工业药剂学-第十一章 固体分散体、包合物和微囊
11.固体分散体、微囊、包合
关于复凝聚法制备微型胶囊下列哪 种叙述是错误的
A可选择明胶-阿拉伯胶为囊材 B 适合于水溶性药物的微囊化 C pH和浓度均是成囊的主要因素 D如果囊材中有明胶，制备中加入甲醛 为固化剂 E复凝聚法属于相分离法的范畴 B
下列作为水溶性固体分散体载体材 料的是
A．乙基纤维素 B．微晶纤维素 C．聚维酮 D．丙烯酸树脂RL型 E．HPMCP C
下列作为水溶性固体分散体载体材 料的是
A．PEG类 B．丙烯酸树脂RL型 C．聚维酮 D．甘露醇 E．泊洛沙姆 ACDE
第十一章
固体分散体、 包合物、 微囊
[重点内容] 1. 固体分散体的概念和特点 2. 包和物的概念和特点 3. 微囊的概念和特点
[次重点内容]
1.固体分散体的载体材料、制备方法、 速释与缓释原理 2.包和材料和包和方法 3.囊材、微囊化方法及微囊的质量评价 方法
将大蒜素制成微囊是为了
[8—11] A.明胶 B．丙烯酸树脂RL型 C．β环糊精 D．聚维酮 E．明胶—阿拉伯较 8.某水溶性药物制成缓释固体分散体可选择 载体材料为 9.某难溶性药物若要提高溶出速率可选择固 体分散体载体材料为 10.单凝聚法制备微囊可用囊材为 11.复凝聚法制备微囊可用囊材为 BDAE
微囊、包和物、固体分散体特点比较
特点
Байду номын сангаас提高药物稳定性
微囊 包和物 固体分散体
√
√
√
工业药剂学
《工业药剂学》教学大纲适用四年制药物制剂专业一、课程简介工业药剂学主要是研究剂型和处方的设计，制剂工业生产的理论、技术和质量控制等有关问题的学科。
工业药剂学的基本任务是研究和设计如何将药物制成适宜的剂型，并能批量生产出质量优良的制剂，以满足医疗与预防的需要。
通过对工业药剂学的基本理论和技术的学习，培养学生研究和开发新剂型和新制剂、科学化进行处方设计和工艺设计、研究和开发优质药用辅料、研究新制剂技术及有关设备等方面的基本理论、基本知识和技能，为从事药剂学工作、合理制药用药、保证用药安全、充分发挥药效、研究探讨新剂型和新品种等方面打下良好的基础。
本课程适用四年制药物制剂专业，属专业必修课，总学时为120学时，其中理论60学时，实验60学时，于第七学期开课，7.5学分。
二、课程目标（一）基本理论知识使学生掌握工业药剂学的基本内容，掌握工业药剂学的基本理论、方法，掌握常用剂型的设计、制备工艺和质量控制要求和规范，熟悉新技术、新材料对工业药剂学的意义，了解新剂型的设计和制备方法。
（二）基本技能掌握常用药物剂型及其制剂的制备技术和生产实践的能力，掌握主要药物剂型的处方设计原理及其质量检查，掌握药物制剂稳定性测定和结果处理，熟悉制备药物制剂专用设备、器械的使用。
（三）基本素质使学生具有系统的工业药剂学基础理论和基本技能，具有一定新药研究与开发的基本能力；具备药物制剂的初步设计开发能力。
三、学时分配四、理论教学目标与内容第一章绪论目标1.掌握工业药剂学、GMP、GLP与GCP的概念、工业药剂学的相关术语、药物剂型的分类、重要性、中国药典的概况、特点及沿革。
2.熟悉（1）工业药剂学的任务；（2）工业药剂学的分支、生物药剂学、药物动力学、临床药剂学的概念、研究范围及其与药剂学之间的关系；（3）药物传递系统(DDS)的概念、研究进展；（4）药品标准、处方的概念及分类、GMP规范。
3.了解（1）药物辅料的应用及其在制剂中的作用、国内外工业药剂学的发展；（2）国外药典的概况、发展以及处方药与非处方药。
第11章 包合物和固体分散体
三峡大学
第十一章 包合物和固体分散体
学习目标
知识目标
掌握包合物、固体分散体的概念和特点 理解包合物和固体分散体在药剂中的常用材料、制法和应用 了解固体分散体的速释与缓释原理
能力目标
能描述包合物、固体分散体的优缺点及在药物制剂中的应用
第十一章 包合物和固体分解体
第一节 包合物 第二节 固体分散体
第十一章 包合物和固体分散体
第十一章 包合物和固体分散体
第二节 固体分散体
固体分散体（ 固体分散体（solid dispersion）通常是一种难溶性药物 ） 以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料 中或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。 固体分散技术利用不同性质的载体使药物在高度分散状 态下，可达到不同要求的用药目的。
常用制备方法
研磨法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥 发的药物。
药物溶液 熔融载体
研磨
即得
第十一章 包合物和固体分散体
常用制备方法
溶剂喷雾干燥法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发 的药物。 药物溶液 熔融载体 共溶 喷雾或冷冻干燥 即得
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常用制备方法
溶剂法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发 的药物。 药物 载体材料 有机溶剂 共溶 蒸去有机溶剂 干燥
即得
第十一章 包合物和固体分散体
常用制备方法
溶剂－ 溶剂－熔融法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发 的药物。 药物溶液 熔融载体 熔融固化
