第16章 固体分散体
药剂学课件-固体分散体
04
固体分散体的评价方法
溶出度试验
总结词
溶出度试验是评价固体分散体性能的重要手段，通过测定药物在特定条件下的溶出速率和溶出量，可以评估固体 分散体的溶出度和生物利用度。
详细描述
溶出度试验通常在模拟生理条件的介质中进行，如pH值、温度、搅拌速度等。通过比较不同固体分散体中药物 的溶出曲线和溶出参数，可以评估固体分散体的效果和优化制备工艺。
分类
速释型固体分散体
药物在体内快速释放，迅速达到有效血药浓度。常采用水溶性载体如PEG、 PVP等制备。
缓释型固体分散体
药物在体内缓慢释放，延长药物作用时间，减少服药次数。常采用水不溶性载 体如EC、HPMCP等制备。
02
固体分散体的制备方法
熔融法
总结词
熔融法是一种常用的制备固体分散体的方法，通过将药物与载体材料混合加热至熔融状态，然后迅速 冷却固化，形成固体分散体。
05
固体分散体的研究进展与展 望
研究进展
固体分散体制备技术
近年来，随着药剂学研究的深入，固体分散体制备技术得到了不断改进和完善。采用新型 的制备方法，如喷雾干燥法、冷冻干燥法等，可以更有效地制备出高载药量、高溶出度的 固体分散体。
固体分散体在药物传递系统中的应用
固体分散体作为一种药物传递系统，在药物制剂中得到了广泛应用。通过将药物制成固体 分散体，可以改善药物的溶解性、溶出度和生物利用度，从而提高药物的疗效和降低不良 反应。
固体分散体在新型给药系统中的应用
随着新型给药系统的不断发展，固体分散体在新型给药系统中的应用也越来越广泛。例如 ，将药物制成固体分散体后，可以将其与纳米粒、脂质体等结合，制备出具有靶向、缓释 等功能的
目前，关于固体分散体的理论研究还不够深入，需要进一步探究其形成机制、药物释放机制等方面的内容，为固体分 散体的应用提供更加坚实的理论基础。
药剂学固体分散体ppt课件
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六、固体分散体的验证
物相鉴别
热分析法
差 示 热 分 析 法 ( DTA)
差示扫描量热法(DSC)
X射线衍射法
红外光谱法
方法
核滋共振谱法
溶出速率测定
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4
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1、水溶性载体材料
(1) 聚乙二醇 (PEG)
规格：Mr=1500-20000 (PEG-4000、PEG-6000) 特性：熔点较低(55-65℃) ，毒性小，在胃肠道内易于吸收，
化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析， 能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。 应用：特别适于融熔法制备固体分散体；
不宜采用熔融法
7
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1、水溶性载体材料- PVP
分散药物的机制： 制备共沉淀物时,由于氢键作用或络合作用，黏度增大而抑制药物晶
核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形物。 抑制结晶作用的相关因素： PVP的链长度 随PVP链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。 药物/PVP的比例量 PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。 药物与PVP的相互作用 药物-PVP形成氢键的能力与其Mr有关。
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六、固体分散体的验证
DTA图谱—差热曲线 DSC图谱—差动曲线
横坐标
药剂学：第十六章固体分散体制备技术
（3）有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀 酸、胆酸类
微晶，分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶 剂，不宜作为遇酸不稳定的载体材料
（4）表面活性剂类
大多含有聚氧乙烯基的表面活性剂 常用：poloxamer，Myrj，聚氧乙烯蓖麻油 性质：毒性小，刺激性小，溶解性好，熔点较低，
应用：制备缓释载体
肠溶性载体材料
品种：纤维素（CAP、HPMCP、CMEC） 聚丙烯酸树脂（ Eudragit L、 Eudragit S，Ⅱ、Ⅲ）
性质：不溶于胃液，溶于不同pH的肠液中 应用：制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸
收、生物利用度高的固体分散体。
三、固体分散体的速释与缓释原理 Releae modification by solid dispersion
第三篇 制剂新技术与新剂 型
第十六章固体分散体制备技术 Solid Dispersion Preparation
Techniques
固体分散技术
芦丁-PEG6000固体 分散体的制备
精密称取芦丁适量， 加入少量甲醇，加热溶 解后，按照重量比例加 入PEG6000，搅拌使完 全溶解，置80℃水浴上 蒸除溶剂，迅速低温冷 冻，干燥得淡黄色芦丁 -PEG6000固体分散体。
这些材料有良好的亲水性，除起到分散作用外， 本身还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩 解剂
难溶性载体材料
（1）乙基纤维素 EC
性质：溶于有机溶剂，溶液粘性大，无毒、无活 性、易成氢键。
