常用固体分散技术
固体分散技术简介ppt课件
1.2 载体材料对药物溶出的促进作用
（1）载体材料可提高药物的可润湿性 （2）载体材料保证药物的高度分散性 （3）载体材料对药物有抑晶作用 ✓ 药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过程中，由于氢
键、络合作用使粘度增大。载体材料能抑制药物晶核的 形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体 材料中，得共沉淀物。
❖ 药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体。单用PEG6000 作载体，则固体分散体变软，特别是温度较高时载体发粘。
1.2 聚维酮类（PVP）
❖ 无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150℃变 色），易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点高不宜采用 熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。
❖ 对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体分散体， 其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度 也有显著改善。
➢ 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类 等。
❖ 6. 双螺旋挤压法
➢ 将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制 而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的 载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化 点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。
制备固体分散体的注意问题：
固体分散技术简介
主要内容
❖ 概述 ❖ 常用载体材料 ❖ 固体分散体的制备方法 ❖ 固体分散体的速释和缓释原理 ❖ 固体分散体的物相鉴定
一、概 述
❖ 1.定义
固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载 体中的新技术。
❖ 2.固体分散技术的类型
（1）药物微粉化：利用机械粉碎法或微粉结晶法得到 10μm以下，甚至小于1μm的微粉，增加表面积，加快药物 溶出，提高药物溶出度。
固体分散体技术（SD）
固体分散体技术（SD）固体分散体制备技术（一）、固体分散体制备技术的概述和特点1、概述（1）、固体分散体（solid dispersion）系指难溶性药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。
（2）、将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。
2、原理固体分散随技术是1961年提出来的将难溶性的药物高度分散在另一种固体载体中的制备技术他的目的就是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度尽而提高药物的吸收和生物利用度，那么固体分散体只是我们药物制剂中的一个新的技术，制备出的将难溶性药物制备出的固体分散体只能作为一个制剂的中间体，那么这样的一个制剂中间体还要进一步加工来制备成散剂或可颗粒剂胶囊剂压制而成的片剂、滴丸剂、混悬剂、植入剂或者栓剂等等。
3、特点首先如果采用水溶性的载体来制备固体分散体可以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率尽而可以提高药物的吸收和生物利用度如果采用难溶性的或者是糖溶性的载体来制备固体分散体可以控制药物的释放使药物具有缓释或者常溶的特性第三种那我们还可以利用载体的包庇作用来掩盖药物的不良的嗅味和刺激性第四个特点可以使液体药物固体化。
4、载体材料（1）、水溶性载体材料①、聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的熔点（50-63oC），化学性质稳定。
常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。
②、聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，能溶于多种有机溶剂中，故多用溶剂法制备固体分散体③、其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。
（2）、难溶性载体材料①、纤维素类：乙基纤维素（EC）理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。
溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备。
②、聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂。
此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。
（3）、肠溶性载体材料①、聚丙烯酸树脂类：常用Ⅱ号(pH6以上的介质中溶解)及Ⅲ号(pH7以上的介质中溶解)，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。
