第十六章+固体分散体和包含物
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药剂学固体分散体ppt课件
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六、固体分散体的验证
物相鉴别
热分析法
差 示 热 分 析 法 ( DTA)
差示扫描量热法(DSC)
X射线衍射法
红外光谱法
方法
核滋共振谱法
溶出速率测定
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4
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1、水溶性载体材料
(1) 聚乙二醇 (PEG)
规格：Mr=1500-20000 (PEG-4000、PEG-6000) 特性：熔点较低(55-65℃) ，毒性小，在胃肠道内易于吸收，
化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析， 能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。 应用：特别适于融熔法制备固体分散体；
不宜采用熔融法
7
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1、水溶性载体材料- PVP
分散药物的机制： 制备共沉淀物时,由于氢键作用或络合作用，黏度增大而抑制药物晶
核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形物。 抑制结晶作用的相关因素： PVP的链长度 随PVP链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。 药物/PVP的比例量 PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。 药物与PVP的相互作用 药物-PVP形成氢键的能力与其Mr有关。
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六、固体分散体的验证
DTA图谱—差热曲线 DSC图谱—差动曲线
横坐标
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六、固体分散体的验证
物相鉴别
热分析法
差 示 热 分 析 法 ( DTA)
差示扫描量热法(DSC)
X射线衍射法
红外光谱法
方法
核滋共振谱法
溶出速率测定
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1、水溶性载体材料
(1) 聚乙二醇 (PEG)
规格：Mr=1500-20000 (PEG-4000、PEG-6000) 特性：熔点较低(55-65℃) ，毒性小，在胃肠道内易于吸收，
化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析， 能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。 应用：特别适于融熔法制备固体分散体；
不宜采用熔融法
7
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1、水溶性载体材料- PVP
分散药物的机制： 制备共沉淀物时,由于氢键作用或络合作用，黏度增大而抑制药物晶
核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形物。 抑制结晶作用的相关因素： PVP的链长度 随PVP链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。 药物/PVP的比例量 PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。 药物与PVP的相互作用 药物-PVP形成氢键的能力与其Mr有关。
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六、固体分散体的验证
DTA图谱—差热曲线 DSC图谱—差动曲线
横坐标
药剂学：第十六章固体分散体制备技术
溶出影响：PVP的Mr、药物与载体的比例
（3）有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀 酸、胆酸类
微晶，分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶 剂，不宜作为遇酸不稳定的载体材料
（4）表面活性剂类
大多含有聚氧乙烯基的表面活性剂 常用：poloxamer，Myrj，聚氧乙烯蓖麻油 性质：毒性小，刺激性小，溶解性好，熔点较低，
应用：制备缓释载体
肠溶性载体材料
品种：纤维素（CAP、HPMCP、CMEC） 聚丙烯酸树脂（ Eudragit L、 Eudragit S，Ⅱ、Ⅲ）
性质：不溶于胃液，溶于不同pH的肠液中 应用：制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸
收、生物利用度高的固体分散体。
三、固体分散体的速释与缓释原理 Releae modification by solid dispersion
第三篇 制剂新技术与新剂 型
第十六章固体分散体制备技术 Solid Dispersion Preparation
Techniques
固体分散技术
芦丁-PEG6000固体 分散体的制备
精密称取芦丁适量， 加入少量甲醇，加热溶 解后，按照重量比例加 入PEG6000，搅拌使完 全溶解，置80℃水浴上 蒸除溶剂，迅速低温冷 冻，干燥得淡黄色芦丁 -PEG6000固体分散体。
这些材料有良好的亲水性，除起到分散作用外， 本身还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩 解剂
难溶性载体材料
（1）乙基纤维素 EC
性质：溶于有机溶剂，溶液粘性大，无毒、无活 性、易成氢键。
特点：药物以分子、微晶状态分散，载药量大， 稳定性好，不易老化。缓释固体分散体
溶出影响：粘度、分子量、用量、致孔剂
（一）速释原理
1、药物的分散状态 产生速效作用重要原因
（3）有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀 酸、胆酸类
微晶，分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶 剂，不宜作为遇酸不稳定的载体材料
