【药剂学】第十六章固体分散体制备技术
最新(药剂学课件固体分散体的制备技术
载体材料 难溶性 肠溶性
✓提高溶解度 ✓抑晶性 ✓高度分散性 ✓可润湿性
二.固体分散体的类型
固体分散体主要三种类型（制备原理）： 1.简单低共熔物——微晶形式 2.固体溶液——分子状态 3.共沉淀物——非结晶性无定形物
分散过程 熔融分散法 溶剂分散法 机械分散法
固化过程 溶剂蒸发法 熔融液骤冷法
一、尼莫地平固体分散剂的组成
难溶性药物
以微晶状态 分散
水溶性的材料
分散
尼莫地平
聚乙二醇（PEG6000)
尼莫地平
PEG6000 固体分散体
80
70
溶 60 出 50 度 40分散体
片剂
尼莫地平不同剂型的比较
80
70
生 60
物 50
利 40
用 度
30 20
10
0 尼固
尼片剂
尼莫地平不同剂型的比较
高考链接 元忠为相，太后召易之弟岐州刺史昌期，欲以
为雍州长（chánɡ ）史。太后曰：“昌期何如？” 诸相皆曰：“陛下得人矣。”元忠独曰：“昌期不 堪！”太后问其故，元忠曰：“昌期少年，不闲吏 事，在岐州，户口逃亡且尽。雍州帝京，事任繁剧 ，不若季昶强干习事。”
不闲吏事 闲：空闲
通“娴”，熟习
译文:魏元忠作宰相后，武则天征召张易之的弟弟岐州
者，亦皆乐就清求药，冀速已。清皆乐然响应，虽不持
钱者，皆与善药，积券如山，未尝诣取直。或不识，遥
与券，清不为辞。岁终，度不能报，辄焚券，终不复言。
市人以其异，皆笑之曰：“清蚩妄人也。”
• •
下列语句中，加点的词的解释不正确的一项是（ A、居善药 居：聚积，搜集
D
）
• B、积券如山 券：借据，欠条
药剂学课件-固体分散体
04
固体分散体的评价方法
溶出度试验
总结词
溶出度试验是评价固体分散体性能的重要手段，通过测定药物在特定条件下的溶出速率和溶出量，可以评估固体 分散体的溶出度和生物利用度。
详细描述
溶出度试验通常在模拟生理条件的介质中进行，如pH值、温度、搅拌速度等。通过比较不同固体分散体中药物 的溶出曲线和溶出参数，可以评估固体分散体的效果和优化制备工艺。
分类
速释型固体分散体
药物在体内快速释放，迅速达到有效血药浓度。常采用水溶性载体如PEG、 PVP等制备。
缓释型固体分散体
药物在体内缓慢释放，延长药物作用时间，减少服药次数。常采用水不溶性载 体如EC、HPMCP等制备。
02
固体分散体的制备方法
熔融法
总结词
熔融法是一种常用的制备固体分散体的方法，通过将药物与载体材料混合加热至熔融状态，然后迅速 冷却固化，形成固体分散体。
05
固体分散体的研究进展与展 望
研究进展
固体分散体制备技术
近年来，随着药剂学研究的深入，固体分散体制备技术得到了不断改进和完善。采用新型 的制备方法，如喷雾干燥法、冷冻干燥法等，可以更有效地制备出高载药量、高溶出度的 固体分散体。
固体分散体在药物传递系统中的应用
固体分散体作为一种药物传递系统，在药物制剂中得到了广泛应用。通过将药物制成固体 分散体，可以改善药物的溶解性、溶出度和生物利用度，从而提高药物的疗效和降低不良 反应。
固体分散体在新型给药系统中的应用
随着新型给药系统的不断发展，固体分散体在新型给药系统中的应用也越来越广泛。例如 ，将药物制成固体分散体后，可以将其与纳米粒、脂质体等结合，制备出具有靶向、缓释 等功能的
目前，关于固体分散体的理论研究还不够深入，需要进一步探究其形成机制、药物释放机制等方面的内容，为固体分 散体的应用提供更加坚实的理论基础。
固体分散体在药剂学中的应用
固体分散体在药剂学中的应用一、引言随着药物研究的不断发展和药剂学技术的不断提升，固体分散体在药剂学中的应用愈发广泛。
固体分散体是将水敏感的药物或者活性成分通过分散技术与固体载体结合，以实现药物的稳定性和生物利用度的提高。
本文将对固体分散体在药剂学中的应用进行深入探讨。
二、固体分散体的制备方法1. 湿法制备：通过将药物与固体载体混合，并添加适量的溶剂，再通过搅拌、撞击、喷雾等方式将药物均匀地分散在固体载体中。
2. 干法制备：采用粉碎、磨碎、搅拌等方法，将药物与固体载体直接混合均匀，制备成固体分散体。
3. 融熔法制备：通过将药物和固体载体一起加热并混合，使其在高温下相互融合形成固态分散体。
三、固体分散体的应用1. 提高药物的生物利用度固体分散体可以提高药物的溶解度和稳定性，从而增加药物在体内的吸收速度和生物利用度。
尤其是一些难溶性药物，通过制备成固体分散体，可以大大提高其口服药物的吸收率。
贝拉米特（Belamint）是一种难溶性药物，制备成固体分散体后，可以明显提高其生物利用度，使得患者在服用药物后能更快的达到治疗效果。
2. 控释药物释放将药物与固体载体制备成固体分散体后，可以有效地控制药物的释放速度和释放时间，使得药物在体内的作用更加持久和稳定。
这对于长效药物来说尤为重要。
通过将镁固体分散体与药物结合，可以制备成长效缓释药物，使得患者可以减少服药频次，提高治疗依从性。
3. 降低药物毒性一些药物本身有一定的毒性，通过将其制备成固体分散体，可以降低其对组织的刺激性和毒性，从而提高药物的安全性和耐受性。
某些抗癌药物在固体分散体中的应用可以降低其对消化道的损伤，减轻患者的不良反应。
四、固体分散体的应用前景随着制备技术的不断改进和药学研究的深入，固体分散体在药剂学中的应用前景十分广阔。
其应用将会有助于提高难溶性药物的可溶性和生物利用度、实现控释药物的长效作用、降低毒性药物的毒性等。
固体分散体制备技术的进步也将为制备更多种类的分散体提供有力支持，包括纳米分散体、微粒分散体等，这将进一步拓宽药物的应用范围。
药剂学：第十六章固体分散体制备技术
（3）有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀 酸、胆酸类