固体分散技术简介
3. 溶剂-熔融法
药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均匀，
蒸去有机溶剂，冷却固化而得。
本法可适用于液态药物和对热不稳定的药物，如鱼肝油 、维生素A、D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。 凡适用熔融法的载体材料均可采用。 一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注
参比物
被测物
加热炉
热电偶
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
温度控制系统
放大器
记录仪
DTA曲线：纵坐标代表温度差ΔT，吸热过程显示向 下的峰，放热过程显示向上的峰；横坐标代表时间 (t)或温度(T)，从左到右表示增加。
△T 放 热
+ 0
吸 热
DTA曲线的影响因素
• 仪器方面：
• （1）加热炉的结构和尺寸 • （2）坩埚材料和形状 （3）热电偶的性能及放置位置 （4）显示和记录系统的精度等
图
X-射线衍射仪的基本结构示意图
纯DDB X-射线衍射图
10％DDB—90%尿素物理混合物(上)、10%DDB-90％ 尿素固体分散体(中)及尿素(下)X-射线衍射图
3. 红外光谱法
红外光谱法主要用于确定固体分散体中有无复合物形成或 其它相互作用。在没有相互作用的情况下，固体分散体的 红外图谱应与其物理混合物红外图谱相同。在形成复合物
意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物
先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防 止固相析出。
4. 研磨法
将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨
一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，
或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等 。
固体分散剂的制备方法
固体分散剂的制备方法
固体分散剂的制备方法有多种，以下是其中几种常用的方法：
1. 熔融法：将药物与载体材料混合熔融后迅速冷却成固体，再将该固体在一定温度下放置成为易碎物，例如滴丸。
该法适合对热稳定的药物和难溶于有机溶剂、熔点低的载体材料（如PEG、枸橼酸、糖等）。
热熔挤出法是目前工业化生产的适用技术。
2. 溶剂法（共沉淀法或共蒸发法）：将药物与载体共同容解在有机溶剂中，蒸发除去溶剂后，药物与载体同时析出，干燥即得。
主要适用于熔点较高的或对热不够稳定的药物和载体的固体分散物的制备。
3. 溶剂-熔融法：将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去溶剂，冷却固化而得。
本法适用于液态药物如鱼肝油，维生素A、D、E 等。
4. 溶补-喷雾（冷冻）干燥法：将药物和载体共溶干活当的溶剂中，以喷雾干燥法或冷冻干燥法制备固体分散物的方法。
适用干对热不稳定的药物。
5. 研磨法：将药物与较大比列的载体材料混合并强力持久地研磨定时问制备而得。
常用材料有微晶红维素、乳糖、PVP类、PEG关等。
请注意，以上每种方法都有其适用范围和限制，制备固体分散剂时需要根据具体的药物和载体材料选择合适的方法。
同时，制备过程中的温度、时间、溶剂选择等参数也需要进行优化，以确保最终产品的质量和稳定性。
药物制剂的固体分散技术研究
药物制剂的固体分散技术研究药物制剂的固体分散技术是制备药物颗粒分散体系的一种常用技术手段。
它通过将药物固体颗粒分散于无溶剂或少溶剂的介质中，形成稳定的分散体系，以提高药物的生物利用度、降低剂量和毒副作用，并实现药物的靶向输送。
本文将对药物制剂的固体分散技术进行详细的研究和分析。
一、药物制剂的固体分散技术概述1.1 固体分散技术的定义固体分散技术是将固态的活性成分在无溶剂或少溶剂条件下与载体分散体系相互结合的一种制备技术。
它具有颗粒小、分散性好、溶解度高、稳定性强等优点，可广泛应用于制备固体药物制剂。
1.2 固体分散技术的分类固体分散技术可分为物理法和化学法两种。
物理法主要通过机械力破碎和磁搅拌等手段将药物颗粒分散于载体中，化学法则是通过化学反应使药物与载体发生反应生成分散体系。
1.3 固体分散技术的应用领域固体分散技术可应用于固体药物制剂的制备、口服固体制剂的增溶、胶囊制剂的制备等领域。
它可有效提高药物的溶解度和生物利用度，改善药效和药物安全性。
二、固体分散技术的制备方法2.1 物理法制备技术物理法制备技术是通过机械研磨、球磨、冻融法等手段将药物颗粒与载体分散均匀。
其中，球磨法是最常用的制备技术之一，通过球磨仪将药物与载体共同球磨，实现粒子的细化和分散。
2.2 化学法制备技术化学法制备技术是通过化学反应将药物与载体反应生成分散体系。
常用的化学法制备技术包括沉淀法、共沉淀法、溶剂蒸发法等。
这些方法可以使药物与载体之间发生化学反应，形成稳定的分散体系。
三、固体分散技术的优点与挑战3.1 优点固体分散技术能够有效提高药物的生物利用度和稳定性，降低药物剂量和毒副作用，改善药物的溶解度和释放度。
此外，它还能实现药物的靶向输送，提高药物治疗效果。
3.2 挑战固体分散技术在应用过程中也面临着一些挑战。
首先，制备工艺繁琐，需要针对不同的药物和载体选择适合的制备方法。
其次，分散体系的稳定性较差，容易发生团聚和沉淀现象。