（4）表面活性剂类
大多含有聚氧乙烯基的表面活性剂 常用：poloxamer，Myrj，聚氧乙烯蓖麻油 性质：毒性小，刺激性小，溶解性好，熔点较低，
应用：制备缓释载体
肠溶性载体材料
品种：纤维素（CAP、HPMCP、CMEC） 聚丙烯酸树脂（ Eudragit L、 Eudragit S，Ⅱ、Ⅲ）
性质：不溶于胃液，溶于不同pH的肠液中 应用：制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸
收、生物利用度高的固体分散体。
三、固体分散体的速释与缓释原理 Releae modification by solid dispersion
第三篇 制剂新技术与新剂 型
第十六章固体分散体制备技术 Solid Dispersion Preparation
Techniques
固体分散技术
芦丁-PEG6000固体 分散体的制备
精密称取芦丁适量， 加入少量甲醇，加热溶 解后，按照重量比例加 入PEG6000，搅拌使完 全溶解，置80℃水浴上 蒸除溶剂，迅速低温冷 冻，干燥得淡黄色芦丁 -PEG6000固体分散体。
这些材料有良好的亲水性，除起到分散作用外， 本身还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩 解剂
难溶性载体材料
（1）乙基纤维素 EC
性质：溶于有机溶剂，溶液粘性大，无毒、无活 性、易成氢键。
特点：药物以分子、微晶状态分散，载药量大， 稳定性好，不易老化。缓释固体分散体
溶出影响：粘度、分子量、用量、致孔剂
（一）速释原理
1、药物的分散状态 产生速效作用重要原因
第三篇 固体分散技术与包合技术
药物与载体材料共同溶于有机溶剂 蒸去有机溶剂， 使药物与载体材料同时析出
药物 + 载体材料的共沉淀固体分散体
特点：溶剂法适用于对热不稳定或易挥发的药物， 但由于使用有机溶剂成本高，且有时难于除尽。 当固体分散体内含有少量溶剂时，易引起药物的 重结晶而降低主药的分散度。同时采用的有机溶 剂不同，所得固体分散体中药物的分散度也不同。
双炔失碳酯：聚维酮（PVP）的比例， 溶解速度，比原药增大了38倍。
20min 的溶解 速度
50 45 40 35 30 25 20 15 10
5 0
1：1—1：2
1：3-1：6
1:7-1:9
AD PVP 速度
（二）固体溶液
固体溶液 ： 药物溶解于熔融的载体中而 成，溶质主要以分子状态分散于固体载体 中，成为一均相系统。固体溶液按药物与 载体的互溶情况，可分为完全互溶的固体 溶液和部分互溶的固体溶液两类，按晶体 结构，可分为置换型固体溶液和填充型固 体溶液两类。
优点： 1、简单经济，
2、适用于热稳定药物。
3、适用于熔点低，不溶于有机
溶剂的载体材料，PEC类、枸橼
酸、糖类等。
缺点：药物可能发生分解和蒸发。
2、溶 剂 法
制备方法：也称共沉淀法或共蒸发法。 将药物和载体同时溶于有机溶剂中或分 别溶于有机溶剂中后混合均匀，除去溶 剂而得固体分散体。
EC粘度和用量均影响释药速度
加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂 可以调节释药速率。
加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等，可增 加载体湿润性，调节释药速率
难溶性载体材料
含季铵基团的聚丙烯酸树脂类 可用溶剂蒸发共沉淀法制备。 由于它们含季铵基团的百分率不同而有不
(药剂学第七版)第七版第十六章固体分散体的制备技术和第十七章包合物的制备技术
（二）缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的 固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内， 药物的溶出必须首先通过载体材料的网 状骨架扩散，故释放缓慢。
①增加表面积S：药物微粉化； ②增大溶出速度常数：提高温度、加速搅拌； ③提高药物的溶解度：提高温度、改变晶型、制成固体 分散物；
（一）速释原理
1.药物的高度分散状态
药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率 的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及 无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同 溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定 形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药 物溶出。
固体分散体存在主要问题：
载药量小； 物理稳定性差； 工业化生产困难；
第二节 常用载体材料
常用载体材料可分为三大类：
（一）水溶性、 （二）难溶性、 （三）肠溶性、
（一）水溶性载体材料
多为水溶性高分子化合物、有机酸，其 它尚有糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类 4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物
本类不适用于对酸敏感的药物。
5．糖类与醇类
糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖 和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木 糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性 小，因分子中有多个羟基，可同药物以 氢键结合生成固体分散体，适用于剂量 小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
6．纤维素衍生物
如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维 素（HPMC）等，它们与药物制成的固 体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、 微晶纤维素等加以改善。
包合物和固体分散体幻灯片PPT
的强
客分子太大，嵌入空洞
弱，如分散内力困、难偶或极子只间有力侧、链氢进键、入，
电荷迁移
1. CYD包合物组成：摩尔比为1:1形成稳定的单分子包合物。 但体积大的客分子(如甾体化合物)比较复杂，当主分子 CYD用量不适宜时，也可使包合物不易形成，表现为客 分子含量很低。