微晶，分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶 剂，不宜作为遇酸不稳定的载体材料
（4）表面活性剂类
大多含有聚氧乙烯基的表面活性剂 常用：poloxamer，Myrj，聚氧乙烯蓖麻油 性质：毒性小，刺激性小，溶解性好，熔点较低，
应用：制备缓释载体
肠溶性载体材料
品种：纤维素（CAP、HPMCP、CMEC） 聚丙烯酸树脂（ Eudragit L、 Eudragit S，Ⅱ、Ⅲ）
性质：不溶于胃液，溶于不同pH的肠液中 应用：制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸
收、生物利用度高的固体分散体。
三、固体分散体的速释与缓释原理 Releae modification by solid dispersion
第三篇 制剂新技术与新剂 型
第十六章固体分散体制备技术 Solid Dispersion Preparation
Techniques
固体分散技术
芦丁-PEG6000固体 分散体的制备
精密称取芦丁适量， 加入少量甲醇，加热溶 解后，按照重量比例加 入PEG6000，搅拌使完 全溶解，置80℃水浴上 蒸除溶剂，迅速低温冷 冻，干燥得淡黄色芦丁 -PEG6000固体分散体。
这些材料有良好的亲水性，除起到分散作用外， 本身还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩 解剂
难溶性载体材料
（1）乙基纤维素 EC
性质：溶于有机溶剂，溶液粘性大，无毒、无活 性、易成氢键。
特点：药物以分子、微晶状态分散，载药量大， 稳定性好，不易老化。缓释固体分散体
溶出影响：粘度、分子量、用量、致孔剂
（一）速释原理
1、药物的分散状态 产生速效作用重要原因
四、固体分散体的制备方法
七、固体分散体的物相鉴定
溶解度及溶出速率 将药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变
热分析法 吸热特征峰消失
X射线衍射法 特征晶体特征衍射峰消失，药物是以无定形存在
红外光谱法 共沉淀物中吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低
核磁共振谱法 特征峰位移
八、固体分散体与滴丸
滴丸 pills 系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混
2. 固态溶液
药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液
分为：全互溶与部分互溶
（1）如水杨酸与PEG 6000可组成部分互溶的固态溶液
（2）当PEG6000多时：水杨酸溶解于PEG α-固态溶液
（3）当水杨酸多时：PEG6000溶解于水杨酸 β-固态溶液
（4）这两种固态溶液在42℃以下
形成低共熔混合物
溶的冷凝液中，熔融物由于表面张力作用收缩冷凝而成 球状的一种固体分散体。 优点 1. 增加药物的溶解度与溶出速度，起速效作用； 2. 可提高生物利用度，降低剂量减少毒副作用； 3. 液态药物固体化，也可具有缓释作用； 4. 对热易敏感的药物不宜制成滴丸。 滴丸制备的方法：熔融法、溶剂－熔融法
思考题
三、固体分散体的类型
（三）共沉淀物 • 共沉淀物(共蒸发物)是由药物与载体材料以适当比例混
合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其 有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点 材料：枸橼酸 蔗糖 PVP 例：双炔失碳酯(AD)与PVP以1：8制成共沉淀物，AD分 子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑 制而形成非结晶性无定形物。
1. 举例说明如何制备滴丸 2. 掌握固体分散体的类型 3. 掌握固体分散体常用基质类型 4. 掌握固体分散体的制备方法
(药剂学第七版)第七版第十六章固体分散体的制备技术和第十七章包合物的制备技术
（二）缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的 固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内， 药物的溶出必须首先通过载体材料的网 状骨架扩散，故释放缓慢。
①增加表面积S：药物微粉化； ②增大溶出速度常数：提高温度、加速搅拌； ③提高药物的溶解度：提高温度、改变晶型、制成固体 分散物；
（一）速释原理
1.药物的高度分散状态
药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率 的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及 无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同 溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定 形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药 物溶出。
固体分散体存在主要问题：
载药量小； 物理稳定性差； 工业化生产困难；
第二节 常用载体材料
常用载体材料可分为三大类：
（一）水溶性、 （二）难溶性、 （三）肠溶性、
（一）水溶性载体材料