特点：药物以分子、微晶状态分散，载药量大， 稳定性好，不易老化。缓释固体分散体
溶出影响：粘度、分子量、用量、致孔剂
（一）速释原理
1、药物的分散状态 产生速效作用重要原因
1000152药剂学_药剂学十六章_1002
2. 聚丙烯酸树脂类
3. 脂质类
胆固醇等
（三）肠溶性载体
1. 纤维素类
醋酸纤维素酞酸酯（CAP）
羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP） 羧甲乙纤维素（CMEC）
12.0 <1.0 41.0 <1.0 53.0 <1.0
16.0 <1.0 17.0 <1.0
异丙醇
乙二醇 丙二醇 丙三醇 丙 酮
18.5
18.5 18.5 18.5 18.5
27.0
7.0 17.0 4.0 5.0
7.0
104 20.0 43.0 <1.0
40.0
40.0 40.0 40.0 40.0
（二）特点
增加药物的溶解度与溶出速度 掩盖药物的不良气味，降低刺激性 提高药物的稳定性 使液体药物粉末化 其他
二、包合材料
（一）环糊精（Cyclodextrins，CYD）分子结构
CYD单体
β-CYD的结构俯视图 （黑球：氧原子）
α-CYD的立体结构 （黑球：氧原子）
（二）CYD的性质
3、助乳化剂(auxilialy emulsifying agents)
可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。 助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子 型表面活性剂。
常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、
聚甘油酯等。
亚纳米乳常作为胃肠外给药的载体，其特点
包括：①提高药物的稳定性；②降低毒副作
(药剂学第七版)第七版第十六章固体分散体的制备技术和第十七章包合物的制备技术
（二）缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的 固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内， 药物的溶出必须首先通过载体材料的网 状骨架扩散，故释放缓慢。
①增加表面积S：药物微粉化； ②增大溶出速度常数：提高温度、加速搅拌； ③提高药物的溶解度：提高温度、改变晶型、制成固体 分散物；
（一）速释原理
1.药物的高度分散状态
药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率 的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及 无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同 溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定 形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药 物溶出。
固体分散体存在主要问题：
载药量小； 物理稳定性差； 工业化生产困难；
第二节 常用载体材料
常用载体材料可分为三大类：
（一）水溶性、 （二）难溶性、 （三）肠溶性、
（一）水溶性载体材料
多为水溶性高分子化合物、有机酸，其 它尚有糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类 4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物
本类不适用于对酸敏感的药物。
5．糖类与醇类
糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖 和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木 糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性 小，因分子中有多个羟基，可同药物以 氢键结合生成固体分散体，适用于剂量 小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
6．纤维素衍生物
如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维 素（HPMC）等，它们与药物制成的固 体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、 微晶纤维素等加以改善。
固体分散体的制备方法
四、固体分散体的制备方法
2．溶剂法
亦称共沉淀法：将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂 中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即 可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥 即得
常用的有机溶剂：氯仿、无水乙醇、丙酮等
常用的材料： PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸
优点：避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。
四、固体分散体的制备方法
4．溶剂—喷雾(冷冻)干燥法
将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干 燥，除尽溶剂即得。