2. 包含物形成的结合力：主要是分子间吸引力的结合。 3. 包合物的溶解：环糊精所形成的单分子包合物，在水中
向松散地排列形成晶格空洞，客分
按包合物的构造和性质子单〔嵌一F入r主空a、n洞k客中分分而类子成包法，合〕如，尿素即、单去个氧主
多分子包合物 单分子包合物
分子胆的酸一、个对空苯洞二，酚包苯合酚一。个客 分子如CYD。
大分子包合物
天然或人工大分子化合物可形成多
水溶性环糊精衍生物： G-β-CYD、2G- β-CYD
2-HP- β-CYD M- β-CYD、2M- β-CYD 疏水性环糊精衍生物： Ｅ- β-CYD
性质 葡萄糖单元数 分子质量(g/mol) 溶解度（g/100g水溶液） 空腔直径（nm） 孔高（nm）
结晶形态
α -CYD 6
972 14.5 0.5-0.6 0.79 针状
层状包合物
如粘土形成的包合物与石墨包合物。药物 与某些外表活性剂能形成胶团，某些胶团的 构造也属于包合物。
月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于 外表活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。
非离子型外表活性剂使维生素A棕榈酸酯 增溶，其构造也可认为是层状包合物。
包合物类型
三、包合材料
〔一〕环糊精〔cyclodextrin〕： 水溶性白色结晶粉末 是由六个以上葡萄糖以α-1,4糖苷键连结的环状低聚糖 α-CYD、β-CYD、γ-CYD 〔二〕环糊精衍生物〔引入基团，改善其溶解性〕
包合物和固体分散体
药物溶液 熔融载体
共溶 喷雾或冷冻干燥
即得
固体分散体类型
◆按释药特性
速释型固体分散体 缓（控）释型固体分散体 肠溶型固体分散体
◆按分散状态
低共熔混合物 固体溶液 玻璃溶液或玻璃混悬液 共沉淀物
固体分散体验证
热分析法、X射线衍射法、红外光谱法、核磁共振法
固体分散体速效与缓释原理
◆速效原理
影响微囊粒径的因素 • 囊心物的大小 • 囊材的用量 • 制备的方法 • 制备温度 • 制备时的搅拌速度 • 附加剂的浓度 影响微囊释放速度的因素 •微囊的粒径 •囊壁的厚度 •囊壁的物理化学性质 •药物的性质 •附加剂的影响 •工艺条件与剂型 •pH值的影响 •溶出介质质子强度的影响
微囊中药物含量测定
微球
• 微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体 包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。一般制成 混悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250μm之间。
• 微球分类：普通注射微球
栓塞性微球
磁性微球
• 主要特点：缓释长效、起靶向作用
微球的制备材料
多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）、
多糖、合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。
制备方法
乳化-固化法 喷雾干燥法 液中干燥法
1、药物的分散状态 溶出速度分子状态>无定形>微晶 2、载体材料对药物溶出的促进作用
◆缓释原理
水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料制备固体分散体
第三节
微囊
微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或
合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称 囊心物）包裹而成的直径l-5000μm封闭的微小胶囊。 • 增加药物的稳定性 微囊化：把药物制成微囊的过程。 • 延长药物的作用时间 • 防止药物在胃内破坏或对胃 的刺激作用 药物微囊化后的特点： • 掩盖药物的不良臭味 • 防止药物的挥发损失 • 使某些液体药物固体化 • 减少复方制剂中的配伍禁忌
【药剂学】16 固体分散体的制备技术
三、制备方法
• 熔融法（滴丸、热融/挤出法) • 溶剂法 • 溶剂－熔融法 • 溶剂－喷雾（冷冻）干燥法 • 研磨法
三、制备方法
� 熔融法
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
关键：需由高温迅速冷却，以达到过饱和态，使晶核形
成速度迅速，防止晶核增长。
载体材料：选用熔点低、不溶于有机溶剂的材料。
如PEG类、枸橼酸、糖类等。
（三）载体材料对药物溶出的促进作用
─ 提高了药物的溶解度（表面活性或可溶性材料） ─ 保证了药物的高度分散性（与用量有关） ─ 对药物有抑晶作用，使其保持无定形或微晶状态 ─ 润湿性，水溶性材料溶解可促进药物润湿
PVP与药物形成氢键及抑晶能力与PVP分子量有关，分子 越小越易形成氢键，抑晶作用越强。
度。受热时间短、产品稳定，质量好。
缺点：适用于小剂量药物。
三、制备方法
� 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
药物 载体材料
有机溶剂
喷雾干燥／冷冻干燥
载体材料：PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、明胶
纤维素类、聚丙烯酸树脂类。
优点：冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。
缺点：使用有机溶剂成本高。
液、共沉淀物。
PEG 经熔融-凝结后分子中的螺旋的空间 晶格产生缺损，药物可插入缺损晶格， 形成填充型固体溶液。
� 无定形和微晶分散
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
黏度迅速增大，分散的药物难以聚焦、 合并，形成不同的分散状态
四、固体分散体的速释原理
（二）形成了高能状态
药物在骤冷时常以亚稳定晶型或无定形状态析出。亚稳 定型是同质多晶现象的一种状态，晶格能低、熔点低，因 而溶解度远高于稳定性晶型。
药剂学-第16-18、20章制剂新技术.
第16-18、20章制剂新技术一、概念与名词解释1．固体分散体：2．包合物：3．纳米乳：4．微囊：5．微球：6．脂质体：7．β-环糊精：二、判断题(正确的填A，错误的填B)1．药物在固态溶液中是以分子状态分散的。
( )2．固体分散体的共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的。
( )3．在固体分散体的简单低共熔混合物中药物仅以较细微的晶体形式分散于载体材料中。
( )4．固体分散体都可以促进药物溶出。
