包合物和固体分散体

固体分散体的载体材料
常用制备方法
固体分散体的载体材料
水溶性载体材料 聚乙二醇类（PEG） 聚维酮类（PVP） 表面活性剂类 尿素 有机酸类 糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体
固体分散体的载体材料
水不溶性载体材料 纤维素类 脂质类 聚丙烯酸树脂类 肠溶性载体材料 纤维素醚酯类 聚丙烯酸树脂类
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第二节
固体分散体
常用制备方法
熔融法
溶剂法
溶剂－熔融法
研磨法
溶剂喷雾干燥法
常用制备方法
熔融法
本法简便，适用于对热稳定的药物，适用于熔
点低、不溶于有机溶剂的载体材料。
药物 载体材料 加热 熔融 剧烈搅拌
迅速冷却
骤冷成固体
常用制备方法
溶剂法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发
包合物的制备
喷雾干燥法
适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物， 产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。
超声波法 CD饱和水溶液 客分子药物 溶解 搅拌混合
超声
饱和水溶 液处理
即得
环糊精包合物在药剂上的应用
掩盖药物的不良臭味和降低刺激性
增加药物的溶解度和溶出度 提高药物稳定性 液体药物粉末化与防挥发 减慢水溶性药物的释放，调节释药速度，起 缓控释作用
影响微囊粒径的因素 • 囊心物的大小 • 囊材的用量 • 制备的方法 • 制备温度 • 制备时的搅拌速度 • 附加剂的浓度 影响微囊释放速度的因素 •微囊的粒径 •囊壁的厚度 •囊壁的物理化学性质 •药物的性质 •附加剂的影响 •工艺条件与剂型 •pH值的影响 •溶出介质质子强度的影响
微囊中药物含量测定
微囊
微囊的组成
微囊的制备方法 微囊的质量评价
微囊的组成
囊心物：主药、附加剂（稳定剂、稀释剂、促进剂)
囊材：用于包囊所需的材料 • 囊材应符合的特点 性质稳定；有适宜释药速度；无毒 无刺激；与药物配伍，不影响药物 药理作用和含量测定；有一定强度 和可塑性，包封率高；适宜的粘度、 渗透性和溶解性
固体分散体、包合物和微型胶囊
第一节 包合物 第二节 固体分散体
第三节 微型胶囊
第一节
包合物
包合物（inclusion compoud）系指一种分子 （客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴 结构内形成的复合物。
包合物的形成 包合物的制备 环糊精包合物在药剂上的应用
包合物的形成
CD饱和水溶液 客分子药物
研磨法
搅拌混合 30min以上
过滤
洗净
即得
β-CD
2～5倍量水
混合
研磨 加药物 洗净
研匀
干燥即得
包合物的制备
冷冻干燥法
适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分
解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制
成粉针剂。
溶液－搅拌法
未饱和的 CD溶液 客分子药物 搅拌混合 过滤 干燥 即得
• 囊材的分类： ⅰ天然高分子囊材（明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、白蛋白）
ⅱ半合成高分子囊材（醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素）
ⅲ合成高分子囊材（PLA、PLGA）
微囊的制备方法
物理机械法 化学法 物理化学法
• 喷雾干燥法 • 喷雾凝结法 • 空气悬浮法 • 多孔离心法 • 锅包衣法 • 界面缩聚法 • 辐射交联法 • • • • • 单凝聚法 复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法
• 可在体内缓慢释药，使血药浓度平缓，大大提 高病人的顺应性。
第二节
固体分散体
固体分散体（solid dispersion）通常是一种难溶性药物以 分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中 或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。 固体分散技术利用不同性质的载体使药物在高度分散状 态下，可达到不同要求的用药目的。
◆ 单凝聚法 • 概念 以一种高分子化学物为囊材，加入的使囊材凝聚析出， 形成含药微囊。 • 凝聚作用原理 凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺 走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝 聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。 再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳 定的微囊。 • 常用的囊材
阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混 合制成混悬液或乳剂, 再与明胶溶液混合（此时明胶带负电 荷）,用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷 的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。