即得
第十一章 包合物和固体分散体
第十一章 包合物和固体分散体
包合物的制备
药剂学：第十一章 固体制剂单元操作
第一节 粉碎与筛分
二、筛 分
1、药筛的种类 药筛的标准
编织筛 冲眼筛
➢中国国家标准对金属丝以网孔尺寸为基本尺寸，
以筛孔内径大小表示（μm）；
➢ 工业用筛常用“目”表示，目是以一英寸 （25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少 。
《中国药典》2015版标准筛规格
筛号
一号筛 二号筛 三号筛 四号筛 五号筛 六号筛 七号筛 八号筛 九号筛
➢选择适宜的粉碎器械；
➢选用适宜的粉碎方法；
➢及时筛去细粉；
➢中草药的药用部位必须全部粉碎应用； ➢粉碎毒药或刺激性较强的药物时，应注意劳
动防护，同时避免交叉污染。
第一节 粉碎与筛分
二、筛 分
定义 目的
是借助网孔大小将不同粒度的物料 按粒度大小进行分离的操作。
• 粒径均匀一致的粉末 • 提高混合的均匀性 • 除去药材的杂质
常以粉碎前物料的平均直径 （d0），与粉碎后物料的平 均直径（d1）的比值（n） 来表示:
粉碎度与粉碎后的药物颗粒平均直径成反比，即粉碎 度愈大，颗粒愈小。
第一节 粉碎与筛分
一、粉 碎
粉碎的机制 机械能
表面能
常用的外加力有：
冲击力(impact) 压缩力(compress) 剪切力(cutting) 弯曲力(bending) 研磨力(rubbing)
粉碎后药物的细度用粉碎度表示
增加药物的有效面积来提高生物利用度； 提高分散度； 改善不同药物粉末混合的均匀性； 还可以减轻粉末对创面的刺激性。
粉碎的方法
➢循环粉碎与开路粉碎 ➢干法粉碎和湿法粉碎 ➢单独粉碎和混合粉碎 ➢低温粉碎
第一节 粉碎与筛分
一、粉 碎
粉碎度的定义
是固体药物粉碎后的细度
包合物和固体分散体
药物溶液 熔融载体
共溶 喷雾或冷冻干燥
即得
固体分散体类型
◆按释药特性
速释型固体分散体 缓（控）释型固体分散体 肠溶型固体分散体
◆按分散状态
低共熔混合物 固体溶液 玻璃溶液或玻璃混悬液 共沉淀物
固体分散体验证
热分析法、X射线衍射法、红外光谱法、核磁共振法
固体分散体速效与缓释原理
◆速效原理
影响微囊粒径的因素 • 囊心物的大小 • 囊材的用量 • 制备的方法 • 制备温度 • 制备时的搅拌速度 • 附加剂的浓度 影响微囊释放速度的因素 •微囊的粒径 •囊壁的厚度 •囊壁的物理化学性质 •药物的性质 •附加剂的影响 •工艺条件与剂型 •pH值的影响 •溶出介质质子强度的影响
微囊中药物含量测定
微球
• 微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体 包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。一般制成 混悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250μm之间。
• 微球分类：普通注射微球
栓塞性微球
磁性微球
• 主要特点：缓释长效、起靶向作用
微球的制备材料
多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）、
多糖、合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。
制备方法
乳化-固化法 喷雾干燥法 液中干燥法
1、药物的分散状态 溶出速度分子状态>无定形>微晶 2、载体材料对药物溶出的促进作用
◆缓释原理
水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料制备固体分散体
第三节
微囊
微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或
合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称 囊心物）包裹而成的直径l-5000μm封闭的微小胶囊。 • 增加药物的稳定性 微囊化：把药物制成微囊的过程。 • 延长药物的作用时间 • 防止药物在胃内破坏或对胃 的刺激作用 药物微囊化后的特点： • 掩盖药物的不良臭味 • 防止药物的挥发损失 • 使某些液体药物固体化 • 减少复方制剂中的配伍禁忌
微型胶囊、包合物和固体分散体
微型胶囊一、概述1、概念系利用天然或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（囊心物）包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。
2、药物微囊化的应用特点（1）掩盖药物的不良气味及味道（2）提高药物的稳定性（3）防止药物在胃肠道失活（4）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性（5）使液态药物固态化便于应用与贮存（6）减少复方药物的配伍变化（7）制成缓释或控释药物（8）使药物浓集于靶区（9）可将活细胞或生物活性物质包囊二、囊心物天然的高分子材料：（1）明胶（2）阿拉伯胶（3）海藻酸盐（4）淀粉半合成高分子材料：（1）竣甲基纤维素盐（2）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）（3）乙基纤维素（EC）（4）羟丙基甲基纤维素（HPMC）（5）甲基纤维素（MC）合成高分子材料：聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、PVP、聚甲基丙烯酸甲酯以及聚甲基丙烯酸羟乙酯等。
