第二章 固体分散技术

多用熔融法制备固态分散体：低分子量药物通 过填充PEG结晶空隙的方式产生分子水平分 散， 不宜用共蒸发沉淀法制备：PEG的乙醇溶液降 至40℃以下时本身就开始结晶，因而对药物 无抑制结晶作用。 注意： PEG也可与某些药物生成不溶性复合物，如与 地高辛和苯巴比妥等。 PEG还促使阿司匹林分解成水杨酸。
2．延缓或控制药物释放(难溶性高分子载体)；
如硝苯地平用HP—55(HPMCP)和PVP制
备的长效制剂、减少服药次数。显著提高生物
利用度。 3．控制药物于小肠释放(肠溶性高分于载体)。
（二）利用载体的包蔽作用：
1．延缓药物的水解和氧化
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2．掩盖药物的不良气味和刺激性
如牡荆油滴丸滴丸
3．使液体药物固体化
主要缺点：药物的分散状态稳定性不高，久贮 有老化现象。
三、固态分散体的分类 按药物在载体中的分散状态可分为：
1．简单低共熔混合物 药物以微晶形式均匀分散在固体载体中。 在混合熔融-冷却过程中形成
因急剧冷却时析出大量药物晶核，而载体迅 速固化产生空间阻滞作用，晶核不能进一步长 大成结晶，而形成均匀分散的微晶体系 。
第二章 固体分散技术
第一节 概 述
一、概念 固体分散技术是指制备制剂时固体药物， 特别是难溶性药物的分散技术。 主要有三大类（广义）： 微粉化 制成粉状溶液或溶剂沉积物 制成固体分散体。
固态分散体： 药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在 某一固态载体物质中的体系。 药物在载体中的粒径在0.001~0.1um之间。 载体： （1）水溶性和强亲水性物质—加快溶出，速效 如螺内酯溶出度: 微粉 微粉-载体混合物 固体分散体 100.2min 37.5min 1.85min 苏合香滴丸起效时间为2~3min 原粉胶囊剂起效时间 10~20min。
(4) 分子复合物 药物在熔融-冷却过程中，与载体生成具 有新熔点的一种或多种不稳定复合物 复合物在熔融或溶解时重新转变成原来的 分子。 如水杨酸与尿素生成1：1复合物， 复合物的增溶效果取决于复合分子之间的 结合力，如灰黄霉素与聚乙二醇6000生成的 复合物具有增溶作用， 有的生成不溶性复合物而降低其药效，如 奎宁与聚乙烯吡咯烷酮等。
（2）水不溶性材料或难溶性材料载体 --缓释或控释 材料有硬脂酸、聚丙烯酸树脂等．药物分散 在其中，延缓释放， 例如，四环素丙烯酸树脂共沉淀物，制备 四环素长效制剂。克服了对胃肠道的刺激作用， 释药完全。
二、固体分散体的特点
（一）使药物高度分散达到不同要求用药目的：
1．增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而 提高生物利用度(水溶性高分子载体)： 如下列螺内酯剂量可达到相同的疗效。 普通片 100mg 微粉片 20mg 固体分散体片剂 10mg
可生长成较大的结晶
低共熔态
• 以20％氯霉 素与80％尿 素制成的固 体分散体为 低共熔混合 物，比氯霉 素溶解速率 快 4倍
2．固溶体 药物以分子状态在载体中均匀分布-固体 溶液。 • 完全互溶固溶体：
药物与载体分子大小接近，则一种分子可以代替 另一种分子进入其晶格结构产生置换型固溶体。 可以各种组分比形成
• 部分互溶固溶体：
•二组分分子大小差异较大，一种分子只能填充进入 •另一分子晶格结构的空隙中，形成填充型固溶体 一般只在特定的组分比形成
增溶：填充型>置换型 固溶体>低共熔混合物
因：置换型固溶体分子晶格改变较小，增溶效 果不如填充型固溶体。
固溶体中药物以分子状态存在，分散程度高， 表面积大，较低共熔混合物增溶效果好。 例如氯霉素-脲的的溶解度比值： 纯结晶混合物：低共熔混合物：固溶体 1： 1.3： 3 灰黄霉素-脲为1：3.7：6.9。
(5) 固态表面分散体 药物以微晶或微粒的形式吸附在载体表面 而改变其溶解性质。 载体：微粉硅胶、微晶纤维素和改性淀粉 等亲水性物质 一般在含药量较低时，常能起到较好的增 溶效果。
药物在载体中的分散状态类型，一般不单独 存在。而是不同种类的混合物： 如氢氯噻嗪和尿素形成的固体分散体， 根据药物和载体的组成比例不同，可形成： 5％氢氯噻嗪+95％尿素的固体分散体， 形成共沉淀物和固溶体的混合物， 32％+68％固体分散体，共沉淀物和分 子化合物的混合物。 制法不同，固体分散体中药物的分散状 态也不同。
(2) 共沉淀物 （共蒸发物）
固体药物与载体(常为PVP等多羟基化合物) 以恰当比例形成的非结晶性无定形物。
如磺胺噻唑ST：PVP(1：2)共沉淀物中， ST分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结 晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。
(3) 偏晶态
只有高熔点组分能在低熔点组分中分散。
特点：混合物的共熔温度与高熔点物质的 比例无关而等于混合物凝固温度， 灰黄霉素-单硬脂酸甘油酯等可以形成这 类分散体系。
第二节 固态分散体常用载体 一、载体的类型与常用载体 载体类型： 水溶性、水不溶性和肠溶性 可分为单一载体和联合载体。 (一) 水溶性聚合物 符合条件： 极易溶于水，无毒，无生理活性，对湿 热稳定，熔点较低，在熔融态与药物混溶， 但不生成难溶性复合物等。
1．PEG 最常用 最适宜分子量：1000~20000 特点：熔点低(55—60℃)，毒性小。 为结 晶性聚合物，易溶于水 在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量 分析 能够显著地增加药物的溶出速率，提高药 物的生物利用度。
在药剂 增溶中应 用的多为 部分互溶 固溶体 。 从任意组 成的熔融 态冷却得 到的固态 分散体， 是不同比 例固溶体 的混合物。
固溶体Ⅱ在Ⅰ中 饱和溶液，两相
熔融态单相区 固溶体Ⅲ在Ⅰ 中 饱和溶液，两相
固溶体Ⅱ 、 Ⅲ共存区，两 相 B在A中固 溶体,单相 A在B中固 溶体，单相
3．其它类型固态分散体 (1) 玻璃态固溶体 药物以分子状态分散于熔融 的透明状的无定形载体中，骤然冷却得到质脆 透明状态的固体溶液，称玻璃溶液。 性质： a.加热时逐渐软化，熔融后粘度大。无熔点 b.一般由溶剂法制得，即为共沉淀物 c.有较强的氢链效应，能抑制药物析出结晶。 药物溶出优于一般固体溶液 糖、有机酸是常用的载体材料。