药物剂型设计中的固体分散技术
药物剂型设计中的固体分散技术随着生物技术的不断发展和药物研发的不断深入，药物剂型的开发和研制也越来越重要。
药物剂型不仅仅是一种给药方式，更是体现了药物分子与药物载体之间的相互作用与物理化学特征。
其中，固体分散技术作为一种重要的制剂技术，已经成为了药物剂型设计中必不可少的一环。
1. 固体分散技术的基本概念固体分散技术是指将药物微粒（或纳米颗粒）分散在一种固体载体中，形成一种固态的混合物。
这种固态混合物能够很好地保持药物的生物活性，并且可以通过合适的给药途径将药物释放到体内。
固体分散技术的优点主要有以下几点：（1）提高质量稳定性：在药物微粒分散于固体载体中后，可以更好地保护药物微粒，从而提高药物的质量稳定性和持久性；（2）提高生物利用率：药物微粒与固体载体之间形成了混合物，更容易被消化吸收，从而提高了药物的生物利用率；（3）减少给药次数：固体分散技术可以将药物微粒均匀地分散在固体载体中，从而可以增加药物的扩散速度，减少给药次数。
2. 固体分散技术的适用范围固体分散技术适用于药物在生物体内的不良溶解度、生物利用率低等问题。
可以通过固体分散技术来解决这些问题。
在医药、化工、食品等领域中，固体分散技术已经得到了广泛的应用。
在药物分散领域中，固体分散技术可用于快速溶解药物、增强生物利用率低药物的吸收率、提高药物的稳定性，以及延长药物的释放时间等。
3. 固体分散技术的应用实例目前，固体分散技术已经在医药领域得到了广泛的应用。
以下是一些固体分散技术的应用实例：（1）艾滋病治疗药物艾滋病治疗药物达芦那韦（Darunavir）采用了固体分散技术来提高药物的生物利用率。
药物微粒与聚乙二醇二十烷基醚（PVP K30）形成固体分散物质，可以使药物的生物利用率提高至80%以上。
（2）减肥药物减肥药物奥利司他（Orlistat）已经采用了固体分散技术来改善肠道吸收问题。
通过将药物与PVP K30进行固体分散，可以使药物均匀地分布在肠道中，增强药效。
固体分散技术
（2）按分散状态分类简单低Fra bibliotek熔混合物 固态溶液
药物以微晶形式分散 于载体成物理混合物
药物在载体中或载体 在药物中以分子状态 分散
共沉淀物
药物以非晶形 无定形分散
二、载体
水溶性载体
PEG4000和PEG6000：(聚乙二醇类）
• 熔点低，毒性小，不干扰药物的含量测定； 能显著增加药物的溶出速率；溶出速率一般 与药物对载体的比例量有关，载体的量越大 溶出速率越大； 药物为油类时宜用分子量更高的PEG作载体； 单用PEG作载体时固体分散体变软，温度更 高时发粘；常用熔融法制备。
固体分散体成型技术
固体分散体成型原理： 1、水溶性载体：PEG为结晶性载体，因为熔点 较低，PEG的乙醇溶液降至40℃以下时本身就 开始结晶，因而对药物无抑制结晶作用。在熔 融状态下每个分子的两个平行的螺旋状键展开， 若药物分子量较小（1000以下）则进入载体的 卷曲链中形成分子分散体，而当药物分子与载 体分子大小相近又没有空间位阻时，则溶质分 子取代溶剂分子形成分子分散的固态溶液或玻 璃态溶液，或部分药物呈聚集成胶体微晶状态 分散的固态溶液。
•含季铵基团的聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸 树脂Eudragit（E、RL、RS等），胃液中溶 胀，肠液中不溶、不吸收，对人体无害， 广泛用于制备缓释性固体分散体，可加入 PEG、PVP调节释放速率 。用溶剂蒸发法 制备。由于所含季铵基团的百分率不同而 有不同的穿透性能。 •其他类：胆固醇、巴西棕榈蜡、蓖麻油蜡 等脂质材料，作缓释载体；常用熔融法制 备。加入表面活性 剂、糖类、PVP调节释 放速率。
与药物分散状态有关的因素： 载体材料用量； 载体材料性质； 制备方法
速释性固体分散体速效原理－2
载体的作用：对药物溶出的促进作用
固体分散技术简介
6. 双螺旋挤压法
将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制 而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的 载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化 点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。
制备固体分散体的注意问题： 制备固体分散体的注意问题： ① 适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应 太高，如占5%~20%。液态药物在固体分散体中所占比 例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以 进一步粉碎。 ② 固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓 度、贮存条件及载体材料的性质有关。
2. 缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均 具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子 或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过 载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。
五、固体分散体的物相鉴定