( )5．固体分散体是药物以分子、胶态、微晶等均匀分散于另一种固态载体材料中所形成的分散体系。
( )6．固体分散体采用肠溶性载体，目的是增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。
( ) 7．固体分散体利用载体材料的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化。
( )8．固体分散体能使液态药物粉末化。
( )9．固体分散体可掩盖药物的不良嗅味和刺激性。
( )10．难溶性药物与PEG 6000形成固体分散体后，药物的溶出加快。
( )11．某些载体材料有抑晶性，使药物以无定型状态分散于其中，可得共沉淀物。
( ) 12．药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体材料制备固体分散体，可使药物的溶出加快。
( )13．固体分散体的水溶性载体材料有PEG、PVP、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等。
( ) 14．药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体具缓释作用。
( )15．因为乙基纤维素不溶于水，所以不能用其制备固体分散体。
( )16．共沉淀物也称共蒸发物，是由药物与载体材料两者以一定比例所形成的非结晶性无定形物。
( )17．β—CD的水溶性较低，但引入羟丙基等基团可以破坏其分子内氢键的形成，提高水溶性。
( )18．包合过程是化学反应。
( )19．在β-CD的空穴内，非极性客分子更容易与疏水性空穴相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。
( )20．包合物系指一种分子被全部和部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。
( )21．包合物具有缓释作用，故不能提高生物利用度。
第16章 固体分散体
3
传统剂型
4
药物传递系统(DDS)
发展
第一代 DDS
第二代 DDS
第三代 DDS
常规剂型 缓控释
靶向、透 皮、粘膜
细胞水平
普通剂型 方向
新剂型 药物传递系统
定速、定时、定位 高效、速效、长效
5
第十六章 固体分散体的制备技术
6
第一节 概述
一、概念 固体分散体(固体分散物，solid dispersion， SD) ：
3. 红外光谱法
药物与载体物理混合： 红外图谱同药物与载体。
固体分散体： 药物和载体的某些吸收峰消失或产生位移
39
4. 核滋共振谱法
确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。 药物：
分子内的氢键具有独特的核滋共振谱 固体分散体：
药物与载体产生分子间氢键：产生峰的位移
40
（二） 溶出速率测定
用药物的溶出曲线判定固体分散体的形成。 药物制成固体分散体后，改变了溶解度和溶出速率。
37
若有药物晶体存在，则在衍射 图上物就理有混这合种物药的物衍晶射体图的谱衍是射各组分
2. X射线衍射法衍射图特谱征的峰简存单在叠。加，衍射峰位 置及强度无改变；药物在固体分 散体中以无定形状态存在时，药 物的结晶衍射峰消失。
1)定性地鉴别固体分散体中药物分布情况 2)分析固体分散体的分散性质
38
乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类 脂质类
肠溶性载体材料
纤维素类 聚丙烯酸树脂类
10
水溶性载体材料
水溶性高分子化合物
聚乙二醇（PEG） 聚维酮（PVP）
表面活性剂
泊洛沙姆 苄泽类
聚氧乙烯蓖麻油类
有机酸类
枸橼酸 琥珀酸 胆酸 去氧胆酸
传统剂型
4
药物传递系统(DDS)
发展
第一代 DDS
第二代 DDS
第三代 DDS
常规剂型 缓控释
靶向、透 皮、粘膜
细胞水平
普通剂型 方向
新剂型 药物传递系统
定速、定时、定位 高效、速效、长效
5
第十六章 固体分散体的制备技术
6
第一节 概述
一、概念 固体分散体(固体分散物，solid dispersion， SD) ：
3. 红外光谱法
药物与载体物理混合： 红外图谱同药物与载体。
固体分散体： 药物和载体的某些吸收峰消失或产生位移
39
4. 核滋共振谱法
确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。 药物：
分子内的氢键具有独特的核滋共振谱 固体分散体：
药物与载体产生分子间氢键：产生峰的位移
40
（二） 溶出速率测定
用药物的溶出曲线判定固体分散体的形成。 药物制成固体分散体后，改变了溶解度和溶出速率。
37
若有药物晶体存在，则在衍射 图上物就理有混这合种物药的物衍晶射体图的谱衍是射各组分
2. X射线衍射法衍射图特谱征的峰简存单在叠。加，衍射峰位 置及强度无改变；药物在固体分 散体中以无定形状态存在时，药 物的结晶衍射峰消失。
1)定性地鉴别固体分散体中药物分布情况 2)分析固体分散体的分散性质
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乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类 脂质类
肠溶性载体材料
纤维素类 聚丙烯酸树脂类
10
水溶性载体材料
水溶性高分子化合物
聚乙二醇（PEG） 聚维酮（PVP）
表面活性剂
泊洛沙姆 苄泽类
聚氧乙烯蓖麻油类
有机酸类
枸橼酸 琥珀酸 胆酸 去氧胆酸
固体分散体的类型
固体分散体
片剂
胶囊
二、载体材料
水溶性 常 用 载 体 材 料
PEG PVP 表面活性剂类 有机酸类 糖类、多元醇类 EC Eudragit RL、 Eudragit RS 脂质类
CAP、HPMCP、CMEC Eudragit L、 Eud料
PEG类 常用PEG4000、PEG6000； 熔点低 55~60℃； 可显著提高药物的溶出速率； 多采用熔融法； PVP类 熔点高265℃，常用溶剂法； 易吸湿，制成的固体分散体对湿度敏感； 常用PVP-k30;
聚丙烯酸树脂类 Eudragit L、 Eudragit S 多采用乙醇为溶剂，溶剂蒸发法制备；
三、固体分散体的类型
1. 速释型固体分散体 载体为强亲水性 原理 （1）药物的存在状态 • 增加药物的分散程度； • 分子分散 > 无定形分散 >微晶分散
（2）载体的作用 提高了药物的溶解度； 提高药物的可润湿性； 保证了药物的高度分散性； 载体对药物的抑晶性；
药物损耗率低，适于贵重药品、易氧化、易 水解、挥发性药物 不需粉碎，车间无粉尘
•
•
•
• • • • • • 单个滴丸剂量小，含量准确，利用分量使 用； • 改善眼、耳、鼻、牙的用药；