多为水溶性高分子化合物、有机酸，其 它尚有糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类 4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物
本类不适用于对酸敏感的药物。
5．糖类与醇类
糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖 和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木 糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性 小，因分子中有多个羟基，可同药物以 氢键结合生成固体分散体，适用于剂量 小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
6．纤维素衍生物
如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维 素（HPMC）等，它们与药物制成的固 体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、 微晶纤维素等加以改善。
固体分散体制备技术
固体分散体制备技术进展［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系，固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。
研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化，也可控制药物靶向释放。
将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。
固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。
［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度固体分散技术是指制备制剂时将固体药物，特别是难溶性药物高度分数在另一种固体载体中的新技术。
其主要特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。
1961年Sekiguchi等【1】提出了固体分散体（solid dispersion,SD）的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺快，1963年Levy等制得分子分散的固体分散体,溶出速率增高,也更易吸收。
固体分散体在中药制剂上的应用始于1970年芸香油滴丸的上市。
Chiou等【2】于1971年对固体分散体的形成原理，制备工艺及老化等问题进行了研究，为固体分散技术的发展奠定了基础。
1978年Francois等【3】首次提出固体分散体在熔融时装入硬胶嚷中，在室温下固化。
此后,人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的多用于改变难溶性药物的溶解性能，制备高效，速效制剂，所采用辅料的品种越来越多，工艺也趋于成熟。
固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[4]。
研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。
而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。
第十六章固体分散体
表面活性剂
常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即 pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙 烯（CP）等。能与许多药物形成空隙固溶体； 可用熔融法和溶剂法制备固体分散体；增加 溶出速率效果明显大于PEG 是理想的速效固 体分散体载体。
（一）、水溶性载体材料
糖、醇类
水溶性强、毒性小，因分子中富含多个羟基，可 与药物以氢键结合形成固体分散体，但熔点高，且 不溶于有机溶剂，一般在较高的温度下采用熔融法 制备固体分散体。适用于剂量小熔点高的药物。适 用于皮质甾醇类药物，如醋酸可的松、泼尼松等高 熔点难溶性药物。 常用的有果糖、蔗糖、半乳糖、甘露醇、木糖醇、 山梨醇等。
料中以分子状态分散。
按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体
结构，分为臵换型和填充型。
共沉淀物（coprecipitate）采用适当的溶剂溶
解药物与载体，除去溶剂共沉淀而得。固体药物
与载体(常为PVP等多羟基化合物)以恰当比例而
形成的非结晶性无定形物。
如磺胺噻唑(ST)与PVP(1：2)共沉淀物中ST分子
三、固体分散体的速释原理和类型
（一）速释原理
1、增加药物的分散度（形成高能状态)
分子>无定形>微晶
2、载体的作用：
提高药物溶解度；载体对药物有抑晶性；载体
保证药物高度分散 ；载体可提高药物的可润
湿性
与药物分散状态有关的因素：
载体材料用量；
载体用量越高，溶出速率越快。
载体材料与药物性质；
目前，已上市的产品有:
诺华(Novartis)公司的抗真菌药灰黄霉素 griseofulvin,Gris-PEG)； 礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆 罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦 日本藤泽药业的免疫抑制药他克莫司 西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑 联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等 阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、 释药机制、扩大生产问题。
【药剂学】16 固体分散体的制备技术
三、制备方法
• 熔融法（滴丸、热融/挤出法) • 溶剂法 • 溶剂－熔融法 • 溶剂－喷雾（冷冻）干燥法 • 研磨法
三、制备方法
� 熔融法
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
关键：需由高温迅速冷却，以达到过饱和态，使晶核形
成速度迅速，防止晶核增长。
载体材料：选用熔点低、不溶于有机溶剂的材料。
如PEG类、枸橼酸、糖类等。
（三）载体材料对药物溶出的促进作用
─ 提高了药物的溶解度（表面活性或可溶性材料） ─ 保证了药物的高度分散性（与用量有关） ─ 对药物有抑晶作用，使其保持无定形或微晶状态 ─ 润湿性，水溶性材料溶解可促进药物润湿
PVP与药物形成氢键及抑晶能力与PVP分子量有关，分子 越小越易形成氢键，抑晶作用越强。
度。受热时间短、产品稳定，质量好。
缺点：适用于小剂量药物。
三、制备方法
� 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
药物 载体材料
有机溶剂
喷雾干燥／冷冻干燥
载体材料：PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、明胶
纤维素类、聚丙烯酸树脂类。
优点：冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。
缺点：使用有机溶剂成本高。
液、共沉淀物。
PEG 经熔融-凝结后分子中的螺旋的空间 晶格产生缺损，药物可插入缺损晶格， 形成填充型固体溶液。
� 无定形和微晶分散
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
黏度迅速增大，分散的药物难以聚焦、 合并，形成不同的分散状态
四、固体分散体的速释原理
（二）形成了高能状态
药物在骤冷时常以亚稳定晶型或无定形状态析出。亚稳 定型是同质多晶现象的一种状态，晶格能低、熔点低，因 而溶解度远高于稳定性晶型。
药剂学第16章药物制剂新技术
13
2 难溶性载体 ¾ 乙基纤维素(EC)：可溶于有机溶剂，粘性较大，载药量 高，不易老化。 ¾ 聚丙烯酸树脂：含有季铵基的Eudragit在胃液中溶胀， 在肠液中不溶，不被吸收，可用于制备具有缓释性的固 体分散体，常与PEG、PVP联用调节释放速率。 ¾ 脂质类：常用胆固醇及其酯，棕榈酸甘油酯等脂质材 料，可与表活剂、糖类、PVP等水溶性材料联用。 3 肠溶性载体材料 ¾ 纤维素类：邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，邻苯二甲 酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。 ¾ 聚丙烯酸树脂：常用II号(Eudragit L100)：pH>6介质 中溶解，III号(Eudragit S100) ：pH>7介质中溶解。 14
11
固态溶液 ¾ 药物以分子状态分散 于载体中，其溶出速 度>低共熔的晶粒。 ¾ 实例： 10%磺胺噻唑 +90%尿素可形成β固 态溶液、溶出速度可 提高700倍。 共沉淀物 指药物与载体以恰当的比例形成的非结晶型无定形物。 常用载体为多羟基化合物，如枸椽酸、蔗糖、PVP等。
12
二、常用载体材料
9
第二节
一、概述
1 含义
固体分散技术
固体分散体(Solid dispersion)：系指药物以分子、胶 态、微晶或无定形等状态高度分散在某一固态载体材料中 所形成的分散体系。 ¾ 分散度增加，药物溶出度提高 ¾ 提高药物生物利用度 ¾ 在存贮过程中易老化，使溶出变慢
10
2 类型 低共熔混合物 药物＋载体→共熔→骤 冷固化→固体熔融物→以 微晶状态分散。 实例：当氯霉素76%+尿素24%时，两组分晶体可同 时由液相析出，各晶体彼此妨碍对方生长从而形成一 种均匀微细的分散结构，使溶出速度大大增加。
¾ 空洞内径随着糖环数目的增加而增加，溶解度以γ-CYD 最大，β-CYD最小。 ¾ 三种环糊精因其孔径不同，可包嵌前列腺素的不同部位。
药剂学：第十六章 固体分散体制备技术
1
内容提要
固体分散体制备技术通过将药物高度分散于载 体中，从而提高难溶性药物溶出速度和生物利 用度的有效方法之一。
2
内容要求
掌握固体分散体的概念及特点； 掌握固体分散体的类型； 掌握固体分散体的速释原理。
3
第一节 概述
固体分散技术(solid dispersion)是将药物高度分散在 适宜的载体材料中形成的一种固态物质。
作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特 点是熔点低，可溶于水或多种有机溶剂，载药量大。
在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效 载体材料。
常用有：泊洛沙姆类、卖泽类、聚氧乙烯蓖麻油类等 。
11
4．有机酸类
常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等 有机酸类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于