药物与载体材料制成的固体分散体，可选用下列方法进行物 相鉴定，对固体分散体中药物的分散状态进行鉴定，必要时 可同时采用几种方法。 溶解度及溶出速率 热分析法 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法
3. 溶剂 熔融法 溶剂-熔融法
药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均匀， 蒸去有机溶剂，冷却固化而得。 本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。 但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用熔融法的载体 材料均可采用。 一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注 意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物 先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防 止固相析出。
图 DTA基本结构示意图 1.参考池 2.样品池 3.温差检测器
图 各种试样的DTA曲线 （a）物理混合物 （b）固体分散物 （c）NFP （d）水溶性材料 （e）肠溶性材料
固体分散技术
固体分散技术固体分散技术是一种先进的分散技术，主要用于将混合物中的成分分离出来。
它可以将固体物质和液体物质分离，也可以将液体物质和气体物质分离。
固体分散技术是有效分离物质的一种重要方法，在日常生活中有许多应用。
固体分散技术基于物理现象，由折射、瓶颈流变和反应行为等过程组成。
最常用的固体分散技术包括筛分、离心分离、膜分离和离子交换等。
筛分是一种将粒子按大小分离的常用方法。
通过不同宽度的筛孔，可以过滤掉某些细小物质，而粗大物质则可以通过筛孔进入物料仓。
常见的筛分设备有矿物颗粒筛、金属颗粒筛、颗粒筛、激光筛等，它们可以帮助用户获得较高精度的混合物分离。
离心分离也被称为离心脱脂机。
它通过利用离心力将物质分离，其主要原理是将不同密度的物质放入转动的离心机中，根据物质的重量和密度，物质会施加一定的离心力，分别向容器内壁和容器外壁聚焦，分离出不同的固体成分。
离心分离具有效率高、耗能低、分离精度高等优点，在制作液体乳制品、乳脂、硬脂酸乳糖浆和油脂等等方面十分常用。
膜分离技术是一种常用的分离技术，它通过设置膜阻力，达到将悬浮粒子或微小粒子进行分离的目的。
其原理是，液体由膜片向其中心流动，而微粒则被困在膜片外。
针对不同类型的分离，膜分离技术可采用滤膜、分离膜、离子交换膜等。
膜分离技术可以将液体和固体从混合物中分离出来，也可以将蛋白质、细胞和细菌等微小物质分离出来。
膜分离技术也分常压膜和高压膜，其中常压膜分离部分大小的离子和有机分子，而高压膜可以分离更小的离子和有机分子。
膜分离技术可以节约能源，在饮料、乳制品、裂解分析和仪器等领域都有广泛应用。
离子交换技术利用离子交换膜或离子交换树脂，将溶液中的离子与膜或树脂上的相应的离子转换，从而达到是将溶液中的离子进行分离的目的。
离子交换技术具有效率高、适用范围广、能耗低等优点。
离子交换技术广泛应用于水处理、医疗保健、精细化工、农业制药等行业。
固体分散技术是一种多用途的分散技术，它可以将混合物中的成分有效地分离出来，为工业生产带来了极大便利。
药剂学第章固体分散技术介绍(1)
药剂学第章固体分散技术介绍(1)
药剂学第章固体分散技术介绍
一、概述
固体分散技术是指将药物活性成分均匀地分散在载体物质中，制成颗粒、粉末或糖丸等剂型，以此增加药物的溶解度和生物利用度。
固体
分散技术通常用于提高口服药物的生物利用度，改善体外释放性、增
强稳定性或改善颜色、味道等。
二、原理
固体分散技术的主要原理是将药物活性成分与载体物质充分混合和分散，达到良好的接触和溶解，使药物活性成分更易被人体吸收和利用。
为实现这一目标，常常采用一些特殊的技术，如干混、湿法、溶剂蒸
发法、喷雾干燥法等。
三、药物的选择
固体分散技术中，药物选择是至关重要的。
通常，水溶性药物是最适
合使用固体分散技术的药物。
这类药物在胃肠道中容易溶解，使药物
更容易被吸收。
在选择药物时，还需考虑药物的毒性、药代动力学等
因素。
四、载体物质的选择
选择载体物质时需考虑其化学性质、生物相容性和体外性质等因素。
常用的载体物质有聚合物、制备剂和无机制剂等。
聚合物如聚乙烯醇、
聚乙烯吡咯烷酮等具有良好的溶解性和分散性；制备剂如微晶纤维素等具有微观形态稳定性和生物相容性；无机制剂如硅酸镁具有吸附药物的能力，从而改善药物的生物利用度。
五、应用与发展
固体分散技术的应用范围广泛，包括口服剂型、注射剂型、局部给药剂型等。
目前，固体分散技术已成为药物制剂中的一项重要技术，它可以提高药物的生物利用度和药效，改善药物的物理和化学性质，从而改善药物的疗效和安全性。
未来，随着技术的不断更新和发展，固体分散技术将得到进一步的提升和应用。
固体分散技术课件
1、熔融法
药物
易使药物发 生分解和氧 化，不耐热 药物和载体 不宜用
混合
加热
载体
降温
第二章 固体分散技术
五、制备方法
熔融法制备固体分散体的制剂，最合适的剂型 是直接制成滴丸。如复方丹参滴丸。 2、溶剂法 又称为共沉淀法或共蒸发法。 常用载体：PVP 药物分散状态：无定形
第二章 固体分散技术
五、制备方法
聚丙烯酸树脂类 Eudragit L(Ⅱ号) pH>6 Eudragit S(Ⅲ号) pH>7
溶剂法制备，乙醇为 溶剂，两种连用
第二章 固体分散技术
四、释药原理
1、速释原理 （1）增加药物的分散度 Nernst-Noyes-Whitney 方程
难溶性药物Ct极小，立即被吸收，则
第二章 固体分散技术
价