剂型方面 溶散时限短，5~15分钟； 生物利用度高； 稳定性高； 体积小，重量轻，便于携带； 舌下含服，起效快，生物利用度高；
1. 含义：固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶 解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不 作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收 缩成球状而制成的制剂。
（固体分散体制成滴丸）
• 主要供口服。
• 我国独有剂型；
• 中药滴丸占 >75% 速效救心丸 复方丹参滴丸
第16章 固体分散体、包合物和微粒
β-环糊精的衍生物
常用的包合方法:
1.饱和水溶液法 2.研磨法 3.冷冻干燥法 4.喷雾干燥法 5.超声波法
包合材料 包合材料
饱和水溶液
加水成糊状
加药搅拌
过滤 喷 雾 干 燥 洗涤 冷 冻 干 燥
加药研磨 干燥 洗涤 干燥
干燥
研磨法 饱和水溶液法
1、饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法） 药物+CYD饱和液搅拌混悬液过滤、干燥包合物
固体 分散 体
溶 出 度 （ ％ ）
80 70 60 50 40 30 20 10 0 固体分散体 片剂
隐丹参酮不同剂型的比较
80
生 物 利 用 度
70 60 50 40 30 20 10 0 固体分散体 普通片剂
隐丹参酮不同剂型的比较
五.固体分散体的验证
热分析法 X射线衍射法 红外光谱法
溶解度及溶出速率
固体分散体是制药中间体，可根据各种用 药目的，进一步制成各种制剂 胶囊剂
片剂
固体分散体
进一步加工
软膏剂
滴丸 栓剂 ………
目前，已上市的产品有:
• 诺华(Novartis)公司的抗真菌药 灰黄霉素 griseofulvin,Gris-PEG)； • 礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药 大麻隆 • 罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦( • 日本藤泽药业)的免疫抑制药他克莫司 • 西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑 (itraconazole , • 。阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳 定性、释药机制、扩大生产问题。
聚丙烯酸树脂类
纤维素类(CAP) 肠溶性 聚丙烯酸树脂类(Ⅱ、Ⅲ号)
载体材料具备的条件：
(1)安全：无毒、无致癌。 (2)有效：使药物达到最佳的分散效果。 (3)稳定：不与药物反应 ， 不影响药物的稳定 性、测定。 (4)经济: 价廉。
包合物和固体分散体知识点详解
灰黄霉素、螺内酯、呋塞米（速尿）、亮菌甲素
一、概述。
以上制剂和载体特点是什么？ 增加了药物的溶解度，加快吸收速率，生物利
用度提高，载体是水溶性的 随着乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、脂质材料及
肠溶性材料被用作载体材料，固体分散体被 用作缓释制剂，制备缓释固体分散体 用乙基纤维素制备酮洛芬缓释固体分散片 盐酸尼卡地平肠溶缓释微丸 西沙必利-HPMC固体分散体缓释片
根据几何形状不同可分为管状、笼状及层状三 种。而主分子用得最多的是环糊精（CYD）。
二、环糊精（cyclodextin CYD）的结构与性 质
环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆 菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后 形成的产物。
常用的有α-CYD 、β-CYD、 γ-CYD，分 别为6、7、8个葡萄糖分子，脱水环合而成， 在水中溶解度小。其中以β-CYD 的空洞大小 最适中，因此最为常用。
（六）调节释药速度 可采用溶解度不同的 CYD制成多层包合物以达到控速释药的目的。
（七）提高药物的生物利用度 药物制成包合 物后可增加溶解性和膜渗透性，降低血浆蛋 白结合率，从而增加了药物的生物利用度。
（八）降低药物的刺激性与毒副作用
第四节 生物技术药物制剂
概述
一、生物技术的基本概念 生物技术或生物工程： 应用生物体
三、β－环糊精包合物的制法
（二）研磨法 制成β－环糊精的1-5倍量的 水溶液，加入药物，研成糊状，低温干燥 后，用有机溶剂洗净，再干燥。
（三）冷冻干燥法 定的药物。
适应于遇热很不稳
三、β－环糊精包合物在药剂学上的应用
（一）增加药物的溶解度 难溶性药物包藏 于β－环糊精的环状中空圆筒内，从而增加 了溶解度。
迅速冷却
• 载体材料要求：熔点低，不溶于有机溶剂， 如PEG类、尿素、枸橼酸、糖类等
一、概述。
以上制剂和载体特点是什么？ 增加了药物的溶解度，加快吸收速率，生物利
用度提高，载体是水溶性的 随着乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、脂质材料及
肠溶性材料被用作载体材料，固体分散体被 用作缓释制剂，制备缓释固体分散体 用乙基纤维素制备酮洛芬缓释固体分散片 盐酸尼卡地平肠溶缓释微丸 西沙必利-HPMC固体分散体缓释片
根据几何形状不同可分为管状、笼状及层状三 种。而主分子用得最多的是环糊精（CYD）。
二、环糊精（cyclodextin CYD）的结构与性 质
环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆 菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后 形成的产物。
常用的有α-CYD 、β-CYD、 γ-CYD，分 别为6、7、8个葡萄糖分子，脱水环合而成， 在水中溶解度小。其中以β-CYD 的空洞大小 最适中，因此最为常用。
（六）调节释药速度 可采用溶解度不同的 CYD制成多层包合物以达到控速释药的目的。
（七）提高药物的生物利用度 药物制成包合 物后可增加溶解性和膜渗透性，降低血浆蛋 白结合率，从而增加了药物的生物利用度。
（八）降低药物的刺激性与毒副作用
第四节 生物技术药物制剂
概述
一、生物技术的基本概念 生物技术或生物工程： 应用生物体
三、β－环糊精包合物的制法
（二）研磨法 制成β－环糊精的1-5倍量的 水溶液，加入药物，研成糊状，低温干燥 后，用有机溶剂洗净，再干燥。
（三）冷冻干燥法 定的药物。
适应于遇热很不稳
三、β－环糊精包合物在药剂学上的应用