它们的熔点低（55-65℃），毒性较小。化学性质稳定 （但180℃以上分解），能与多种药物配伍。
可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。最常 用的PEG4000和PEG6000。
药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如 PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。
将药物高度分散在难溶性或肠溶性载体材料中，可使 药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。
存在的问题：
载药量小 物理稳定性差 工业化生产困难
5
第二节 常用载体材料
载体材料应具备的条件：
无毒、无刺激性； 化学稳定性良好，不与药物发生化学反应，不影响主
药的化学稳定性和含量测定； 能够维持药物的最佳分散状态； 具有适宜的理化性质，易于制备固体分散体； 廉价易得。
有机溶剂。 抑制药物结晶的能力较弱。 本类不适用于对酸敏感的药物。
药剂学 第16章 制剂新技术
几种环糊精的理化性质
性质
α-CD β-CD
葡萄糖个数
6
7
Mr
973
1135
空洞内径(nm) 0.45~0.6 0.7~0.8
溶解度(g/L) 145
18.5
结晶形状(水) 针状 棱柱状
碘显色
青
黄褐
γ-CD 8
1298 0.85~1.0
232 棱柱状
紫褐
第二节 包合技术
1. 环糊精（cyclodextrin, CD）
包合物的组成 对药物有选择性 具有竞争性
第二节 包合技术
四、包合物的制备
第二节 包合技术
饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 溶液-搅拌法 喷雾干燥法 超声波法
第二节 包合技术
饱和水溶液法
CYD饱和水溶液 搅拌混合 过滤 即得
客分子药物 30min以上 洗净
研磨法
β-CYD 2~5倍量水
混合
研磨
加药物
品种：4000、6000、20000 性质：熔点低、溶解性好、可阻止药物聚集，
毒性小，化学性质稳定 特点：可使药物以分子状态存在
第一节 固体分散体
（2）聚维酮（PVP）
品种：PVPk15，PVPk30，PVPk90
性质：无毒，熔点高，对热稳定，溶解性好， 抑晶性强
特点：无定形物质，易形成共沉淀物，对湿 度敏感
增加药物的溶解度和溶出度 提高药物的稳定性 液体药物的微粉化 防止挥发性成分挥发 掩盖不良气味、降低刺激性 减慢水溶性药物的释放，调节释 药速度，起缓控释作用
第一节 固体分散体
2. 难溶性载体材料
多数具有缓释作用 （1）乙基纤维素(EC)
性质：无毒,无活性,易成氢键,溶液粘性大, 载药量大,稳定性好
药剂学-固体分散技术
2020/3/17
21
五、制备方法
1、熔融法 2、溶剂法 3、溶剂－熔融法 4、溶剂－喷雾（冷冻）干燥法 5、研磨法 6、双螺旋挤压法
2020/3/17
制备方法
22
1、熔融法
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
关键：需由高温迅速冷却，以达到过饱和态，使晶核
固体分散技术
2020/3/17
1
主要内容
固体分散体概念、类型和原理 固体分散体的释药原理 常用固体分散体的载体材料 固体分散体的物相鉴定
2020/3/17
2
一、概述
1、定义：
固体分散技术 固体分散体
难溶性药物高度分散于固体载体中 存在状态：分子、胶态、微晶或无定形
2020/3/17
均匀，防止固相析出。
载体材料：同熔融法。
优点：适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。
受热时间短、产品稳定，质量好。
缺点：仅适用于小剂量药物。
2020/3/17
制备方法
24
3、溶剂法
药物 载体材料
有机溶剂 加热浓缩 共沉淀物 干燥
注意：在溶剂蒸发时，宜在较高温度蒸至粘稠时迅速冷
冻固化，所得固体分散体质量较好。
2020/3/17
6
二、固体分散体的类型
2、固态溶液 (solid solutions)
药物以分子状态分散于固体载体材料中所构 成的分散体系。
按药物与载体 完全互溶固态溶液
的互溶程度
部分互溶固态溶液
按晶型结构
置换型固态溶液 填充型固态溶液
药剂学-第16-18、20章制剂新技术
第16-18、20章制剂新技术一、概念和名词解释1．固体分散体：2．包合物：3．纳米乳：4．微囊：5．微球：6．脂质体：7．β-环糊精：二、判断题(正确的填A，错误的填B)1．药物在固态溶液中是以分子状态分散的。
( )2．固体分散体的共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的。
( )3．在固体分散体的简单低共熔混合物中药物仅以较细微的晶体形式分散于载体材料中。
( )4．固体分散体都可以促进药物溶出。
( )5．固体分散体是药物以分子、胶态、微晶等均匀分散于另一种固态载体材料中所形成的分散体系。
( )6．固体分散体采用肠溶性载体，目的是增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。
( ) 7．固体分散体利用载体材料的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化。
( )8．固体分散体能使液态药物粉末化。
( )9．固体分散体可掩盖药物的不良嗅味和刺激性。
( )10．难溶性药物和PEG 6000形成固体分散体后，药物的溶出加快。
( )11．某些载体材料有抑晶性，使药物以无定型状态分散于其中，可得共沉淀物。
