常用固体分散技术

中国畜牧兽医报/2008年/5月/4日/第011版

动物保健

常用固体分散技术

卢胜明　李英伦

固体分散技术通常是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形态分散在另一种水溶性材料或分散的难溶性、肠溶性材料中，呈固体分散体。

固体分散技术是上世纪60年代初开始发展起来的新技术，研究表明，应用固体分散技术，可显著改善难溶性药物的溶解度、溶出速率及生物利用度。近年来，采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散技术，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成胶囊剂、片剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。其中后3种剂型在兽药生产中有重要意义。目前固体分散技术在兽药制剂中应用极少，在国内兽药制剂技术普遍偏低的情况下，固体分散技术为兽药的剂型改革提供了新途径。

载体材料

固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，几种载体材料可联合应用，以达到所要求的效果。

水溶性载体材料常用的有高分子聚合材料、表面活性剂、有机酸以及糖类等。

(1)聚乙二醇类。聚乙二醇类具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中黏度骤增，可防止药物聚集。（2）聚维酮类。聚维酮化学名称为聚N 一乙烯基毗咯烷酮，为高分子聚合物。无毒，熔点较高，对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂，对多种药物有较强抑晶作用，但成品对湿稳定性差。PVP医药上常用规格包括PVPk15、PVPk30、PVPk90等。(3)表面活性剂类。作为载体材料的表面活性剂大多含有聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大。常用的有泊洛沙姆，一种环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，为片状固体，毒性小，对黏膜刺激性极小。（4）有机酸类。该类载体材料的分子量较小，如柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机溶剂。此类一般不适用于对酸敏感的药物。

难溶性固体材料（1）纤维素。乙基纤维素，溶于有机溶剂，有较大黏性，载药量大，稳定性好。EC固体分散体中释药率受扩散控制，EC用量对释药速度有很大影响。在EC固体分散物中加入羟丙基纤维素。PVP、PEG等水溶性物质作孔调节释药速度，可获得理想的缓释效果。（2）聚丙烯酸树脂类。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对机体无害，多用于制备缓释性的固体分散体。为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料。常用品种有聚丙烯酸树脂。（3）其他类。常用的有胆固醇β-谷甾醇、棕榈酸甘油脂、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料。

肠溶性载体材料（l）纤维素类。常用的有醋酸纤维素酯、羟丙基甲基纤维素酚酸酯及羧甲基纤维素等，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道中释放和吸收、生物利用度高的固体分散。（2）聚丙烯酸树脂类。常用Ⅱ及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH值大于6的介质中溶解，后者在pH 值大于7以上的介质中溶解，两者可合用，制成缓释型固体分散体。

常用固体分散技术

不同药物采用何种分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等，常用下列5种方法制备固体分散体。

熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将此熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使其骤冷成固体。再将此固体在

一定温度下放置变脆，成易碎物，放置温度及时间视不同的品种而定。本法的关键在于必须由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得高度分散的药物。本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、柠檬酸、酸类等。

溶剂法溶剂法即共沉淀法。将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。本法适用于对热不稳定或易挥发的药物。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的载体材料，如PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等。但本法有机溶剂的用量较大，成本高，且有时有机溶剂难以完全除尽。

溶剂—熔融法将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得。药物溶液在固体分散体中所占的量一般不得超过10%，否则难以形成脆而易碎的固体。本法适用于液态药物，且只适用于剂量较小的药物。凡适用于熔融法的载体材料均可采用本法。

溶剂—喷雾（冷冻）干燥法将药物与载体材料共溶于溶剂中，再喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。溶剂—喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1－C4的低级醇或其混合物。溶剂干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。此法污染少，产品含水量低（0.5%以下）。常用的载体材料有PVP类、PEG类、β一环糊精、甘露醇、乳精、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。

研磨法将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。常用的固体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。

制备固体分散体应注意的问题

（1）固体分散技术宜应用于剂量小的药物，即固体分散体中药物的含量不应太高。一般载体材料的重量应大于药物的5倍~20倍。液态药物在固体分散中所占一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。

（2）固体分散体在储存过程中可能会逐渐老化。老化与药物浓度、储存条件及载体材料的性质有关，因此选择合适的药物浓度，应用混合载体材料以弥补单一载体材料的不足，选择合适的储存条件，以防止或延缓老化。

应用固体分散技术制备固体分散体，存在着很多亟待解决的问题。随着新的固体分散载体的不断出现及固体分散技术的不断发展，这一新型制剂技术将会广泛应用于兽药制剂生产和新药的开发中。今后速效、高效制剂将会有突破性的发展，其中应用固体分散技术来制备控释、缓释制剂是当前较为新颖的研究课题。