（一）增加药物的溶解度 难溶性药物包藏 于β－环糊精的环状中空圆筒内，从而增加 了溶解度。
迅速冷却
• 载体材料要求：熔点低，不溶于有机溶剂， 如PEG类、尿素、枸橼酸、糖类等
固体分散体与包合物
3.蜡脂类
胆固醇、β—谷甾醇、棕榈酸甘油酯、
胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化
蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料。
加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性
材料，以适当提高其释放速率，达到满意的
缓释效果。
(三)肠溶性载体材料
1.纤维素类
邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二 甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP如HP-50和HP-55) 等。
固体分散体存在的问题
只适用于剂量小的药物，即固体分散体中药
物含量不应太高，如占5％～20％；
液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜
超过10％，否则不易固化成坚脆物，难以进 一步粉碎。
固体分散体的老化
贮存放置过程中分散系发生凝聚的过程。 因为药物高度分散体系如玻璃态、亚稳态 等均为热力学不稳定体系，分子易自发聚 集形成大的结晶颗粒，结果导致药物的溶 解性质改变。 老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的 性质有关，如采用混合载体材料以弥补单 一载体材料的不足。
合并、长大，从而以微晶等形式存在。
采用溶剂法制备固体分散体时，载体材料为
PVP、甲基纤维素或肠溶材料可抑制药物结晶，
而以无定形等形式存在。 以胶体或无定形态存在的药物，溶解度和溶出 速率都较其他晶体状态大。
2．载体材料对药物溶出的促进作用
可提高药物的可润湿性；
保证药物的高度分散性；
对药物有抑晶作用。
含有羟基能与药物形成氢键。
载药量大、稳定性好、不易老化。 固体分散体的释药速度不受pH值影响，如 盐酸氧烯洛尔-EC固体分散体。
2.聚丙烯酸树脂类
EudragitRL和RS。
在胃肠液中不溶解，但可溶胀（胃液
固体分散体的类型
•
利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化， 增加药物的稳定性。 固体分散体可作为“中间体”，制成各种剂型，如 片剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、软膏、注射剂，还 可直接制成滴丸。 药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现象
•
•
缺点： • 载药量小； • 物理稳定性差； • 工业化生产困难
颗粒
药物
加工
2. 包合的意义（目成片剂、 胶囊剂、注射剂等。
（1） 增加药物的溶解度
（2） 增加药物的稳定性
易氧化的或水解的药物
（3） 液体药物粉末化
（4）防止挥发性成分挥发
（5） 减少剌激 降低毒副作用 （6）遮盖药物的臭味
二、包合材料
1. 环糊精（CD） 淀粉经酶解环合后得到的由 6~12 个葡萄糖分子 连接而成的环状低聚糖化合物。 葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成； 6（或7、8）个分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。
第十一章
固体分散体、包合物 和微粒
第一节 固体分散体
一、概述
1. 含义 固体分散体：solid dispersion，药物高度分散在 适宜的载体材料中形成的一种固态物质，也称 固体分散物。 固体分散体是一种制剂的中间体。
2. 意义（目的、特点） • 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率； • 控制药物释放（速度、部位）； • 掩盖药物的不良嗅味和刺激性； • 液体药物固体化；
3. 滴丸剂的种类 • 速效、高效滴丸： 水溶性基质，熔融法。 如复方丹参滴丸（薄膜衣）起效时间较 片剂快6倍；苏冰滴丸，药量减少一半，疗 效不减。 • 缓释、控释滴丸： 氯霉素控释眼丸，规格2.5mg，每10天 放一颗。
• 包衣滴丸 可包糖衣、薄膜衣 • 溶液滴丸 水溶性基质制成能澄明溶解的滴丸， 如洗必泰滴丸，消毒 • 硬胶囊滴丸 可将不同溶出速度的滴丸装入胶囊 • 栓剂滴丸 氯霉素耳丸（7mg）、
利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化， 增加药物的稳定性。 固体分散体可作为“中间体”，制成各种剂型，如 片剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、软膏、注射剂，还 可直接制成滴丸。 药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现象
•
•
缺点： • 载药量小； • 物理稳定性差； • 工业化生产困难
颗粒
药物
加工
2. 包合的意义（目成片剂、 胶囊剂、注射剂等。
（1） 增加药物的溶解度
（2） 增加药物的稳定性
易氧化的或水解的药物
（3） 液体药物粉末化
（4）防止挥发性成分挥发
（5） 减少剌激 降低毒副作用 （6）遮盖药物的臭味
二、包合材料
1. 环糊精（CD） 淀粉经酶解环合后得到的由 6~12 个葡萄糖分子 连接而成的环状低聚糖化合物。 葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成； 6（或7、8）个分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。
第十一章
固体分散体、包合物 和微粒
第一节 固体分散体
一、概述
1. 含义 固体分散体：solid dispersion，药物高度分散在 适宜的载体材料中形成的一种固态物质，也称 固体分散物。 固体分散体是一种制剂的中间体。
2. 意义（目的、特点） • 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率； • 控制药物释放（速度、部位）； • 掩盖药物的不良嗅味和刺激性； • 液体药物固体化；