( ) 12．药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体材料制备固体分散体，可使药物的溶出加快。
( )13．固体分散体的水溶性载体材料有PEG、PVP、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等。
( ) 14．药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体具缓释作用。
( )15．因为乙基纤维素不溶于水，所以不能用其制备固体分散体。
( )16．共沉淀物也称共蒸发物，是由药物和载体材料两者以一定比例所形成的非结晶性无定形物。
( )17．β—CD的水溶性较低，但引入羟丙基等基团可以破坏其分子内氢键的形成，提高水溶性。
( )18．包合过程是化学反应。
( )19．在β-CD的空穴内，非极性客分子更容易和疏水性空穴相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。
( )20．包合物系指一种分子被全部和部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。
( )21．包合物具有缓释作用，故不能提高生物利用度。
药剂学制剂技术固体分散技术
（一）水溶性载体材料
1. 聚乙二醇类 2. 聚维酮类
3．表面活性剂类 4．有机酸类
5．糖类与醇类 6．其它亲水性材料
2020/4/2
药剂学
3
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
1.聚乙二醇类
• 聚乙二醇（PEG）是最常用的水溶性载体 之一，是一大类结晶性高分子聚合物的 总称。最适合用于固体分散体的分子量 在1000到20000，熔点较低（55~65℃）， 毒性小。化学性质稳定（但180℃以上分 解），能与多种药物配伍。不干扰药物 的含量分析。
• 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率； • 控制药物释放； • 掩盖药物的不良嗅味和刺激性； • 使液体药物固体化； • 利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化
增加药物的稳定性。
➢固体分散体的缺点：
药物处于高度分散状态，久贮易产生老化
现象（稳定性不高）。
2020/4/2
药剂学
2
二、载体材料 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
控释效果。
2020/4/2
药剂学
11
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2．聚丙烯酸树脂类
• 主要为为含季铵基的聚丙烯酸树脂 （商品名：Eudragit，包括RL和RS等 几种型号）。
• 此类产品在肠液中不溶，在胃液中可 溶胀，广泛用于制备缓释固体分散体 的材料。
• 也可在此类固体分散体中加入PEG或 PVP等可调节释药速率。
• 它们具有良好的亲水性，除起到药物 的分散作用外，本身还是优良的润湿 剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 此 类固体分散体可采用溶剂分散法制备。
制剂新技术-固体分散体的制备技术
• (二)水不溶性载体： • 乙基纤维素、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类 材料和脂质类材料。 • 1．乙基纤维素(ethylcellulose，EC) • 基本性质已在辅料章节讲过，对酸性材料比 纤维素酯类敏感，在较高温度、阳光或紫外 光下易氧化降解。宜贮存于7～32℃干燥处。 广泛地应用于缓释固体分散体。常采用溶剂 蒸发法制备。制备固体分散体多采用乙醇为 溶剂。将药物与EC溶解或分散于乙醇中，再 将乙醇蒸发除去，剩余物干燥即得。
• 3．脂质类 • 胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固 醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质 材料都可以作为载体制备缓释固体分散体。 这类固体分散体常采用熔融法制备。 • 脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药 物释放，药物溶出速率随脂质含量增加而降 低，如加入去氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸 甘油酯等表面活性剂及乳糖、PVP等水溶性 物质改善载体润湿性，增加载体中药物释放 孔道，提高药物释放速率。
• PVP是一种无定形物，在蒸去溶剂后，药物 与PVP形成的络合物稳定常数较大，则形成 共沉淀物。药物和PVP形成共沉淀物时， PVP和药物之间的相互作用是抑制药物结晶 的主要因素。 • 在药物-PVP共沉淀物中，药物分子沿着 PVP链，以微弱的氢键形式与PVP结合。PVP 形成氢键的能力与其Mr大小有关。PVP的Mr 愈小，愈易形成氢键，形成的共沉淀物溶 出速率愈高，次序是：PVPkl5（平均相对分 子质量Mr25000）>PVPk30(Mr60000)>PVPk90 (Mr360000)。如布洛芬-PVP共沉淀物。