溶剂：常用C1~C4的低级醇或其混合物。 适用于：易分解或氧化、对热不稳定的药物 载体材料： PVP 类、 PEG 类、 β 环糊精、甘露醇、乳糖、 水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类
• 1961年Sekiguch最早提出此概念 • 1963年Levy等制得分子分散的固体分散体 • 以往多采用机械粉碎或微粉化技术加速其溶出。 • 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分 散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。
一、固体分散体概述
固体分散体的特点 1. 提高难溶药物的溶出速率和溶解度； 2. 提高药物的吸收和生物利用度； 3. 降低毒副作用； 4. 提高稳定性； 5. 固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的速释 或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。
二、载体材料 Carrier materials 载体材料应具有下列条件
1. 无毒、无致癌性
2. 不与药物发生化学变化 3. 不影响主药的化学稳定性 4. 不影响药物的含量测定或损害疗效 5. 能使药物得到最佳分散状态达速释或缓释效果
二、载体材料 Carrier materials 常用载体材料
四、固体分散体的制备方法
熔融法的关键： 由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态 晶核迅速形成而得到高度分散的药物而非粗晶
【药剂学】16 固体分散体的制备技术
三、制备方法
• 熔融法（滴丸、热融/挤出法) • 溶剂法 • 溶剂－熔融法 • 溶剂－喷雾（冷冻）干燥法 • 研磨法
三、制备方法
� 熔融法
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
关键：需由高温迅速冷却，以达到过饱和态，使晶核形
成速度迅速，防止晶核增长。
载体材料：选用熔点低、不溶于有机溶剂的材料。
如PEG类、枸橼酸、糖类等。
（三）载体材料对药物溶出的促进作用
─ 提高了药物的溶解度（表面活性或可溶性材料） ─ 保证了药物的高度分散性（与用量有关） ─ 对药物有抑晶作用，使其保持无定形或微晶状态 ─ 润湿性，水溶性材料溶解可促进药物润湿
PVP与药物形成氢键及抑晶能力与PVP分子量有关，分子 越小越易形成氢键，抑晶作用越强。
度。受热时间短、产品稳定，质量好。
缺点：适用于小剂量药物。
三、制备方法
� 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
药物 载体材料
有机溶剂
喷雾干燥／冷冻干燥
载体材料：PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、明胶
纤维素类、聚丙烯酸树脂类。
优点：冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。
缺点：使用有机溶剂成本高。
液、共沉淀物。
PEG 经熔融-凝结后分子中的螺旋的空间 晶格产生缺损，药物可插入缺损晶格， 形成填充型固体溶液。
� 无定形和微晶分散
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
黏度迅速增大，分散的药物难以聚焦、 合并，形成不同的分散状态
四、固体分散体的速释原理
（二）形成了高能状态
药物在骤冷时常以亚稳定晶型或无定形状态析出。亚稳 定型是同质多晶现象的一种状态，晶格能低、熔点低，因 而溶解度远高于稳定性晶型。
固体分散体的基本原理
固体分散体的基本原理固体分散体是指由固体颗粒在液体介质中均匀分散而形成的混合物。
固体分散体的基本原理涉及到固体颗粒的分散机制和稳定机制。
1. 分散机制：固体颗粒的分散机制主要包括两种：浸润和胶束。
浸润：当固体颗粒的表面能低于或等于液体介质时，固体颗粒会吸附液体分子形成一个液体薄膜，使固体颗粒浸润于液体中。
这时，固体颗粒能够均匀分散于液体介质中，并形成固体分散体。
胶束：当固体颗粒的表面能远高于液体介质时，固体颗粒会通过胶束机制分散。
胶束是由分子或离子组成的微小聚集体，其极性部分与周围液体相溶，而非极性部分对固体颗粒进行吸附，使得固体颗粒能够均匀分散于液体介质中。
2. 稳定机制：固体分散体的稳定是指固体颗粒在液体介质中保持分散状态的能力。
固体分散体的稳定机制包括物理稳定和化学稳定。
物理稳定：物理稳定是指通过物理作用使固体颗粒保持分散状态。
常见的物理稳定机制有以下几种：- 电范德华力：当固体颗粒表面具有电荷时，会产生范德华力，使颗粒之间发生排斥，从而保持分散状态。
- 斥力屏蔽：通过添加适量的电解质或高分子使颗粒周围形成电解质云层或高分子层，形成两个颗粒之间的压缩双电荷层，使颗粒之间产生排斥力，保持颗粒的分散状态。
- 悬浮剂作用：适量的悬浮剂可以增加液体介质的粘度，增大颗粒之间的摩擦力，使颗粒难以聚集。
化学稳定：化学稳定是通过化学反应使固体颗粒在液体介质中保持分散状态。
常见的化学稳定机制有以下几种：- 化学吸附：在固体颗粒表面引入一些能够与液体介质中的物质发生化学反应的官能团，使颗粒与液体介质之间形成较强的化学键，从而保持分散状态。
- 增溶作用：通过添加增溶剂使固体颗粒与液体介质发生相容性反应，使颗粒能够均匀分散于液体介质中。
总结起来，固体分散体的基本原理包括固体颗粒的分散机制和稳定机制。
固体颗粒的分散机制根据表面能的大小可以分为浸润和胶束两种机制。
而稳定机制则可以通过物理作用或化学反应来实现。
这些机制的应用能够帮助将固体颗粒均匀分散于液体介质中，从而形成固体分散体。
药剂学-第16-18、20章制剂新技术.