3. 滴丸剂的种类 • 速效、高效滴丸： 水溶性基质，熔融法。 如复方丹参滴丸（薄膜衣）起效时间较 片剂快6倍；苏冰滴丸，药量减少一半，疗 效不减。 • 缓释、控释滴丸： 氯霉素控释眼丸，规格2.5mg，每10天 放一颗。
• 包衣滴丸 可包糖衣、薄膜衣 • 溶液滴丸 水溶性基质制成能澄明溶解的滴丸， 如洗必泰滴丸，消毒 • 硬胶囊滴丸 可将不同溶出速度的滴丸装入胶囊 • 栓剂滴丸 氯霉素耳丸（7mg）、
药剂学-第16-18、20章制剂新技术
第16-18、20章制剂新技术一、概念和名词解释1．固体分散体：2．包合物：3．纳米乳：4．微囊：5．微球：6．脂质体：7．β-环糊精：二、判断题(正确的填A，错误的填B)1．药物在固态溶液中是以分子状态分散的。
( )2．固体分散体的共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的。
( )3．在固体分散体的简单低共熔混合物中药物仅以较细微的晶体形式分散于载体材料中。
( )4．固体分散体都可以促进药物溶出。
( )5．固体分散体是药物以分子、胶态、微晶等均匀分散于另一种固态载体材料中所形成的分散体系。
( )6．固体分散体采用肠溶性载体，目的是增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。
( ) 7．固体分散体利用载体材料的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化。
( )8．固体分散体能使液态药物粉末化。
( )9．固体分散体可掩盖药物的不良嗅味和刺激性。
( )10．难溶性药物和PEG 6000形成固体分散体后，药物的溶出加快。
( )11．某些载体材料有抑晶性，使药物以无定型状态分散于其中，可得共沉淀物。
( ) 12．药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体材料制备固体分散体，可使药物的溶出加快。
( )13．固体分散体的水溶性载体材料有PEG、PVP、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等。
( ) 14．药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体具缓释作用。
( )15．因为乙基纤维素不溶于水，所以不能用其制备固体分散体。
( )16．共沉淀物也称共蒸发物，是由药物和载体材料两者以一定比例所形成的非结晶性无定形物。
( )17．β—CD的水溶性较低，但引入羟丙基等基团可以破坏其分子内氢键的形成，提高水溶性。
( )18．包合过程是化学反应。
( )19．在β-CD的空穴内，非极性客分子更容易和疏水性空穴相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。
( )20．包合物系指一种分子被全部和部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。
( )21．包合物具有缓释作用，故不能提高生物利用度。
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第十六章 制剂新技术
• ③载体材料保证了药物的高度分散性 当药 物分散在载体材料中，由于高度分散的药 物被足够的载体材料包围，使药物分子不 易互相形成聚集体，从而保证了药物的高 度分散性、加快药物的溶出与吸收。
第十六章 制剂新技术
• 2．固体分散体的缓释原理 • 水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散 技术制备缓释型固体分散体， • 其原理在于：采用水不溶性的高分子聚合 物（如乙基纤维素）作为载体材料形成不 溶性的网状骨架结构，使药物的释放受到 阻碍。
第十六章 制剂新技术
• • • • •
（2）聚丙烯酸树脂类 聚丙烯酸树脂（eudragit，简称EU） 广泛用于制备缓释固体分散体的材料 EU E，胃溶 EU RL,EU RS；胃肠不溶
第十六章 制剂新技术
• （3）脂质类 • 胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、巴西 棕榈蜡及蓖麻油蜡等。 • 可以降低药物的溶出速率 • 常采用熔融法制备缓释型固体分散体。
第十六章 制剂新技术
第十六章 制剂新技术
• （2）聚维酮类 • 聚维酮（PVP）：无定形，熔点较高，易溶 于水和多种有机溶剂 • 溶剂法制备 • 抑晶作用 • 缺点：易吸湿而老化 • 吡罗昔康PVP 、替马西平－PVP
第十六章 制剂新技术
• （3）泊洛沙姆188（poloxamer188） • Poloxamer188易溶于水，能与多种药物形 成孔隙固溶体，制备的固体分散体增加药 物的溶出效果明显大于PEG载体。非离子 型表面活性剂。
第十六章 制剂新技术
第十六章 制剂新技术
第十六章 制剂新技术
• 2、固体分散体的主要特点 • 优点： • ①利用水溶性高分子载体，可增加难溶性 药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物 的生物利用度。 • 如：PEG-尼莫地平低共熔混合物 • ②难溶性高分子载体可延缓或控制药物释 放。 • 如硝苯地平-HP-55（HPMCP）-PVP
第十六章 制剂新技术
三、固体分散体的类型
• 1．低共熔混合物 • 低共熔混合物系指在较低的温度下，将适 当比例的药物与载体熔融，制得均匀液体 的混合物，再经骤冷固化而制成的固体分 散体。微晶
第十六章 制剂新技术
• 2．固体溶液 • 药物在载体材料中（或载体材料在药物 中）以分子状态均匀分散所形成的系统， 称为固态溶液。
dC／dt为溶出速率 D为溶出药物扩散系数 V是溶出介质的体积 δ为扩散层厚度 S为药物的表面积 Cs为固体药物的溶解度 Ct为t时间药物在溶液中的浓度
第十六章 制剂新技术
• D／Vδ——常数 • Ct≤Cs
• dC／dt＝KSCs
• 表面积S将会极大的增加，溶出速率显著加 快。 • 如诺氟沙星-PEG6000，溶出速率增大数倍 • 胰岛素-水杨酸钠-甘露醇固体分散体栓剂 0.5IU／kg也有明显的降血糖作用。
第十六章 制剂新技术
二、载体材料
• • • • 水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料 为了达到速效、缓释或定位释药的目的， 也可以将它们以一定比例相配合使用。
第十六章 制剂新技术
1．水溶性载体材料
（1）聚乙二醇类 聚乙二醇（PEG) PEG4000或PEG6000 水溶性、部分有机溶剂可溶；Mp:55～ 65℃、毒性较小、性质稳定（180℃以 下）、能与多种药物配伍、不干扰药物的含 量分析。 • 常用熔融法制备。 • • • •