关系。
第二章 固体分散技术
1、物相鉴别
（2）X 射线衍射法（X-ray differaction）
六 、
当能量在10～50KeV（相应波长为25～
质
120pm）范围的X射线射入晶体后，迫使原子周
量 围的电子做周期振动，产生相应新的电磁辐射，
评 发生所谓X射线散射现象，由于X射线的互相干涉
价 和互相叠加，因而在某个方向得到加强，就出现
第二章 固体分散技术
聚乙二醇类(PEG)
三
、
常
用
载
1：4
体
1：9
灰黄霉素原粉 灰黄霉素微粉 灰黄霉素40％－PEG6000 60％
第二章 固体分散技术
聚维酮类（PVP）
✓ 无定形高分子化合物，热稳定性好，熔点较高
易溶于水和多种有机溶剂
三 、
固体分散技术的剂型
固体分散技术的剂型
固体分散技术可以用于制备各种剂型，包括：
1. 颗粒剂：将药物活性成分分散到固体颗粒中，通常以粉末剂或颗粒剂的形式出现，例如颗粒剂、乳剂、颗粒剂、凝胶粒、涂粒等。
2. 小粒囊：将药物成分包裹在微小的粒子中，以便于口服或注射给药。
这种剂型通常具有延迟释放或控释的特性，以提高药物的生物利用度。
3. 粉雾剂：将药物活性成分悬浮在气雾剂中，使其形成细微的颗粒，并通过喷雾器雾化给药。
这种剂型通常用于呼吸道给药，如吸入用药。
4. 核壳剂：将药物活性成分包裹在一层或多层壳层中，形成微小的固体颗粒。
这种剂型可以提供控释和靶向给药的功能。
除了上述剂型，固体分散技术还可以用于制备其他形式的剂型，如口崩片、泡腾片、胶囊、颗粒包衣等。
这些剂型都可以通过固体分散技术来改善药物的溶解度、生物利用度、稳定性和控释性能。
第二章 固体分散技术
• 部分互溶固溶体：
•二组分分子大小差异较大，一种分子只能填充进入 •另一分子晶格结构的空隙中，形成填充型固溶体 一般只在特定的组分比形成
增溶：填充型>置换型 固溶体>低共熔混合物
因：置换型固溶体分子晶格改变较小，增溶效 果不如填充型固溶体。
固溶体中药物以分子状态存在，分散程度高， 表面积大，较低共熔混合物增溶效果好。 例如氯霉素-脲的的溶解度比值： 纯结晶混合物：低共熔混合物：固溶体 1： 1.3： 3 灰黄霉素-脲为1：3.7：6.9。
所得固态分散体的溶出速率一般与药物对载 体的比例量有关， 载体PEG 6000用量越多，溶解速率越快 但当PEG 6000含量为60％，灰黄霉素含 量为40％时，其溶出速率也远比微粉快，比 原粉及其制剂(片剂、胶囊剂)更快。 说明PEG类对难溶性药物有较好的分散作 用。
药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载 体，如PEG l 2000或PEG 6000与PEG20000 的混合物作载体。 PEG分散体成型原理： 在熔融状态下，每个PEG分子的两个平行 的螺旋状键展开，如果药物分子量较小(1000 以下)则进入载体的卷曲链中形成分子分散体 当药物分子与载体分子大小相近，又没有 空间位阻时，溶质分子可取代溶剂分子，形 成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液，或部 分药物呈聚集成胶体微晶。
4．水溶性小分子化合物 糖类：如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等；
有机酸：如枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、 去氧胆酸、维生素C等 枸橼酸具有很高的水溶解度和玻璃态形成性 质。常采用熔融法制备固态分散体，熔融 后形成粘稠状态 。 尿素也较常用，适合于剂量小，熔点较高的 药物。因不能阻止药物结晶，一般采用熔 融法制备。
2．延缓或控制药物释放(难溶性高分子载体)；
第一节固体分散技术 - 第十八章讲解
第十八章制剂新技术第一节固体分散技术一、概述固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。
将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。
主要特点：1. 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度2. 控制药物释放；或控制药物于小肠释放3. 其次是利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化4. 掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。
主要缺点：药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象。
二、载体材料固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。
（一）水溶性载体材料常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。
1．聚乙二醇类最适宜用于固体分散体的分子量在1000到20000，熔点较低（55~65℃），毒性小。
化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。
不干扰药物的含量分析。
主要用于增加某些药物的溶出速率，提高药物的生物利用度（例子）；也可PEG也可作为缓释固体分散体的载体材料（例子）。
溶出速度影响因素：主要受PEG分子量影响，一般随PEG分子量增大，药物溶出速度降低。
注意：药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体。
