包合物和固体分散体
第8章固体分散体包合物微囊
• •
CYD产品
对照品， 100%O24h含量 10μl/O2，4h含量
• VA+β-CYD——100%
• VD3+β-CYD——100%
0%
0%
• 在中药制剂学中的应用
– 增加药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度 – 使液体药物粉末化，防止挥发性成分的逸散 – 改善不良嗅味，减少药物刺激性，降低毒副作用 – 增加药物稳定性，提高防腐剂防腐能力
第八章 固体分散体、包合物与微囊
• 基本要求： • 1.包合技术的含义、环糊精包合物的特点、 制备方法及在药剂学中的应用； • 2.固体分散体的制备、载体的应用及固体分 散体在药剂学中的应用； • 3.微囊的定义、性质、制备方法及其在药剂 学中的应用，微囊大小的影响因素。
• 重点： • 包合技术特点、制备方法及在药剂学中的应用， 固体分散体在药剂学中的应用，微囊在药剂学中 的应用，微囊大小的影响因素。 • 难点： • 包合技术特点、制备方法及在药剂学中的应用， 固体分散体在药剂学中的应用，微囊在药剂学中 的应用，微囊大小的影响因素。
二、囊心物与囊材
• （一）囊心物（心料）—待制成微囊的药物及 附加剂,大多数固、液、气态药均可微囊 化；主药性质不同，采用的微囊化工艺 不同，要求也不同。 • （二）囊材（包料，衣膜，壁壳） 要求化学惰性，成膜性好，围绕芯料凝 聚，具一定的机械强度与韧性，供注射 剂用的还应具生物相容性和生物降解性。 包括水溶性和非水溶性二大类。
低温
β-CYD+水 干燥
研磨均匀+客分子化合物
研磨成糊状
3．冷冻干燥法：主药不耐热者干燥时用。 4．喷雾干燥：适于疏水性药物。 • β -CYD 缺点：
包合物受药物分子大小、形状限制； 体内代谢转化为葡萄糖，糖尿病人不宜用。
(药剂学第七版)第七版第十六章固体分散体的制备技术和第十七章包合物的制备技术
（二）缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的 固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内， 药物的溶出必须首先通过载体材料的网 状骨架扩散，故释放缓慢。
①增加表面积S：药物微粉化； ②增大溶出速度常数：提高温度、加速搅拌； ③提高药物的溶解度：提高温度、改变晶型、制成固体 分散物；
（一）速释原理
1.药物的高度分散状态
药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率 的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及 无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同 溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定 形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药 物溶出。
固体分散体存在主要问题：
载药量小； 物理稳定性差； 工业化生产困难；
第二节 常用载体材料
常用载体材料可分为三大类：
（一）水溶性、 （二）难溶性、 （三）肠溶性、
（一）水溶性载体材料
多为水溶性高分子化合物、有机酸，其 它尚有糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类 4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物
本类不适用于对酸敏感的药物。
5．糖类与醇类
糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖 和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木 糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性 小，因分子中有多个羟基，可同药物以 氢键结合生成固体分散体，适用于剂量 小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
6．纤维素衍生物
如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维 素（HPMC）等，它们与药物制成的固 体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、 微晶纤维素等加以改善。
第十一章包合物
制剂中最常见的主分子物质为环糊精（cyclodextrin，CYD）及其衍生物。环糊精系淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性白色结晶状粉末。CYD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸；对碱、热和机械作用都相当稳定。CYD与某些有机溶剂能形成复合物而沉淀，可以利用各种CYD在溶剂中溶解度不同而进行分离环糊精衍生物。常见的环糊精是由6、7、8个葡萄糖分子、通过α-1，4苷键连接而成的环状化合物，分别称之为αCYD、β-CYD和γ-CYD。其中以β-CYD的空洞大小为适中，因此最为常用。
（2）脂质类。常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油脂、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料，可采用熔融法制备缓释固体分散体。亦可加入表面活性剂、乳糖、HPMC和PVP等水溶性物质，增加载体中药物释放孔道，调节释药速率。