近年来，可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重视并得到广泛的应用。
如聚酯类、聚酯聚醚类、聚氨基酸类、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物以及£一己内酯与丙交酯嵌段共聚物等，目前用于注射与植入，可在体内降解。
三、药物微囊化方法（一）物理化学法单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。
1.单凝聚法以一种高分子化合物为囊材，囊心物分散其中，然后加入凝聚剂，如乙醇、丙醇等强亲水性非电解质或硫酸钠溶液、硫酸铵溶液等强亲水性电解质。
由于囊材胶粒水合膜中的水与凝聚剂结合，致使体系中囊材的溶解度降低而凝聚形成微囊。
2.复凝聚法利用两种具有相反电荷的高分子材料为囊材，将囊心物分散（混悬或乳化）在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子互相交联形成复合囊材，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。
3.溶剂非溶剂法在聚合物溶液中，加入一种对该聚合物不溶的液体（称非溶剂），引起相分离而将药物包成微囊。
4.改变温度法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。
药剂学第十一章 微型胶囊、包合物和固体分散物
第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第一节微型胶囊一、概述将固态或液态药物（称囊心物）包裹在天然或人工合成的高分子材料（称为囊材）中，而形成的微小囊状物，称为微型胶囊或微囊。
其制备过程称为微囊化。
微型胶囊直径为1～250μm级。
药物微囊化特点：1.提高药物稳定性2.掩盖药物的不良臭味及口味3.提高药物在胃肠道稳定性，减少刺激性4.缓释或控释药物5.液体药物固态化6.减少药物配伍变化7.使药物浓集于靶区二、常用囊材1.天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质。
2.半合成高分子囊材：CMC-Na、CAP、EC、MC。
3.合成高分子囊材：1）非生物降解囊材：聚酰胺，硅橡胶等。
2）可生物降解囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）等。
（多项选择题）属于天然高分子微囊囊材的有A.乙基纤维素B.明胶C.阿拉伯胶D.聚乳酸E.壳聚糖[501242110101]『正确答案』BCE三、微囊化方法微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。
1.物理化学法1）单凝聚法原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。
凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。
本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。
2）复凝聚法原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料（如明胶与阿拉伯胶）作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。
最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。
（单项选择题）以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是A.甲醛B.硫酸钠C.乙醇D.丙酮E.氯化钠[501242110102]『正确答案』A可用于复凝聚法制备微囊的材料是A.阿拉伯胶﹣琼脂B.西黄耆胶﹣阿拉伯胶C.阿拉伯胶﹣明胶D.西黄耆胶﹣果胶E.阿拉伯胶﹣羧甲基纤维素钠[501242110103]『正确答案』C3）其他方法：溶剂-非溶剂法，改变温度法，液中干燥法。
第11章 固体制剂-1
（二）湿法制粒技术
1. 2. 3. 4. 5. 挤压制粒； 转动制粒； 高速搅拌制粒； 流化床制粒（流化喷雾制粒） 湿法混合（复合型）制粒；
湿法制粒的方法
1、挤压过筛制粒 流程：
轻握成 团、轻 压即散
粘合剂或 湿润剂
原辅料
湿颗粒 干颗粒
制软材
挤压过筛
特点：粒度及松软度可调；粒子为圆柱状，粒度分布 较窄；程序多、操作不连续、劳动强度大等 制粒设备：槽式混合机、摇摆式颗粒机、旋转挤压式 制粒机、螺旋机压式制粒机
均匀混合的措施：
⑤形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在
室温条件下，出现的润湿或液化现象，称做低共熔
现象。常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛 、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们 以一定比例混合研磨时极易润湿、液化。此时尽量 避免形成低共熔物的混合比。
二、混合与捏合
湿法粉碎