复凝聚法工艺流程
维生素A油
5%阿拉伯胶
搅拌
40~50℃ 乳化1~2 min 45~50℃
初乳 （O/W）型 5%明胶 凝聚囊 5%明胶
环糊精(CD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养 得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。
由6~12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连 • 环糊精的种类 接而成的环状低聚糖化合物
• 环糊精的结构 • 环糊精与药物的包合方式
α-CD β-CD γ-CD
环糊精包封药物结构示意图
包合物的制备
饱和水溶液法
微球
• 微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体 包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。一般制成 混悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250μm之间。
• 微球分类：普通注射微球
栓塞性微球
磁性微球
• 主要特点：缓释长效、起靶向作用
微球的制备材料
多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）、
单凝聚法工艺流程
固体或液体药物 混浊液（或乳浊液） 3%~5%明胶溶液
10%醋酸溶液调至pH3.5~3.8 加60%硫酸纳溶液 50 ℃ 加稀释液
凝聚囊
37%甲醛溶液（用20%NaOH调至pH8~9）
沉降囊
（15℃以下）
固化囊 微囊 制剂
水洗至无甲醛
◆ 复凝聚法制备
复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时,电荷的变化 （生成相反的电荷）引起相分离-凝聚的方法。
乳状液
第二次凝聚 使已微囊化的膜层加厚
5%醋酸溶液(5ml) 使pH4.1 30~40℃ D.W.
凝聚囊
750 ml
沉降囊
复凝聚法工艺流程（续）
5~10℃ 37%甲醛溶液,7ml 20%NaOH溶液 调pH8左右
固化囊
水洗至中性 无甲醛味
微囊
制剂
微囊的质量评价
微囊的囊形与大小 药物溶出速度测定
多糖、合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。
制备方法
乳化-固化法 喷雾干燥法 液中干燥法
1、药物的分散状态 溶出速度分子状态>无定形>微晶 2、载体材料对药物溶出的促进作用
◆缓释原理
水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料制备固体分散体
第三节
微囊
微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或
合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称 囊心物）包裹而成的直径l-5000μm封闭的微小胶囊。 • 增加药物的稳定性 微囊化：把药物制成微囊的过程。 • 延长药物的作用时间 • 防止药物在胃内破坏或对胃 的刺激作用 药物微囊化后的特点： • 掩盖药物的不良臭味 • 防止药物的挥发损失 • 使某些液体药物固体化 • 减少复方制剂中的配伍禁忌
讨论下列药物制成β-环糊精包合物的作用：
• 维A酸β-环糊精包合物 • 萘普生与β-环糊精制成包合物
• 硝酸异山梨醇酯与二甲基β-环糊精包合物
答案： • 能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用。 • 萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口 服给药常引起胃刺激，将萘普生与β-环糊精 制成包合物后，溶解度明显增加，降低了口服 后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。
的药物。
药物 有机溶剂 共溶 蒸去有机溶剂 干燥
载体材料
即得
常用制备方法
溶剂－熔融法
本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发
的药物。
药物溶液 熔融载体 熔融固化
即得
常用制备方法
研磨法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥 发的药物。
药物溶液
熔融载体
研磨
即得
常用制备方法
溶剂喷雾干燥法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发 的药物。
药物溶液 熔融载体
共溶 喷雾或冷冻干燥
即得
固体分散体类型
◆按释药特性
速释型固体分散体 缓（控）释型固体分散体 肠溶型固体分散体
◆按分散状态
低共熔混合物 固体溶液 玻璃溶液或玻璃混悬液 共沉淀物
固体分散体验证
热分析法、X射线衍射法、红外光谱法、核磁共振法
固体分散体速效与缓释原理
◆速效原理
工 业 制 剂 学
固体分散体、包合物和微型胶囊
固体分散体、包合物和微型胶囊
学习目标
知识目标
掌握包合物、固体分散体的概念和特点 理解包合物和固体分散体在药剂中的常用材料、制法和应用 理解微囊的特点、常用材料、制法和应用 了解固体分散体的速释与缓释原理
能力目标
能描述包合物、固体分散体和微型胶囊的优缺点及在药物制 剂中的应用