（3）聚丙烯酸树脂类。作难溶性载体材料的有含季铵基的聚丙稀酸树脂如EudragitE、EudragitRL和EudragitRS等。此类聚丙稀酸树脂在胃液中溶胀，在小肠液中不溶，但不被吸收，广泛用于制备缓释固体分散体。这类固体分散体可用溶剂蒸发共沉淀法制备。有时为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料如HPMC、PVP 、HPC或PEG等。
（2）聚维酮类。易溶于水、乙醇和氯仿，但成品对湿的稳定性较差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。由于熔点高（150℃变色），宜采用溶剂法（共沉淀法）制备固体分散体，不宜用熔融法，PVP共沉淀法主要使药物形成非结晶性无定形物。PVP的平均分子量愈小，形成的共沉淀物溶出速率愈高。
（3）表面活性剂类。大多采用聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。常用的有poloxamer188，为白色蜡状固体或片状固体，能溶于水，采用熔融法或溶剂法制备的固体分散体，其增加药物溶出的作用明显大于PEG类载体。
药剂学第十一章 微型胶囊、包合物和固体分散物
第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第一节微型胶囊一、概述将固态或液态药物（称囊心物）包裹在天然或人工合成的高分子材料（称为囊材）中，而形成的微小囊状物，称为微型胶囊或微囊。
其制备过程称为微囊化。
微型胶囊直径为1～250μm级。
药物微囊化特点：1.提高药物稳定性2.掩盖药物的不良臭味及口味3.提高药物在胃肠道稳定性，减少刺激性4.缓释或控释药物5.液体药物固态化6.减少药物配伍变化7.使药物浓集于靶区二、常用囊材1.天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质。
2.半合成高分子囊材：CMC-Na、CAP、EC、MC。
3.合成高分子囊材：1）非生物降解囊材：聚酰胺，硅橡胶等。
2）可生物降解囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）等。
（多项选择题）属于天然高分子微囊囊材的有A.乙基纤维素B.明胶C.阿拉伯胶D.聚乳酸E.壳聚糖[501242110101]『正确答案』BCE三、微囊化方法微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。
1.物理化学法1）单凝聚法原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。
凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。
本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。
2）复凝聚法原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料（如明胶与阿拉伯胶）作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。
最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。
（单项选择题）以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是A.甲醛B.硫酸钠C.乙醇D.丙酮E.氯化钠[501242110102]『正确答案』A可用于复凝聚法制备微囊的材料是A.阿拉伯胶﹣琼脂B.西黄耆胶﹣阿拉伯胶C.阿拉伯胶﹣明胶D.西黄耆胶﹣果胶E.阿拉伯胶﹣羧甲基纤维素钠[501242110103]『正确答案』C3）其他方法：溶剂-非溶剂法，改变温度法，液中干燥法。
固体分散体的类型
固体分散体
片剂
胶囊
二、载体材料
水溶性 常 用 载 体 材 料
PEG PVP 表面活性剂类 有机酸类 糖类、多元醇类 EC Eudragit RL、 Eudragit RS 脂质类
CAP、HPMCP、CMEC Eudragit L、 Eud料
PEG类 常用PEG4000、PEG6000； 熔点低 55~60℃； 可显著提高药物的溶出速率； 多采用熔融法； PVP类 熔点高265℃，常用溶剂法； 易吸湿，制成的固体分散体对湿度敏感； 常用PVP-k30;
聚丙烯酸树脂类 Eudragit L、 Eudragit S 多采用乙醇为溶剂，溶剂蒸发法制备；
三、固体分散体的类型
1. 速释型固体分散体 载体为强亲水性 原理 （1）药物的存在状态 • 增加药物的分散程度； • 分子分散 > 无定形分散 >微晶分散
（2）载体的作用 提高了药物的溶解度； 提高药物的可润湿性； 保证了药物的高度分散性； 载体对药物的抑晶性；
药物损耗率低，适于贵重药品、易氧化、易 水解、挥发性药物 不需粉碎，车间无粉尘
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• • • • • • 单个滴丸剂量小，含量准确，利用分量使 用； • 改善眼、耳、鼻、牙的用药；
剂型方面 溶散时限短，5~15分钟； 生物利用度高； 稳定性高； 体积小，重量轻，便于携带； 舌下含服，起效快，生物利用度高；
1. 含义：固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶 解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不 作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收 缩成球状而制成的制剂。
（固体分散体制成滴丸）
• 主要供口服。
• 我国独有剂型；
• 中药滴丸占 >75% 速效救心丸 复方丹参滴丸
医学原理课件 十一章 包合物
三、蛋白质的不稳定性