指物料中加入适量水或其他液体后再研磨粉碎的 方法。如樟脑、冰片、水杨酸、某些刺激性强或 有毒药物、水难溶性药物（水飞法）等采用此法。 注意液体选用原则。 利用物料在低温下的脆性， 借机械拉引应力而破 碎的方法。用于在常温下难粉碎的物料、含水、 含油较少的物料或含有香气及挥发油有效成分的 物料。
（二）捏合
系指在固体粉末中加入少量液体（或黏合剂）混均， 制备成具有一定塑性的物料操作，亦称“制软材”。
意义：使粉末具黏性，易于制粒； 防止各种成分的分离，保持均匀的混合状成； 黏合剂均匀分布在颗粒的表面，改善物料的压缩 成形性。 操作的关键：液体（黏合剂）的加入量
“手握成团，轻压即散”
二、混合与捏合
3、混合机理 剪切混合：粒子群产生滑动面，破坏粒子群的
药剂学微型胶囊、包合物和固体分散物下
第二节包合物一、概述包合物是指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的络合物。
包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合物由主分子和客分子两种组分加合而成。
主分子一般具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊。
包合物根据主分子形成空穴的几何形状可分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。
包合技术在药剂学中研究和应用很广泛。
药物作为客分子被包合后，可提高稳定性，增大溶解度，影响药物的吸收和起效时间，可以防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释药速度，使液态药物粉末化，可提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与不良反应等。
二、包合材料包合物中的主分子物质称为包合材料，能够作为包合材料的有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、 _______________ 核酸等。
药物制剂中目前最常用的包合材料是环糊精，近年来环糊精衍生物由于其能够改善环糊精的某些性质，更有利于容纳客分子，研究和应用日趋增加。
（一）环糊精环糊精（CYD是淀粉经环糊精葡萄糖转位酶（由嗜碱性芽孢杆菌产生）作用生成的分解产物，是由6〜10个D-葡萄糖分子以a -1 , 4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性、非还原性白色结晶性粉末。
常见a -CYD 3 -CYD Y -CYD三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，其立体结构为上窄下宽两端开口的环状中空圆筒状，内部呈疏水性，开口处为亲水性，该结构易被酸水解破坏。
由于这种环状中空圆筒形结构，环糊精呈现出一系列特殊性质，能与某些小分子物质形成包合物。
三种类型环糊精的空穴内径及物理性质有很大差别（表）。
它们包合药物的状态与环糊精的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。
形成的包合物一般为单分子包合物，即药物包入单分子空穴内，而不是嵌入环糊精的晶格中。
适宜制备包合物的有机药物条件是：原子数一般大于5，稠环数应小于5，分子量一般要求在100〜400之间，水中溶解度小于10g/L，熔点低于250C。
第十一章微囊、包合物、固体分散体题库3-1-8
第十一章微囊、包合物、固体分散体题库3-1-8问题：[单选,A型题]下列不能作为固体分散体载体材料的是A.A、PEG类B.B、微晶纤维素C.C、聚维酮D.D、甘露醇E.E、泊洛沙姆问题：[单选,A型题]下列作为水溶性固体分散体载体材料的是A.A、乙基纤维素B.B、微晶纤维素C.C、聚维酮D.D、丙烯酸树脂RL型E.E、HPMCP问题：[单选,A型题]不属于固体分散技术的方法是A.A、熔融法B.B、研磨法C.C、溶剂非溶剂法D.D、溶剂熔融法E.E、溶剂法出处：森林舞会 https://;问题：[单选,A型题]固体分散体中药物溶出速度的比较A.A、分子态无定形微晶态B.B、无定形微晶态分子态C.C、分子态微晶态无定形D.D、微晶态分子态无定形E.E、微晶态无定形分子态问题：[单选,A型题]从下列叙述中选出错误的A.A、难溶性药物与PEG6000形成固体分散体后，药物的溶出加快B.B、某些载体材料有抑晶性，使药物以无定形状态分散于载体材料中，得共沉淀物C.C、药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体制备固体分散体，可使药物的溶出减慢D.D、固体分散体的水溶性载体材料有PEG类、PVP类、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等E.E、药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体有缓释作用问题：[配伍题,B型题]不溶性固体分散体载体材料水溶性固体分散体载体材料包合材料肠溶性载体材料A.A、PEG类B.B、丙烯酸树脂RL型C.C、β环糊精D.D、淀粉E.E、HPMCP问题：[配伍题,B型题]可用作注射用包合材料的是可用作缓释作用的包合材料是最常用的普通包合材料是A.A、β环糊精B.B、α环糊精C.C、γ环糊精D.D、羟丙基—β—环糊精E.E、乙基化—β—环糊精。