第16-18、20章制剂新技术一、概念与名词解释1．固体分散体：2．包合物：3．纳米乳：4．微囊：5．微球：6．脂质体：7．β-环糊精：二、判断题(正确的填A，错误的填B)1．药物在固态溶液中是以分子状态分散的。
( )2．固体分散体的共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的。
( )3．在固体分散体的简单低共熔混合物中药物仅以较细微的晶体形式分散于载体材料中。
( )4．固体分散体都可以促进药物溶出。
( )5．固体分散体是药物以分子、胶态、微晶等均匀分散于另一种固态载体材料中所形成的分散体系。
( )6．固体分散体采用肠溶性载体，目的是增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。
( ) 7．固体分散体利用载体材料的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化。
( )8．固体分散体能使液态药物粉末化。
( )9．固体分散体可掩盖药物的不良嗅味和刺激性。
( )10．难溶性药物与PEG 6000形成固体分散体后，药物的溶出加快。
( )11．某些载体材料有抑晶性，使药物以无定型状态分散于其中，可得共沉淀物。
( ) 12．药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体材料制备固体分散体，可使药物的溶出加快。
( )13．固体分散体的水溶性载体材料有PEG、PVP、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等。
( ) 14．药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体具缓释作用。
( )15．因为乙基纤维素不溶于水，所以不能用其制备固体分散体。
( )16．共沉淀物也称共蒸发物，是由药物与载体材料两者以一定比例所形成的非结晶性无定形物。
( )17．β—CD的水溶性较低，但引入羟丙基等基团可以破坏其分子内氢键的形成，提高水溶性。
( )18．包合过程是化学反应。
( )19．在β-CD的空穴内，非极性客分子更容易与疏水性空穴相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。
( )20．包合物系指一种分子被全部和部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。
( )21．包合物具有缓释作用，故不能提高生物利用度。
固体分散体的制备方法
固体分散体的制备方法
固体分散体的制备方法有很多种，以下是几种常见的方法:
1. 共沉淀法：该方法适用于制备不同晶型的固体分散体。
先将一种溶剂或添加剂加入另一种固体颗粒中，使其溶解并形成过饱和溶液。
然后，通过缓慢冷却或添加第三种物质，可以将这种过饱和溶液转化为固体分散体。
2. 溶剂热法：该方法是指在溶剂中通过加热制备固体分散体。
首先将两种或多种不同的固体颗粒溶解在溶剂中，然后通过控制温度和溶剂量，可以使溶剂热反应转化为固体分散体。
3. 熔融法：该方法是指将两种或多种不同的固体颗粒熔融在一起，形成固体分散体。
首先将一种固体颗粒溶解在另一种固体颗粒的熔体中，然后通过控制温度和流量，可以将熔融物转化为固体分散体。
4. 乳液法：该方法是指通过制备乳液来制备固体分散体。
先将一种固体颗粒溶解在水中，然后添加另一种固体颗粒的乳液，使其在水中分散。
通过控制乳液的参数，可以制备出不同结构的固体分散体。
5. 粉末混合法：该方法是指将两种或多种不同的固体颗粒混合，形成固体分散体。
通过控制混合时间和比例，可以制备出不同结构的固体分散体。
以上是几种常见的固体分散体制备方法，每种方法都有其优缺点和适用范围，具体应用要根据具体情况来决定。
第16章 固体分散体
传统剂型
4
药物传递系统(DDS)
发展
第一代 DDS
第二代 DDS
第三代 DDS
常规剂型 缓控释
靶向、透 皮、粘膜
细胞水平
普通剂型 方向
新剂型 药物传递系统
定速、定时、定位 高效、速效、长效
5
第十六章 固体分散体的制备技术
6
第一节 概述
一、概念 固体分散体(固体分散物，solid dispersion， SD) ：
3. 红外光谱法
药物与载体物理混合： 红外图谱同药物与载体。
固体分散体： 药物和载体的某些吸收峰消失或产生位移
39
4. 核滋共振谱法
确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。 药物：
分子内的氢键具有独特的核滋共振谱 固体分散体：
药物与载体产生分子间氢键：产生峰的位移
40
（二） 溶出速率测定
用药物的溶出曲线判定固体分散体的形成。 药物制成固体分散体后，改变了溶解度和溶出速率。
37
若有药物晶体存在，则在衍射 图上物就理有混这合种物药的物衍晶射体图的谱衍是射各组分
2. X射线衍射法衍射图特谱征的峰简存单在叠。加，衍射峰位 置及强度无改变；药物在固体分 散体中以无定形状态存在时，药 物的结晶衍射峰消失。
1)定性地鉴别固体分散体中药物分布情况 2)分析固体分散体的分散性质
38
乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类 脂质类
肠溶性载体材料
纤维素类 聚丙烯酸树脂类
10
水溶性载体材料
水溶性高分子化合物
聚乙二醇（PEG） 聚维酮（PVP）
表面活性剂
泊洛沙姆 苄泽类
聚氧乙烯蓖麻油类
有机酸类
枸橼酸 琥珀酸 胆酸 去氧胆酸
第十六章固体分散体课件
四、固体分散体的制备方法（6种）
（一）熔融法 • 将药物与载体材料混匀，加热至熔融，