• EC为载体的固体分散体中释药速率受扩散控 制，EC粘度和用量均影响释药速率，尤其是 EC用量对释药速率有更大影响。 • 在EC为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、 PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速 率，获得更理想的释放效果，可达到按零级 动力学释放。 • 加入表面活性剂如月桂醇硫酸钠等，可增加 载体润湿性，调节释药速率。EC不受水分影 响，浸在水中可吸收少量水，易蒸发除去。 其软化点152～162℃，与石蜡有配伍禁忌。
药剂学新技术及其在改善药物功效中的作用
药剂学新技术及其在改善药物功效中的作用摘要：药剂学是一门为药学学科服务的技术学科，不仅是为了实现药物的给药形式，还使药物对疾病充分发挥其防治功效，使药物疗效更充分发挥，使药物毒性降低。
随着科学技术的飞速发展，各学科之间相互渗透、互相促进，新辅料、新设备、新工艺的不断涌现，大大促进了药物新剂型与新技术的发展和完善。
关键词：微球；微囊；代谢动力学性质；药物吸收；固体载体材料一、现代药剂学新技术分析1、固体分散体制备技术固体分散技术作为一种新型的制剂系统，主要是通过微粉化、粉状溶液、固体分散体和溶剂沉积等技术将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，显著增加难溶药物的溶解性能，从而提高药物制剂生物利用度。
近年来，发展了将固体分散体直接填充入胶囊的技术，固体分散体作为一种中间剂型，可根据需要制成软胶囊剂、硬胶囊剂等，便于临床上缓控释制剂的开发。
另外，表面活性载体的应用越来越普遍，由于载体对于游离性药物而言，是作为分散剂或乳化剂的，从而阻止了任何水不溶性表面层的形成，药物被分散或乳化成了极细的状态，显著提高了药物的溶解度。
2、包合物制备技术包合物是一种药物分子的部分或全部被包合于另一种分子的空穴结构内形成的一种特殊的络合物。
包合物由具有空穴结构的主分子(即包合材料)与被包含于主分子间的药物(即客分子) 所组成。
主分子与客分子通常以 1:1比例形成分子囊。
目前的包合材料为环糊精 (CD) 及衍生物包合物具有增加药物溶解性、稳定性，掩盖不良气味，改善吸收效果，降低毒副作用等优点。
有机药物在范德华力的辅助下形成包合物后，会产生如下功效:首先，改善药物的释放速度，提高药物的生物利用率；其次，提高药物稳定性。
将遇光不稳定、易受湿、热、氧影响的药物制成环糊精包合物后，可改变其物理性质，提高稳定性。
；再次，增大药物溶解度，增强稳定性，将液体类药物粉末化；第四，掩盖药物的不良气味，许多药物含有挥发性成分如挥发油类，将陈皮挥发油制成包合物后，可使液体药物粉末化目能防止挥发；最后，降低药物毒副作用，双氯芬酸钠在制成包合物后，对胃粘膜的刺激性明显降低。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2．聚丙烯酸树脂类
• 此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包 括RL和RS）。
• 此类载体在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制 备缓释固体分散体的材料。
• 此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节物溶 溶解 1.2～5
pH
不 不溶 溶
不1.溶2～5
• 将药物高度分散在难溶性或肠溶性载体材料中，可使药 物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。
存在的问题：
载药量小 物理稳定性差 工业化生产困难
5
第二节 常用载体材料
• 载体材料应具备的条件： • 无毒、无刺激性； • 化学稳定性良好，不与药物发生化学反应，不影响 主药的化学稳定性和含量测定； • 能够维持药物的最佳分散状态； • 具有适宜的理化性质，易于制备固体分散体； • 廉价易得。 • 常用载体材料可分为：水溶性、难溶性和肠溶性材6
• 固体分散技术的特点：提高难溶性药物的溶出速率和溶 解度，以提高药物的吸收和生物利用度。
• 药物高度分散是以分子、微晶或无定形状态分散在载体 材料中呈固体分散体。
• 固体分散体是一种制剂中间体，添加适宜的辅料可进一 步制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸等。
4
固体分散体的特点
• 将难溶性药物高度分散在水溶性载体材料中，可改善药 物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度。
• 常用有：泊洛沙姆类、卖泽类、聚氧乙烯蓖麻油类等。
11
4．有机酸类
• 常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等 • 有机酸类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有
机溶剂。 • 抑制药物结晶的能力较弱。 • 本类不适用于对酸敏感的药物。
12
5．糖类与多元醇类
• 水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以 氢键结合生成固体分散体。
14
（二）难溶性载体材料
纤维素类 聚丙烯酸树脂类 脂质类
15
1．纤维素类
• 常用乙基纤维素（EC）。 • EC无毒，无药理活性是 一理想的不溶性载体材料。 • EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。 • 含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性,有利于药物
的高度分散。 • 作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。