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固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态， 达到不同要求的用药目的： 1. 利用强亲水性载体，可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从 而提高药物的生物利用度；利用难溶性载体，可延缓或控制药物释放； 或利用肠溶性载体，可控制药物于小肠释放。
2. 其次是利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化；掩盖药
固体分散体微囊环糊精
第一节 环糊精包合技术
一、概述 二、环糊精的结构和性质 三、环糊精包合物的制备 四、环糊精包合物的质量评价
一、概述
环糊精包合物（Cyclodextrins inclusion compound）是指药物分子被包含或嵌入 环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散物。 具有包合作用的环糊精分子称为主分子 （host molecule），被包合到主分子中间 的药物分子称为客分子（guest molecule 或enclosed molecule），故包合物又称为 分子胶囊。
2. 聚丙烯酸树脂类
三、 固体分散体的类型
（一）简单低共溶混合物（Simple eutectic mixture）
T I T
II 0 IV A（100%） E
III
B（100%）
图2-2 简单低共熔混合物相图
（二）固体溶液（Solid solution ） 固体溶液可按两种方法进行分类，第一种方 法按药物与载体材料的互溶情况，分为连续性 固体溶液和非连续性固体溶液；第二种方法按 溶质分子在溶剂中的分布方式，分为置换型与 填充型固体溶液。
（a）整个分子包合
（b）部分包合
包合物示意图
三、环糊精包合物的制备
（一）饱和水溶液法
本法多常适用于水中溶解度小的CD（如 β-CD）。 先将CD配成饱和溶液，再加入药物充 分混合，经搅拌或超声使药物与CD起包合 作用而形成包合物。难溶性固体药物可用 少量有机溶剂溶解后加入；若药物为难溶 性的液体（如中药挥发油），可直接加入 至CD的饱和水溶液中。所得到的包合物若 为固体，经过滤、水洗，再用少量适当的 溶媒洗去残留药物，干燥即得成品。若药 物在水中溶解度较大，其包合物仍可部分 溶解于溶液中，此时可加入某些有机溶剂 或减压浓缩，以促使包合物析出。
工业药剂学-第十一章 固体分散体、包合物和微囊
变脆
2、溶剂法
药物+载体
有机溶剂
溶解
药物 载体
有机溶剂
溶解
溶解
混合
除去有机溶剂 固体分散体
3、溶剂-熔融法
药物
有机溶剂
5%-10%
溶解
加入载体
混合
蒸去有机溶剂 按熔融法操作
固体分散体
4、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法
将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥除 尽溶剂即得固体分散体。
5、研磨法
消失或产生位移。
4、核滋共振谱法
主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。
5、 溶出速率测定
药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变。 难溶性药物制成固体分散体后其溶出速率一般比原药快。
第二节 包合物
一、概述
• 包合物概念：
• 包合物（Inclusion compound）是一种 分子被包藏在另一种分子的空穴结构中 而形成的复合物。
• 包合过程是物理过程而不是化学过程， 这种包合并不以化学键结合为特征，属 于一种非键型络合物。
•具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)，被包合到主分子空间
中的小分子物质，称为客分子。
• 包合物的类型:
①管状包合物：是
由一种分子构成管状或筒 形空洞骨架，另一种分子 填充其中而成。尿素、环 糊精、去氧胆酸等均能与 客分子形成管状包合物。
优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性 不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性 无不利的生理活性及不良反应 价廉易得
二、固体分散体的常用载体
分类
水溶性载体材料
2016年执业药师药剂学药微型胶囊、包合物和固体分散物复习资料
2016年执业药师药剂学药微型胶囊、包合物和固体分散物复习资料第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第一节微型包囊技术一一对应一、概述将固态或液态药物（称为囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（囊材），形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊。
大小为微米级。
二、微囊的制备1.单凝聚法：在高分子囊材溶液中加入凝聚剂，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹药物成囊的方法。
