对许多药物有较强的 抑晶作用，但易吸湿而析出药物结晶。
3.表面活性剂类
多为含聚氧乙烯基的表面活性剂，如泊洛
固体分散体与包合物
第一节 固体分散体
一、概述 定义：药物与固体载体混合制成的高度分散
的固体分散体系(制剂中间品)。 药物分散状态为分子、胶态、微晶或无定形
等状态。 特点：提高难溶药物溶出速率和溶解度，改
善药物吸收和生物利用度降低毒副作用； 调节药物释放速度。
原理：Noyes－Whitney方程
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物， 多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料， 如PEG类、枸橼酸、糖类等。
(二)溶剂法（共沉淀法）
将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中， 然后快速除去有机溶剂,在些过程中，药物与 载体材料以共沉淀物的形式同时析出。
常用溶剂有氯仿、无水乙醇、丙酮等。 溶剂除去方式:加热、喷雾或冷冻干燥 优点:避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药 物。
酸氧烯洛尔-EC固体分散体。
2.聚丙烯酸树脂类
EudragitRL和RS。 在胃肠液中不溶解，但可溶胀（胃液 中），不可被吸收，对人体无害。 制备具有缓释性的固体分散体，可配合 使用或通过加入水溶性载体材料如PEG或 PVP 等，调节释药速度。
3.蜡脂类
胆固醇、β—谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆 固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖 麻油、蓖麻油蜡等脂质材料。
胶体、无定形和微晶等状态分散
采用熔融法制备固体分散体，载体材料由高温 骤冷，粘度迅速增大，分散的药物难以聚集、 合并、长大，从而以微晶等形式存在。 采用溶剂法制备固体分散体时，载体材料为 PVP、甲基纤维素或肠溶材料可抑制药物结晶， 而以无定形等形式存在。 以胶体或无定形态存在的药物，溶解度和溶出 速率都较其他晶体状态大。
加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材 料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓 释效果。
(三)肠溶性载体材料
1.纤维素类
邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲 酸羟丙甲纤维素（HPMCP如HP-50和HP55) 等。
可用于制备胃中不稳定的药物在肠管释放 和吸收、生物利用度高的固体分散体。
CAP可与PEG联用，控制释放速率。
2．载体材料对药物溶出的促进作用
可提高药物的可润湿性； 保证药物的高度分散性； 对药物有抑晶作用。
(二)缓释原理
疏水或脂质类载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的 溶出必须首先溶解，再通过载体材料的网状骨 架扩散，故释放缓慢。
六、固体分散体的物相鉴定
药物与载体材料制成的固体分散体， 可选用下列方法进行物相鉴定，必要 时可同时采用几种方法。