也可将载体加热熔融后，再加入药物搅熔， 然后将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固 体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜， 在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷 成固体。
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• 为防止某些药物析出结晶，宜迅速冷 却固化，然后将产品置于干燥器中，室温 干燥。经1至数日即可使变脆而易粉碎。放 置的温度视不同品种而定。
2．聚丙烯酸树脂类
常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者 在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上 的介质中溶解，有时两者联合使用，可制 成缓释速率较理想的固体分散体。 例：布洛芬以Eudragit L-100及 Eudragit S100共沉淀物中5h释药50%，8h释药近于完 全。
24
*三、固体分散体的类型（3种）
5
• 固体分散体概念最早由Sekiguchi（1961 年）等人提出，并以尿素为载体，制备 了磺胺噻唑固体分散物，口服该制剂， 其吸收和排泄均比纯磺胺噻唑增加。
• 研究人员利用PEG，PVP等水溶性载体 材料制备难溶性药物的固体分散物，并 进一步证实了将难溶性药物制成固体分 散体是增加药物溶解度和溶解速度的有 效方法。
• 如果药物与载体的分子大小很接近， 则一种分子可以代替另一种分子进入其晶 格结构产生置换型固体溶液，这种固体溶 液往往在各种组分比都能形成，故又称完 全互溶固体溶液；
• 但在两组分分子大小差异较大时，则 一种分子只能填充进入另一分子晶格结构 的空隙中形成填充型固体溶液，这种固体 溶液只在特定的组分比形成，故又称部分 互溶固体溶液。
内容提要
• 固体分散技术、包合技术、聚合物胶 束、纳米乳和亚纳米乳、微囊和微球、 纳米粒和亚微乳、脂质体技术。
固体分散体的类型
固体分散体
片剂
胶囊
二、载体材料
水溶性 常 用 载 体 材 料
PEG PVP 表面活性剂类 有机酸类 糖类、多元醇类 EC Eudragit RL、 Eudragit RS 脂质类
CAP、HPMCP、CMEC Eudragit L、 Eud料
PEG类 常用PEG4000、PEG6000； 熔点低 55~60℃； 可显著提高药物的溶出速率； 多采用熔融法； PVP类 熔点高265℃，常用溶剂法； 易吸湿，制成的固体分散体对湿度敏感； 常用PVP-k30;
聚丙烯酸树脂类 Eudragit L、 Eudragit S 多采用乙醇为溶剂，溶剂蒸发法制备；
三、固体分散体的类型
1. 速释型固体分散体 载体为强亲水性 原理 （1）药物的存在状态 • 增加药物的分散程度； • 分子分散 > 无定形分散 >微晶分散
（2）载体的作用 提高了药物的溶解度； 提高药物的可润湿性； 保证了药物的高度分散性； 载体对药物的抑晶性；
药物损耗率低，适于贵重药品、易氧化、易 水解、挥发性药物 不需粉碎，车间无粉尘
•
•
•
• • • • • • 单个滴丸剂量小，含量准确，利用分量使 用； • 改善眼、耳、鼻、牙的用药；
剂型方面 溶散时限短，5~15分钟； 生物利用度高； 稳定性高； 体积小，重量轻，便于携带； 舌下含服，起效快，生物利用度高；
1. 含义：固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶 解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不 作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收 缩成球状而制成的制剂。
（固体分散体制成滴丸）
• 主要供口服。
• 我国独有剂型；
• 中药滴丸占 >75% 速效救心丸 复方丹参滴丸
药剂学：第十六章 固体分散体制备技术
1
内容提要
固体分散体制备技术通过将药物高度分散于载 体中，从而提高难溶性药物溶出速度和生物利 用度的有效方法之一。
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内容要求
掌握固体分散体的概念及特点； 掌握固体分散体的类型； 掌握固体分散体的速释原理。
3
第一节 概述
固体分散技术(solid dispersion)是将药物高度分散在 适宜的载体材料中形成的一种固态物质。
作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特 点是熔点低，可溶于水或多种有机溶剂，载药量大。
在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效 载体材料。
常用有：泊洛沙姆类、卖泽类、聚氧乙烯蓖麻油类等 。
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4．有机酸类
常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等 有机酸类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于
它们的熔点低（55-65℃），毒性较小。化学性质稳定 （但180℃以上分解），能与多种药物配伍。
可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。最常 用的PEG4000和PEG6000。