2.复凝聚法：系使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下，两种囊材在溶液中将发生正负电的结合而凝聚成囊。
经常配合使用的带相反电荷的两种高分子材料的组合。
3.溶剂一非溶剂法将囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），然后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离。
4.改变温度法本法不需加入凝聚剂，而是通过控制温度成囊。
常用乙基纤维素作囊材，先在高温下将其溶解，降温时溶解度降低而凝聚成囊。
5.液中干燥法从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称溶剂挥发法。
液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程和溶剂蒸发过程。
6.界面缩聚法：两种以上不相溶的单体分别溶解在分散相和连续相中，通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，生成微囊囊膜包裹药物形成微囊。
7.辐射交联法：将囊材在乳化状态下，经γ射线照射发生胶联，形成微囊总属一、药物微囊化后主要有以下几方面特点1.提高药物的稳定性易氧化药物β-胡萝卜素、易水解药物阿司匹林制成微囊化制剂——防止降解2.掩盖药物的不良嗅味3.防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激性4.控制药物的释放5.使液态药物固态化（软胶囊、滴丸、固体分散体）6.减少药物的配伍变化7.使药物浓集于靶区（抗癌药物制成微囊型靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，降低毒副作用，提高疗效）二、常用囊材1.天然高分子囊材：明胶（胶囊剂、滴丸）、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质类。
包合物和固体分散体知识点详解
一、概述。
以上制剂和载体特点是什么？ 增加了药物的溶解度，加快吸收速率，生物利
用度提高，载体是水溶性的 随着乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、脂质材料及
肠溶性材料被用作载体材料，固体分散体被 用作缓释制剂，制备缓释固体分散体 用乙基纤维素制备酮洛芬缓释固体分散片 盐酸尼卡地平肠溶缓释微丸 西沙必利-HPMC固体分散体缓释片
根据几何形状不同可分为管状、笼状及层状三 种。而主分子用得最多的是环糊精（CYD）。
二、环糊精（cyclodextin CYD）的结构与性 质
环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆 菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后 形成的产物。
常用的有α-CYD 、β-CYD、 γ-CYD，分 别为6、7、8个葡萄糖分子，脱水环合而成， 在水中溶解度小。其中以β-CYD 的空洞大小 最适中，因此最为常用。
（六）调节释药速度 可采用溶解度不同的 CYD制成多层包合物以达到控速释药的目的。
（七）提高药物的生物利用度 药物制成包合 物后可增加溶解性和膜渗透性，降低血浆蛋 白结合率，从而增加了药物的生物利用度。
（八）降低药物的刺激性与毒副作用
第四节 生物技术药物制剂
概述
一、生物技术的基本概念 生物技术或生物工程： 应用生物体
三、β－环糊精包合物的制法
（二）研磨法 制成β－环糊精的1-5倍量的 水溶液，加入药物，研成糊状，低温干燥 后，用有机溶剂洗净，再干燥。
（三）冷冻干燥法 定的药物。
适应于遇热很不稳
三、β－环糊精包合物在药剂学上的应用
（一）增加药物的溶解度 难溶性药物包藏 于β－环糊精的环状中空圆筒内，从而增加 了溶解度。
迅速冷却
• 载体材料要求：熔点低，不溶于有机溶剂， 如PEG类、尿素、枸橼酸、糖类等
固体分散体与包合物
3.蜡脂类
胆固醇、β—谷甾醇、棕榈酸甘油酯、
胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化
蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料。
加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性
材料，以适当提高其释放速率，达到满意的
缓释效果。
(三)肠溶性载体材料
1.纤维素类
邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二 甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP如HP-50和HP-55) 等。
固体分散体存在的问题
只适用于剂量小的药物，即固体分散体中药
物含量不应太高，如占5％～20％；
液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜
超过10％，否则不易固化成坚脆物，难以进 一步粉碎。
固体分散体的老化
贮存放置过程中分散系发生凝聚的过程。 因为药物高度分散体系如玻璃态、亚稳态 等均为热力学不稳定体系，分子易自发聚 集形成大的结晶颗粒，结果导致药物的溶 解性质改变。 老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的 性质有关，如采用混合载体材料以弥补单 一载体材料的不足。