2．聚维酮类PVP对许多药物有较强的抑晶作用，作为载体材料具有普遍意义。
特点：用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善（例子）。
缺点：易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶（例子）。
3．表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。
常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188），可大大提高溶出速率和生物利用度（例子）。
4．有机酸类枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。
15-固体分散技术
即得
溶剂－熔融法
载体材料对药物有抑晶性
载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化
由于氢键作用、络合作用或粘度增大，载体材 料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为 非结晶性无定形状态分散于载体材料中，形成 高能态，提高溶出速度
缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分 散体均具有缓释作用 其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药 物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶 出必须先通过载体材料的网状骨架扩散，故释 放缓慢
六、固体分散体的物相鉴定
溶解度及溶出速度 热分析法 X–射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法
差示热分析法（DTA）
又称差热分析，是使试样和参比物在程序升温 或降温的相同环境中，测量两者的温度差随温 度（或时间）的变化关系
测量固体分散物吸热峰面积的大小并与物理混 合物比较，可考察药物在载体中的分散程度
X-射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质
比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散 体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及 结晶度大小 • 物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加， 衍射峰位置及强度无改变。药物在固体分散体中以无 定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。
载体材料
即得
本法可避免高热，适用于熔点较高、对热不
稳定或易挥发的药物。
该法的关键是选择合适的共溶剂：载体一般为水溶 性很强的物质，而药物多为难溶性；同时需考虑其 毒性和挥发性
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中国畜牧兽医报/2008年/5月/4日/第011版
动物保健
常用固体分散技术
卢胜明 李英伦
固体分散技术通常是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形态分散在另一种水溶性材料或分散的难溶性、肠溶性材料中，呈固体分散体。
固体分散技术是上世纪60年代初开始发展起来的新技术，研究表明，应用固体分散技术，可显著改善难溶性药物的溶解度、溶出速率及生物利用度。
近年来，采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散技术，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。
固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成胶囊剂、片剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。
其中后3种剂型在兽药生产中有重要意义。
目前固体分散技术在兽药制剂中应用极少，在国内兽药制剂技术普遍偏低的情况下，固体分散技术为兽药的剂型改革提供了新途径。
载体材料
固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。
常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，几种载体材料可联合应用，以达到所要求的效果。
水溶性载体材料常用的有高分子聚合材料、表面活性剂、有机酸以及糖类等。
(1)聚乙二醇类。
聚乙二醇类具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中黏度骤增，可防止药物聚集。
（2）聚维酮类。
聚维酮化学名称为聚N 一乙烯基毗咯烷酮，为高分子聚合物。
无毒，熔点较高，对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂，对多种药物有较强抑晶作用，但成品对湿稳定性差。
PVP医药上常用规格包括PVPk15、PVPk30、PVPk90等。
(3)表面活性剂类。
作为载体材料的表面活性剂大多含有聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大。