药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如 PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。
将药物高度分散在难溶性或肠溶性载体材料中，可使 药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。
存在的问题：
载药量小 物理稳定性差 工业化生产困难
5
第二节 常用载体材料
载体材料应具备的条件：
无毒、无刺激性； 化学稳定性良好，不与药物发生化学反应，不影响主
药的化学稳定性和含量测定； 能够维持药物的最佳分散状态； 具有适宜的理化性质，易于制备固体分散体； 廉价易得。
有机溶剂。 抑制药物结晶的能力较弱。 本类不适用于对酸敏感的药物。
固体分散体的名词解释
固体分散体的名词解释固体分散体，也称为颗粒物质或悬浮体，是指由固体颗粒均匀分散于液体、气体或其他固态中形成的物质。
在固体分散体中，固体颗粒的大小、形状和组成可以多种多样，其性质和用途也各不相同。
本文将从固体分散体的基本定义、分类和应用领域等方面进行介绍。
一、固体分散体的基本定义固体分散体是一个广泛的概念，涵盖了许多不同类型的分散体系。
在固体分散体中，固态颗粒可以是微米级的粉末、颗粒或晶体，也可以是纳米级的纳米颗粒或纳米晶体。
这些颗粒可以由无机物质、有机物质或其组合构成。
固体分散体的形态可以是均匀分散的或聚集成团的，这取决于颗粒间的相互作用力和介质的特性。
二、固体分散体的分类根据固体分散体中固体颗粒的尺寸和性质的不同，我们可以将其分为几个主要类别。
1. 悬浮液体：这种固体分散体中固体颗粒的尺寸通常在微米级别。
悬浮液中，固态颗粒被均匀地悬浮在液体介质中，形成了一个粒子分散体系。
常见的例子是混合物中的悬浮颗粒，如牛奶中的乳脂珠。
2. 粉末：粉末是由细小固体颗粒组成的固体分散体。
这些颗粒的尺寸通常在微米到纳米级别。
粉末可以是无定形的，也可以具有结晶的特性。
它们常用于制备材料、增强合金和涂层材料等领域。
3. 颗粒状物质：这类固体分散体的颗粒尺寸通常在毫米到几厘米之间。
颗粒状物质常见于建筑材料、填料和颗粒制剂等领域。
颗粒状物质的尺寸和形状对其性能和应用具有重要影响。
4. 纳米颗粒：纳米颗粒是指尺寸在纳米级别的固体分散体。
由于其尺寸接近分子和原子的尺寸，纳米颗粒具有特殊的物理和化学特性，被广泛应用于纳米科技领域。
三、固体分散体的应用领域固体分散体在许多领域中都有重要应用，以下是其中几个主要领域的例子。
1. 医药工业：固体分散体被广泛应用于药物制剂领域。
通过将药物颗粒分散于液体中，可以获得更好的溶解性和吸收性，提高药物的生物利用度。
此外，纳米颗粒还可以用于靶向给药和控释系统的设计。
2. 环境科学：固体分散体在环境科学研究中发挥着重要作用。
固体分散体的类型资料
2. 缓（控）释型固体分散体
原理：
3. 肠溶性固体分散体 载体为 肠溶性载体
四、制备方法
1. 熔融法 过程：
关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形 成， 药物高度分散，而非粗晶。
适用于熔点低或பைடு நூலகம்热稳定的药物和载体，PEG、 枸橼酸、泊洛沙姆等 可用此法制备滴丸。
2. 溶剂法（共沉淀法、共蒸发法）
研磨法：
五、固体分散体的验证
固体分散体中药物的分散状态的鉴别是质量检查 的首要项目。
溶出速率测定： 热分析法：差示热分析法（DTA）、差示扫描量
法（DSC） X射线衍射法 IR NMR
第二节 滴丸
1. 含义：固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶 解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不 作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收 缩成球状而制成的制剂。
过程： 除去溶剂的方法：蒸发、喷雾干燥、冷冻干
燥、流化床干燥等；
3. 溶剂-熔融法
药物溶于有机溶剂，与熔融的载体混合均匀，蒸 去有机溶剂，冷却固化而得。
适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。 但只适用于剂量小于50mg的药物。
凡适用熔融法的载体材料均可采用。
4. 其它方法
溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：类似溶剂法，除去溶 剂的方法不是蒸发，而是喷雾或冷冻干燥
• 不需粉碎，车间无粉尘
剂型方面
• 溶散时限短，5~15分钟； • 生物利用度高； • 稳定性高； • 体积小，重量轻，便于携带； • 舌下含服，起效快，生物利用度高； • 单个滴丸剂量小，含量准确，利用分量使
用；
• 改善眼、耳、鼻、牙的用药；
3. 滴丸剂的种类 • 速效、高效滴丸：
水溶性基质，熔融法。 如复方丹参滴丸（薄膜衣）起效时间较 片剂快6倍；苏冰滴丸，药量减少一半，疗 效不减。
药剂学-第16-18、20章制剂新技术
第16-18、20章制剂新技术一、概念和名词解释1．固体分散体：2．包合物：3．纳米乳：4．微囊：5．微球：6．脂质体：7．β-环糊精：二、判断题(正确的填A，错误的填B)1．药物在固态溶液中是以分子状态分散的。
( )2．固体分散体的共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的。
( )3．在固体分散体的简单低共熔混合物中药物仅以较细微的晶体形式分散于载体材料中。
( )4．固体分散体都可以促进药物溶出。