合并、长大，从而以微晶等形式存在。
采用溶剂法制备固体分散体时，载体材料为
PVP、甲基纤维素或肠溶材料可抑制药物结晶，
而以无定形等形式存在。 以胶体或无定形态存在的药物，溶解度和溶出 速率都较其他晶体状态大。
2．载体材料对药物溶出的促进作用
可提高药物的可润湿性；
保证药物的高度分散性；
对药物有抑晶作用。
含有羟基能与药物形成氢键。
载药量大、稳定性好、不易老化。 固体分散体的释药速度不受pH值影响，如 盐酸氧烯洛尔-EC固体分散体。
2.聚丙烯酸树脂类
EudragitRL和RS。
在胃肠液中不溶解，但可溶胀（胃液
微型胶囊、包合物和固体分散物
第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第一节微型胶囊一、概述利用天然的或合成的高分子材料（称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（称为囊心物）包裹而成的直径在1～250μm的微小药库型胶囊，称为微型胶囊，又称微囊。
而粒径在0.1～1μm之间的称亚微囊，粒径在10～10Onm之间的称纳米囊。
微型胶囊的制备过程称为微型包囊术，简称微囊化。
使药物溶解和（或）分散在高分子材料骨架中，形成的骨架型微小球状实体，称为微球，微囊和微球的粒径同属微米级。
有时微囊与微球没有严格区分，可统称为微粒。
微囊可进一步制成片剂、胶囊、注射剂等制剂，用微囊制成的制剂称为微囊化制剂。
药物微囊化后主要有以下几方面特点：（1）提高药物的稳定性微囊的囊壁能够在一定程度上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药物制成微囊，防止了药物降解。
如易氧化药物β-胡萝卜素、易水解药物阿司匹林制成微囊化制剂，提高了药物的稳定性。
挥发油等制成微囊能够防止挥发，提高了制剂的物理稳定性。
（2）掩盖药物的不良臭味及口味如鱼肝油、氯贝丁酯、大蒜素、生物碱及磺胺类药物等。
（3）防止药物在胃肠道内失活减少药物对胃肠道的刺激性如氯化钾对胃刺激性大，红霉素在胃肠道失活，微囊化可克服这些不利因素。
（4）缓释或控释药物利用缓释、控释材料将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延长药物作用时间，达到长效目的。
如复方甲地孕酮微囊注射剂、慢心律微囊骨架片等。
（5）使液态药物固态化便于制剂的生产，贮存和使用如油类、香料和脂溶性维生素等。
（6）减少药物的配伍变化如阿司匹林与氯苯那敏配伍后阿司匹林降解加速，将两药分别包囊后再配伍稳定性得以改善。
（7）使药物浓集于靶区抗癌药物制成微囊型靶向制剂注射给药后，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，可降低不良反应，提高疗效。
二、常用囊材（一）天然高分子囊材可用于微囊囊材的天然高分子材料主要是蛋白质类和植物胶类，具有稳定、无毒、成膜性能好的特点，是最常用的囊。
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在胃液中可溶胀（不溶解），在肠液中不溶；
(3)脂质类：胆固醇、β-谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖 麻油蜡等。
采用熔融法制备。
3、肠溶性载体材料
(1)纤维素类
醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)：HP55、HP50 羧甲基乙基纤维素(CMEC)
2、固体分散体的特点※
（1）优点
①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。 ②延缓或控制药物释放 。 ③提高药物的稳定性。 ④掩盖药物的不良气味和刺激性。 ⑤降低毒副作用。
（2）缺点
①药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象； ②滴丸作为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类还有限。
二、固体分散体的常用载体
纤维素类 聚丙烯酸树脂类
乙烯聚合物 纤维素衍生物
1、水溶性载体材料
(1) 聚乙二醇（PEG）
规格：Mr=1500-20000（PEG-4000、PEG-6000） 特性：熔点较低（55-65℃），毒性小，在胃肠道内易于吸 收，化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量 分析，能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。 应用：特别适于融熔法制备固体分散体；
1、水溶性载体材料
（2）聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP） 规格：PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90 特性：无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好， （但加热到150℃时变色），熔点较高，易溶于水和多 种有机溶剂。 应用：宜用溶剂法制备固体分散物