常用的有泊洛沙姆，一种环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，为片状固体，毒性小，对黏膜刺激性极小。
（4）有机酸类。
该类载体材料的分子量较小，如柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机溶剂。
此类一般不适用于对酸敏感的药物。
难溶性固体材料（1）纤维素。
乙基纤维素，溶于有机溶剂，有较大黏性，载药量大，稳定性好。
EC固体分散体中释药率受扩散控制，EC用量对释药速度有很大影响。
在EC固体分散物中加入羟丙基纤维素。
PVP、PEG等水溶性物质作孔调节释药速度，可获得理想的缓释效果。
（2）聚丙烯酸树脂类。
此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对机体无害，多用于制备缓释性的固体分散体。
为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料。
常用品种有聚丙烯酸树脂。
（3）其他类。
常用的有胆固醇β-谷甾醇、棕榈酸甘油脂、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料。
肠溶性载体材料（l）纤维素类。
常用的有醋酸纤维素酯、羟丙基甲基纤维素酚酸酯及羧甲基纤维素等，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道中释放和吸收、生物利用度高的固体分散。
（2）聚丙烯酸树脂类。
常用Ⅱ及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH值大于6的介质中溶解，后者在pH 值大于7以上的介质中溶解，两者可合用，制成缓释型固体分散体。
常用固体分散技术
不同药物采用何种分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等，常用下列5种方法制备固体分散体。
熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将此熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使其骤冷成固体。
再将此固体在
一定温度下放置变脆，成易碎物，放置温度及时间视不同的品种而定。
本法的关键在于必须由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得高度分散的药物。
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、柠檬酸、酸类等。
溶剂法溶剂法即共沉淀法。
将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。
本法适用于对热不稳定或易挥发的药物。
常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。
可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的载体材料，如PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等。
但本法有机溶剂的用量较大，成本高，且有时有机溶剂难以完全除尽。
溶剂—熔融法将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得。
药物溶液在固体分散体中所占的量一般不得超过10%，否则难以形成脆而易碎的固体。
本法适用于液态药物，且只适用于剂量较小的药物。
凡适用于熔融法的载体材料均可采用本法。
溶剂—喷雾（冷冻）干燥法将药物与载体材料共溶于溶剂中，再喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。
溶剂—喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1－C4的低级醇或其混合物。
溶剂干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。
此法污染少，产品含水量低（0.5%以下）。
常用的载体材料有PVP类、PEG类、β一环糊精、甘露醇、乳精、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。
研磨法将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。
研磨时间的长短因药物而异。
常用的固体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。
制备固体分散体应注意的问题
（1）固体分散技术宜应用于剂量小的药物，即固体分散体中药物的含量不应太高。
一般载体材料的重量应大于药物的5倍~20倍。
液态药物在固体分散中所占一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。
（2）固体分散体在储存过程中可能会逐渐老化。
老化与药物浓度、储存条件及载体材料的性质有关，因此选择合适的药物浓度，应用混合载体材料以弥补单一载体材料的不足，选择合适的储存条件，以防止或延缓老化。
应用固体分散技术制备固体分散体，存在着很多亟待解决的问题。
随着新的固体分散载体的不断出现及固体分散技术的不断发展，这一新型制剂技术将会广泛应用于兽药制剂生产和新药的开发中。
今后速效、高效制剂将会有突破性的发展，其中应用固体分散技术来制备控释、缓释制剂是当前较为新颖的研究课题。