( )5．固体分散体是药物以分子、胶态、微晶等均匀分散于另一种固态载体材料中所形成的分散体系。
( )6．固体分散体采用肠溶性载体，目的是增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。
( ) 7．固体分散体利用载体材料的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化。
( )8．固体分散体能使液态药物粉末化。
( )9．固体分散体可掩盖药物的不良嗅味和刺激性。
( )10．难溶性药物和PEG 6000形成固体分散体后，药物的溶出加快。
( )11．某些载体材料有抑晶性，使药物以无定型状态分散于其中，可得共沉淀物。
( ) 12．药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体材料制备固体分散体，可使药物的溶出加快。
( )13．固体分散体的水溶性载体材料有PEG、PVP、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等。
( ) 14．药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体具缓释作用。
( )15．因为乙基纤维素不溶于水，所以不能用其制备固体分散体。
( )16．共沉淀物也称共蒸发物，是由药物和载体材料两者以一定比例所形成的非结晶性无定形物。
( )17．β—CD的水溶性较低，但引入羟丙基等基团可以破坏其分子内氢键的形成，提高水溶性。
( )18．包合过程是化学反应。
( )19．在β-CD的空穴内，非极性客分子更容易和疏水性空穴相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。
( )20．包合物系指一种分子被全部和部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。
( )21．包合物具有缓释作用，故不能提高生物利用度。
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6. 纤维素衍生物
羟丙纤维素（HPC） 羟丙甲纤维素（ HPMC）
7. 尿素
17
二、难溶性载体材料
乙基纤维素(EC)
聚丙烯酸树脂类
Eudragit RL Eudragit RS
Eudragit E
硬脂酸
脂质类
硬脂醇 单硬脂酸甘油酯
单油酸甘油酯
18
三、肠溶性材料
纤维醋法酯(CAP) 纤维素类 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素
第三篇 药物制剂的新技术与新剂型
药剂学教研室 吴琳华
1
药物剂型的发展
药物剂型的萌芽阶段——
原汁剂、捣制剂、 咀嚼剂 药物制剂的雏形
汤剂、酒剂
熟药剂
最初的药物剂型——以物象为基础的仿形剂型
丸剂、线剂、杯剂、饼剂、糕剂
2
有记载的最早的剂型
我国：丸、散、膏、栓、汤、糖浆、酒等 国外：煎剂、丸剂、散剂、软膏、栓剂等
羟丙纤维素（HPC） 羟丙甲纤维素（ HPMC）
11
一、水溶性载体
1.聚乙二醇（PEG）
规格：PEG-4000、PEG-6000 特性：熔点50-58℃ 毒性小
溶于水和乙醇 熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开 应用： 药物以分子状态或微晶状态分散于载体中。
12
2.聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）
固态溶液
互溶情况
（药物与载体）
分散状态
（药物在载体中）
连续型固态溶液 非连续型固态溶液 置换型固态溶液 填充型固态溶液
23
置换型固态溶液示意图
填充型固态溶液示意图
24
三、共沉淀物(共蒸发物)
coprecipitate(coevaporate)
用溶剂溶解药物和载体，除去溶剂共沉淀而得。 药物以分子形式分散在无定形载体中。
1.载体材料可提高药物的可润湿性 2.载体材料保证了药物的高度分散性 3.载体材料对药物有抑晶性 4.载体材料可提高药物的溶解度
32
第六节、固体分散体的验证
物相鉴别 方法
热分析法
差示热分析法（DTA） 差示扫描量热法（DSC）
X射线衍射法
红外光谱法 核滋共振谱法
溶出速率测定
33
一、物相鉴别
1. 热分析法
规格：PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90 特性：无定形高分子聚合物
对热的化学稳定性好，（但150℃时变色） 易溶于水和多种有机溶剂。 应用：粘度增大抑制药物晶核的形成及成长
（氢键、 络合作用）
13
3.表面活性剂类
泊洛沙姆类 苄泽类 聚氧乙烯蓖麻油类
常与其它载体联用，增加药物的润湿性
41
14
4.有机酸类
枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸
分子量较小 易溶于水 不溶于有机溶剂 抑制药物结晶的形成（较弱） 不适用于对酸敏感的药物
15
5.糖类与多元醇类
糖类：壳聚糖 右旋糖苷 半乳糖 蔗糖 配合PEG类高分子做成联合载体
醇类：甘露酸 山梨醇 木糖醇 可与药物以氢链结合生成固体分散体 （分子中有多个羟基）
36
93 ℃处有一吸热峰， 是其熔融峰
183.3 ℃处有一放热 峰，是其熔融峰
a
低共熔物： 药物以微晶形式存在
酮洛芬(KPF)
dH/dt
药物以非晶形式存在
b EC
c KPF/EC=1:1
d KPF/EC=1:2
e KPF/EC=1:3
50 100 150 200 250
温度/℃
酮洛芬—EC缓释固体分散体DSC曲线
药物
（少量）
药物溶液 熔融载体
混合
蒸去溶剂