不宜采用熔融法
1、水溶性载体材料- PVP
定性高。
（7)其他亲水性材料
① 乙烯聚合物：聚乙烯醇 （PVA）、PVP-PVA、PVPP ② 纤维素衍生物：HPC、HPMC
2、难溶性载体材料
(1)纤维素类：乙基纤维素(EC)
溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多数有机溶剂。 应用：多用乙醇为溶剂；采用溶剂法制备。
(2)聚丙烯酸树脂类：（甲基丙烯酸共聚物）
固体分散体的类型
2、固体溶液(Solid solution)
分散物具有类似于溶液的分散性质。 药物分散状态：以分子状态在载体材料中均匀分散。 ⑴按药物与载体材料的互溶情况分为 ①连续性固体溶液：药物可以任何比例与载体互溶。 ②非连续性固体溶液：一组分在另组分中的溶解度有限。 ⑵按溶质分子在溶剂中的分布方式分为 ①置换型固体溶液：一种分子可以代替另一种分子进入其晶 格结构。 ②填充型固体溶液：一种分子只能填充进入另一分子晶格结 构的空隙中。
不适于共沉淀法制备固体分散体； 油类药物，宜选用分子量更高的PEG类作载体。
1、水溶性载体材料- PEG
分散药物的机制：
熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开 形成→分子分散体或分子分散的固态溶液
增溶作用的相关因素：
药物/PEG的比例量 制备方法 药物/PEG系统
PEG类存在的问题 ：
少数情况下，在热融熔法制备过程中PEG会出现稳定性问题 固体分散体制成合格的剂型难度大
按溶质分子在溶剂中 填充型固体溶液
的晶体结构分类
置换型固体溶液
固体分散体的类型
1、简单低共熔混合物(Simple eutectic mixture)
药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融， 得到完全混合的液体，搅匀、速冷固化而成。 药物分散状态：以微晶形式均匀分散在载体材料中 （物理混合体）。 低共熔组分比：最低共熔点时药物与载体之比。
分散药物的机制：
制备共沉淀物时,由于氢键作用或络合作用，黏度增大而 抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形 物。
抑制结晶作用的相关因素：
PVP的链长度 随PVP链的增长：黏度增加，水中溶解度 变差。
药物/PVP的比例量 PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。 药物与PVP的相互作用 药物-PVP形成氢键的能力与其Mr 有关。
⑵聚丙烯酸树脂类（甲基丙烯酸酯共聚物）
Eudragit L、 Eudragit S（相当于Ⅱ号及Ⅲ号） 分别在pH值大于6和７的介质中溶解， 用乙醇溶解，用溶剂法制备固体分散体
。
三、固体分散体的类型
分类
简单低共熔
混合物 按药物与载体材料
连续性固体溶液
固体溶液 共沉淀物
的互溶情况分类
非连续性固体溶液
存在的问题：
PVP易吸湿而析出药物结晶。
1、水溶性载体材料
(3)泊洛沙姆（聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物）
易溶于水，能与许多药物形成→空隙固溶体。 增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。 是个较理想的速效固体分散体的载体。 采用熔融法或溶剂法制备固体分散体
(4)有机酸类 ：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸
分子量较小பைடு நூலகம்易溶于水，不溶于有机溶剂， 多形成→低共熔物。
1、水溶性载体材料
（5）糖类与醇类
右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEG类高分子做成联合载体。 甘露酸、山梨醇、木糖醇： 水溶性强，毒性小; 适用于剂量小、熔点高的药物。(分子中有多个羟基，可与药 物以氢链结合生成固体分散体)
（6） 尿素：极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳
第十一章 固体分散体、包合物和 微型胶囊
一、概 述
1、概念 固体分散体(固体分散物，solid dispersion， SD) ：
将难溶性药物高度分散在另一固体载体中形 成的分散体。 固体分散技术：制备固体分散体的技术。
药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形状态
制成
中间体
胶囊剂、片剂、软膏剂、 栓剂以及注射剂等
固体分散体的类型
3、共沉淀物(也称共蒸发物，coerecipitates)
药物与载体材料二者以恰当比例而形成。 药物分散状态：非结晶性无定形物。 常用多羟基化合物作载体。 例如：枸橼酸、蔗糖、PVP、葡萄糖、木糖醇
优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性 不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性 无不利的生理活性及不良反应 价廉易得
二、固体分散体的常用载体
分类
水溶性载体材料
难溶性载体材料 肠溶性载体材料
聚乙二醇 聚维酮 泊洛沙姆 有机酸类 糖类与醇类 尿素 其他亲水性材料 纤维素类 聚丙烯酸树脂类 脂质类