不溶
不溶
国产品名
胃崩国 型产 丙品 烯名 酸树脂 胃溶型Ⅳ号丙烯酸树脂 胃 高崩 渗型 型丙 丙烯 烯酸 酸树 树脂 脂 低胃渗溶型型丙Ⅳ烯号酸丙树烯脂酸树脂 高渗型丙烯酸树脂
低渗型丙烯酸树脂
国外品名
Eudr国ag外i品 t 名E30D Eudragit E100 EEuuddrraaggiitt ER3L01D00 EEuuddrraaggiitt RES110000 Eudragit RL100
20
第三节 固体分散体的速释原理和类型
固体分散体制备原理分为：
简单低共熔物（eutectic mixture）
固体溶液（solid solution）
共
沉
淀
物
（
copreciptate
）
21
（一）简单低共熔物
• 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如 两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融 合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式 分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很 少形成固体溶液。
• PVP对许多药物有较强的抑晶作用。 • 但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮
存过程中易吸湿而析出药物结晶。 • 常用PVP规格：K15、K30、K90
10
3．表面活性剂类
• 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点 是熔点低，可溶于水或多种有机溶剂，载药量大。
• 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载 体材料。
• 脂质类载体熔点低，常采用熔融法制备。 • 脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。 • 可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当
提高其释放速率，达到满意的缓释效果。
19
（三）肠溶性载体材料
纤维素类 醋酸纤维素酞酸酯（CAP） 羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP） 丙烯酸树脂类 Eudragit L-100及 Eudragit S-100
• 可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。最常用 的PEG4000和PEG6000。
• 药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如 PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。
9
2．聚维酮类
• 聚维酮（PVP）为无定形高分子，熔点较高，对热稳定， 易溶于水和多种有机溶剂。常采用溶剂法制备固体分散 物。
• 适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。 • 常用糖类有：壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等； • 常用醇类有：甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
熔点:165-168 °C
13
6．纤维素衍生物
• 如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC） 等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨， 需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。
第十六章 固体分散体的制备技术
1
内容提要
• 固体分散体制备技术通过将药物高度分散于载体 中，从而提高难溶性药物溶出速度和生物利用度 的有效方法之一。
2
内容要求
• 掌握固体分散体的概念及特点； • 掌握固体分散体的类型； • 掌握固体分散体的速释原理。
3
第一节 概述
• 固体分散技术(solid dispersion)是将药物高度分散在适宜 的载体材料中形成的一种固态物质。
Eudragit RS100
17
聚丙烯酸树脂类
甲基丙烯酸胺酯I和甲基丙烯酸胺酯II(商品Eudragit RL和Eudragit RS)。
组成分别为丙烯酸乙酯：甲基丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸 氯化三甲胺基乙酯= 30:60:10和30:65:5。
18
3.脂质类
• 脂质类常用的有硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、单 油酸甘油酯等脂质材料。
常用固体分散体载体材料
水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料
7
（一）水溶性载体材料
• 聚乙二醇类 • 聚维酮类 • 表面活性剂类 • 有机酸类 • 糖类与多元醇类 • 纤维素衍生物
8
1．聚乙二醇类
• 具有良好的水溶性（1∶2～1∶3），亦能溶于多种有机溶 剂。
• 它们的熔点低（55-65℃），毒性较小。化学性质稳定 （但180℃以上分解），能与多种药物配伍。