固体分散体的载体材料及应用

在固体分散体中，药物的溶出速度很大程度取决于载体的性质与制备工艺。对载体的要求是：水溶性、生理隋性、无毒；不与药物发生化学反应，不影响主药的化学稳定性；容易使药物呈最佳分散状态；来源容易，成本低廉。目前，在固体分散技术中，最常用的载体有水溶性、难溶性、肠溶性及其它几部分。1．水溶性载体材料制备速释型固体分散体多选用水溶性载体，常用的有：聚乙二醇(PEG)，聚乙烯聚吡咯烷酮(PVP)，泊洛沙姆188(pluronic F68)，有机酸类、糖类和醇类等。以PEG 为载体的固体分散体多采用熔融法制备，首先将PEG 加热融化，再将药物溶解于其中，搅拌均匀后将熔融物快速冷却即得。serajuddin等用熔融法，先将PEG在高于熔点2℃左右熔化，再熔解药物于其中，在室温下将含药载体溶液灌入硬明胶胶囊使其固化，在人工胃液中，该胶囊外壳首先溶解，内容物保持固体状态，并依溶蚀原理缓慢溶解。固体表面的药物溶解后形成油性层，延缓药物的进一步溶出，具有缓释作用，一般情况下，药物的溶出速度主要依PEG分子量变化而改变，随着PEG分子量的增大，药物的溶出速度呈逐渐下降的趋势。最近有文献报道用B-环糊精(B-CD)衍生物可作为固体分散体的载体，其中2-羟丙基B-CD (2HP-B-CD)极易溶于水(750g／L)，且具有良好的生物安全性。Nagarsenker等分别用2HP-B-CD 和B-CD 为载体制备了酮咯酸固体分散体制剂，体外实验结果显示，2HP-B-CD提高酮咯酸释放度的作用明显大于B-CD。Kirnura等分别以2HP-B-CD 和PVP为载体制备了甲苯磺丁脲固体分散体，体外结果显示，以2HP-B-CD 为载体制备的固体分散体的释放明显快于以PVP为载体的固体分散体，其体内(beagle dogs)实验与体外实验相吻合，在吸收速度与降糖作用方面均有明显提高。Yan等人以熔融法制备了硝苯地平一PEG 600(1：6，w／w) 崮体分散体，然后用高粘度HPMC (Methocel kl5m)和低粘度HPMC (Methocel kl00)为缓释骨架材料制备多层片，外层高粘度HPMC与药物之比为1：2(w／w)；内层低粘度HPMC与药物之比也为1：2 (w／w)，内外层重量之比为7：3，混合后压制成片。该片体外释放机理为溶蚀与扩散共同作用，体外释放同体内累积吸收有较好的相关性(Y =0．8635) ，动物试验(beagle dogs)结果显示：该片与对照片(Adalat GITS 30)相比较其生物利用度提高2．76倍，维持治疗血药浓度达24h。Kohri等用HPMC及其酞酸酯(hydroxg propyl methyl cellulos phthalate，HPMCP)作载体，制备了驱虫药丙硫咪唑(albendazole)的固体分散体，溶出速度明显加快，用其制备的颗粒剂，给兔口服后，其生物利用度比其物理混合物大3倍多。2．难溶性载体难溶性载体是制备缓释型固体分散体的常用材料，包括乙基纤维素(EC)和EudragitE、RL、P．S 等及脂质类材料。EC 固体分散体常采用溶剂蒸发法制备，将药物与EC溶解或分散于乙醇等有机溶剂中，将溶剂蒸发除去后干燥即得。Najib等用此法制备了磺胺嘧啶的EC 固体分散体，体外溶出试验表明，这种固体分散体中药物按零级动力学释放。Khanfar等报道用EudrgitRs作阻滞剂，十二烷基硫酸钠(SLS)作释药调节剂制备了缓释吲哚美辛的固体分散体。Chen 等用Eudragit RL作载体，乙醇溶剂蒸发法制备米索前列醇缓释颗粒型固体分散体，然后用该颗粒压制成片，体外实验显示其具有明显的缓释作用，同时也较大地提高了米索前列醇的稳定性。3．肠溶性载体肠溶性载体一般选用醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、聚丙烯树脂(Eudragit L、Eudragit S)等。Hasegawa等最早以HPMEP等肠溶材料为载体制备了硝苯啶固体分散体。高桥保志等又用喷雾干燥法制备了双异丙吡胺与几种肠溶材料的固体分散物，其中药物-EC-HPLCP (1：1：2)的固体分散体，具有较好缓释效果。刘善奎等用II号丙烯酸树脂作载体，加入聚乙二醇(PEG)作致孔剂，制备了盐酸尼卡地平的肠溶固体分散体，达到了肠溶缓释作用，在PH6．8缓冲液中，10h溶出度为48．36％。4．其它：Abd-Ei-Baryt蝴等在对酮基布洛芬固体分散体的研究中发现，B-cyclodex-trill， B-CD和乳糖也可作为固体分散体的载体材料，以提高药物的溶出度。近年来，合成交分子材料卡波姆(Carbomer)，因其可在水中迅速溶张而并不溶解，被越来越多地用于生物粘附和缓控释骨架材料。Ozeki f201等用多种不同交联度的卡波姆分

别与聚氧乙烯(PEO 35000)混合后作载体，制备了非那西丁控释型固体分散体，结果表明药物的释放与卡波姆的交联度有关，即交联度愈低缓释作用愈明显。据此可以卡波姆的交联度来调控药物的释药速率。