按熔融法冷却
即得
本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物； 可适于液态药物，仅限于小剂量(50mg以下)的药物。
28
三、溶剂法（共沉淀法或共蒸发法）
本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。
药物 载体材料
有机溶剂 共溶
蒸去有机溶剂 干燥
即得
共沉淀法：药物和载体共同溶于有机溶剂 溶剂分散法：药物溶于溶剂，载体分散其中
（1）差示热分析法（差热分析）
（differential thermal analysis ， DTA）
试样和参比物在程序升温或降温的相同环境 中，测量两者的温度差随温度的变化关系。
34
176 ℃处有一吸热 峰，是其熔融峰
--药物与水溶、肠溶物理混合物 --药物肠溶固体分散体
65 ℃处有一吸热峰， 是其熔融峰
乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类 脂质类
肠溶性载体材料
纤维载体材料
水溶性高分子化合物
聚乙二醇（PEG） 聚维酮（PVP）
表面活性剂
泊洛沙姆 苄泽类
聚氧乙烯蓖麻油类
有机酸类
枸橼酸 琥珀酸 胆酸 去氧胆酸
糖类：壳聚糖 右旋糖苷 半乳糖 蔗糖
醇类：甘露酸 山梨醇 木糖醇
纤维素衍生物 尿素
(HPMCP)
羧甲基乙基纤维素(CMEC)
聚丙烯酸树脂类
Eudragit L Eudragit S
19
第三节 固体分散体的类型
简单低共熔混合物
分类
固体溶液
共沉淀物
20
一、 简单低共熔物(eutectic mixture)
药物与载体以适当的比例共熔后， 速冷固化而成的超细结晶。 药物分散状态：微晶状态
21
低共熔组分比： 最低共熔点时药物与载体的用量比
BA组固中的分态的的微A低熔饱晶和共融和+组熔态溶A分A在液TB
混合物 T
Ⅱ
（℃）
I E
Ⅳ
BT OB低点的共：微熔低晶中组共+B分熔在比温A例度
Ⅲ
的饱和溶液
O
A 组成（％）
B
简单低共熔混合物相图
22
二. 固态溶液（solid solution）
药物溶解在熔融的载体中冷却固化而成， 药物以分子状态分散在固态载体材料中。
* 药物分子进入PVP网状骨架 * 多羟基化合物有较强的氢键效应能抑制药物析出结晶
25
弟四节 固体分散体的制备方法
制备方法
熔融法 溶剂-熔融法 溶剂法 双螺旋挤压法 机械分散法
26
适用于对热稳定的药物，多用熔点
低、不溶于有机溶剂的载体材料。
放置的温度视不同品种而定。如：药（PEG、枸橼酸、糖类）
29
四、双螺旋挤压法（传统熔融法的改进）
将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内混合捏制。
五、机械分散法（研磨法）
将药物与载体材料混合后强力持久地研磨。
30
第五节、固体分散体的速释原理
一、 改变药物的分散状态 1.增加药物的分散度： 药物以分子状态分散 2.形成高能状态 ： 药物呈无定型或微晶态
31
二、 载体材料对药物溶出的促进作用
3
传统剂型
4
药物传递系统(DDS)
发展
第一代 DDS
第二代 DDS
第三代 DDS
常规剂型 缓控释
靶向、透 皮、粘膜
细胞水平
普通剂型 方向
新剂型 药物传递系统
定速、定时、定位 高效、速效、长效
5
第十六章 固体分散体的制备技术
6
第一节 概述
一、概念 固体分散体(固体分散物，solid dispersion， SD) ：
37
若有药物晶体存在，则在衍射 图上物就理有混这合种物药的物衍晶射体图的谱衍是射各组分
2. X射线衍射法衍射图特谱征的峰简存单在叠。加，衍射峰位 置及强度无改变；药物在固体分 散体中以无定形状态存在时，药 物的结晶衍射峰消失。
1)定性地鉴别固体分散体中药物分布情况 2)分析固体分散体的分散性质
38
将药物高度分散在固体载体材料中形成的一种固态物质。
药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形
7
固体分散体的特点 二.
维固明例药药固高聚晶成原生体具1物物体度集粒稳料：二 体 膜--素分有药分分成，定PP丹VV氟 分 的散散晶亚晶参PP散较C机固尼 散 光体的核稳型酮+体好械体难属药、态柳 体 敏乙混分溶，的于物微（， 毒与合散基于高分晶无体缓明性E物体水纤能子、定u3显。，外释0d不有乃形m维r在降ai释作稳可至）n无g8素的低26i5定能成可%%酶t放用%溶了(态自长转人R出E实对S工，发为化C制胃验细)制成液胞表中固备：
3. 红外光谱法
药物与载体物理混合： 红外图谱同药物与载体。
固体分散体： 药物和载体的某些吸收峰消失或产生位移
39
4. 核滋共振谱法
确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。 药物：
分子内的氢键具有独特的核滋共振谱 固体分散体：
药物与载体产生分子间氢键：产生峰的位移
40
（二） 溶出速率测定
用药物的溶出曲线判定固体分散体的形成。 药物制成固体分散体后，改变了溶解度和溶出速率。
1.优点
增溶 缓控释 降低毒性 油性药物固体化
2.缺点
老化 载药量小 不适合工业化生产
8
第二节 常用载体
优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性
9
载体材料的分类
水溶性载体材料
分类 难溶性载体材料
水溶性高分子化合物 表面活性剂 有机酸类 糖类与醇类 尿素
物一-P、EG熔类，融只法需室温放置；而灰黄霉
素-枸橼酸固体分散体则需在37℃或
更高温度下放置。 药物+载体 载体
剧烈搅拌
加热
混合
水（油）浴△ 搅拌
熔融
加入药物
迅速冷却
置钢板上
冰水 冷空气