第十六章 制剂新技术
• （2）药物高能状态 • 在固体分散体中，药物以无定型或亚稳态 的晶型存在，处于高能状态（即这些药物 分子的扩散能量很高），所以溶出很快。 如：吲哚美辛-PVP，药物以无定型状态存 在，溶出很快。 药物溶出速度：分子状态分散>胶体、无定型 >微晶
第十六章 制剂新技术
• （3）载体材料的影响 • ①载体材料提高药物的润湿性 • ②载体材料对药物有抑晶性 载体材料可阻止已分 散的药物再聚集析晶，由于药物和载体材料在溶 剂蒸发过程中的氢键作用或络合作用等，载体材 料能抑制药物晶核的形成及长大，非结晶的无定 形状态分散于载体材料中，溶出必然较快。
第十六章 制剂新技术
• 3．共沉淀物 • 共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载 体材料二者阶恰当比例形成的非结晶性无 定形物，因为它具有玻璃般透明、质脆、 无确定的熔点被称为玻璃态共熔体。
第十六章 制剂新技术
四、固体分散体的制备方法
• 1．熔融法 • 载体加热熔融+药物混合骤冷固化固 体分散体 • （熔点低的载体） （多个晶核迅速形 成） 典型品种：滴丸
药物 金银花 连翘 板蓝根 豆豉 荆芥 淡竹叶 甘草 桔梗 薄荷脑 制成
投料量（g） 200 200 120 100 80 80 100 120 20 ？
第十六章 制剂新技术
本章导读
各种制剂新技术的概念、特点 各种制剂新技术的应用与制备工艺 各种制剂新技术的评价 处方举例 案例分析
第十六章 制剂新技术
第一节 固体分散体
• • • • • • 概念、特点 载体材料 固体分散体的类型 固体分散体的制备方法 固体分散体的释药原理 固体分散体的物相鉴别
第十六章 制剂新技术
一、概述
• 1.概念：固体分散体（Solid dispersion）系指通 过适当的方法，将药物以分子、胶态、微晶或无定 形状态等均匀分散在某一固态载体物质中所形成的 分散体系。 • 可以根据需要，将其作为中间体，进一步制成胶囊 剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。 • 将药物制成固体分散体所采用的制剂技术则称为固 体分散技术。
第十六章 制剂新技术
• ③肠溶性高分子载体则控制药物于小肠释 放。 • 如硝苯地平 -HP-55固体分散体 • ④利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解 和氧化、掩盖药物的不良嗅味和刺激性、可 使液体药物固体化等。
第十六章 制剂新技术
• 缺点： • 固体分散体的主要缺点是药物的高度分散 状态不够稳定，久贮易产生老化现象。
第十六章 制剂新技术
溶剂分散法
载体
• 药物+有机溶媒溶解混匀除去溶媒 共沉淀的固体分散体 • 可采用喷雾干燥或冷冻干燥法得到。 • 此法的优点是不用选择药物和载体的共同 溶剂，只需选择能溶解药物的溶剂即可。
第十六章 制剂新技术
• 3．溶剂熔融法 • 药物 + 溶剂 溶解+熔融的载体混 合骤冷固化 （小剂量液体药物）（少量） • 本法可适用于液态药物（如鱼肝油、维生 素A、D、E等）或受热稳定性差的固体药 物。 • 凡适用熔融法的载体材料均可采用。
六、固体分散体的物相鉴别
• • • • • 溶解度及溶出速率的测定 热分析法 X射线析射法 红外光谱法 核磁共振谱法
第十六章 制剂新技术
• 1．溶解度及溶出速率的测定 • 难溶性药物制成的固体分散体其溶出速率一 般比原药快
第十六章 制剂新技术
第十六章 制剂新技术 • 2．热分析法 • 常用差示热分析法与差示扫描量热法二种。差示热分析法 (Differential thermal analysis，DTA）又称差热分析， 是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量 两者的温度差随温度（或时间）的变化关系。主要是测定 固体分散体中是否有药物晶体的吸热峰，或测量其吸热峰 面积的大小并与物理混合物比较，从而考察药物在载体中 的分散程度。 • 如硝苯地平（NEP）-水溶性-肠溶性材料固体分散体的 DTA测试结果见图。
第十六章 制剂新技术
• 4．研磨法 • 药物 + 载体
研磨 固体分散体
• （小剂量药物） （降低药物的粒度，药物与载体氢键结 合）
• 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP 类、PEG类等。
第十六章 制剂新技术
• 5.热熔挤出法
第十六章 制剂新技术
五、固体分散体的释药原理
• 速释 • 缓释 • 定位释药
第十六章 制剂新技术
• 2．溶剂法 • 根据载体能否溶于有机溶剂又分为共沉 淀法和溶剂分散法。
第十六章 制剂新技术
共沉淀法
• 载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分 散体 • （熔点高的载体） • 所用的载体应既能溶于水，又能溶于有机溶剂，如MC、 PVP等。 • 优点：避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 • 缺点：有机溶剂成本高，且有时难于除尽，使得本法制备 的固体分散体会因含有少量的有机溶剂而引起药物的重结 晶，导致主药的分散度降低。
第十六章 制剂新技术
举例
• 磺胺嘧啶-乙基纤维素固体分散体 • 药物的释放以骨架扩散为主，一般符合 Higuchi方程或一级动力学过程。当使用 HPC、PEG等作致孔剂时，可将药物的释 放调节至零级动力学过程。 • 溶剂法制备
第十六章 制剂新技术
• 用固体分散技术开发难溶性药物缓释产品 是一种值得研究发展的新途径，通过选择 适当的载体及恰当的药物与载体的比例， 可获得释药速率适当的固体分散体。 • 如尼莫地平为难溶性的药物，采用亲水性 高分子材料HPMC为载体，按一定比例将药 物制成固体分散体后再制成片剂，既提高 了药物在水中溶解度，又控制了药物的释 放速率。
第十六章 制剂新技术
• 3．固体分散体的定位释药原理 • 定位释药 • 将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定的部 位，以速释或缓释的形式释放药物。
第十六章 制剂新技术
• 肠溶性固体分散体 • 特点：①在胃内的生理环境中保持完整， 防止药物在胃内释放；②进入肠道后，按 预设的位置和时间释放药物。
第十六章 制剂新技术
第十六章
中山大学药学院药剂室 徐月红 E-mail:yuehongxuhi@ QQ：691416065 二零零九年十二月七日
第十六章 制剂新技术 第十六章 制剂新技术
知识点 回 顾 缓释 控释 靶向
第十六章 制剂新技术
处方设计