•（1）由于共价键引起的不稳定性 •1）蛋白质的水解 •2）蛋白质的氧化 •3）外消旋作用 •4）二硫键断裂及其交换 •（2）由非共价键引起的不稳定性
•（三）蛋白质类药物的评价方法 1、液相色谱法 2、光谱法 3、电泳 4、生物活性测定与免疫测定
（六）调节释药速度 可采用溶解度不同的 CYD制成多层包合物以达到控速释药的目的。
（七）提高药物的生物利用度 药物制成包合 物后可增加溶解性和膜渗透性，降低血浆蛋 白结合率，从而增加了药物的生物利用度。
（八）降低药物的刺激性与毒副作用
第四节 生物技术药物制剂
概述
一、生物技术的基本概念 生物技术或生物工程： 应用生物体
（二）提高药物稳定性 药物包藏于β－环糊 精的环状中空圆筒内，减少了药物与催化剂 的接触，延缓药物的分解。药物的稳定性随β －环糊精的浓度提高而提高。
三、β－环糊精包合物在药剂学上的应用 （三）液体药物的粉末化 液体药物经包
合后可进一步制成固体制剂。
（四）防止挥发性成分的挥发
（五）掩盖药物的不良气味
主分子具有较大的空穴结构，将客分子容 纳在内，形成分子囊
根据几何形状不同可分为管状、笼状及层状三 种。而主分子用得最多的是环糊精（CYD）。
二、环糊精（cyclodextin CYD）的结构与性 质
环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆 菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后 形成的产物。
常用的有α-CYD 、β-CYD、 γ-CYD，分 别为6、7、8个葡萄糖分子，脱水环合而成， 在水中溶解度小。其中以β-CYD 的空洞大小 最适中，因此最为常用。
第十一章
包合物和固体分散体
微型胶囊包合物和固体分散体
微型胶囊一、概述1、概念系利用天然或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（囊心物）包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。
2、药物微囊化的应用特点（1）掩盖药物的不良气味及味道（2）提高药物的稳定性（3）防止药物在胃肠道失活（4）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性（5）使液态药物固态化便于应用与贮存（6）减少复方药物的配伍变化（7）制成缓释或控释药物（8）使药物浓集于靶区（9）可将活细胞或生物活性物质包囊二、囊心物天然的高分子材料：（1）明胶（2）阿拉伯胶（3）海藻酸盐（4）淀粉半合成高分子材料：（1）竣甲基纤维素盐（2）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）（3）乙基纤维素（EC）（4）羟丙基甲基纤维素（HPMC）（5）甲基纤维素（MC）合成高分子材料：聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、PVP、聚甲基丙烯酸甲酯以及聚甲基丙烯酸羟乙酯等。
近年来，可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重视并得到广泛的应用。
如聚酯类、聚酯聚醚类、聚氨基酸类、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物以及£一己内酯与丙交酯嵌段共聚物等，目前用于注射与植入，可在体内降解。
三、药物微囊化方法（一）物理化学法单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。
1.单凝聚法以一种高分子化合物为囊材，囊心物分散其中，然后加入凝聚剂，如乙醇、丙醇等强亲水性非电解质或硫酸钠溶液、硫酸铵溶液等强亲水性电解质。
由于囊材胶粒水合膜中的水与凝聚剂结合，致使体系中囊材的溶解度降低而凝聚形成微囊。
2.复凝聚法利用两种具有相反电荷的高分子材料为囊材，将囊心物分散（混悬或乳化）在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子互相交联形成复合囊材，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。
3.溶剂非溶剂法在聚合物溶液中，加入一种对该聚合物不溶的液体（称非溶剂），引起相分离而将药物包成微囊。
4.改变温度法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。
药学专业知识(二)包合物
2010执业药师考试真题回顾_药学专业知识(二)_包合物一、概述包合物：指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中形成的独特形式的络合物。
这种包合物由主分子与客分子组成，主分子一般具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子微囊。
包合物根据主体分子空穴几何形状分为管型、笼型、和层状包合物。
包合物能否形成与是否稳定，主要取决于主客体分子的立体结构和二者的极性。
包合过程是物理过程，包和物的形成与稳定取决与二者间的范得华力，为非化学键力。
包合技术在药剂学中研究和应用很广泛，有以下几点：特点：药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性，增大药物的溶解度，影响药物的吸收和起效时间，防止挥发性药物成分的散失，掩盖药物的不良气味或味道，调节药物的释放速度，使液态药物粉末化，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。
【经典真题】下列关于β﹣CD包合物优点的不正确表述是A.增大药物的溶解度B.提高药物的稳定性C.使液态药物粉末化D.使药物具靶向性E.提高药物的生物利用度答案：D关于包合物的错误表述是A.包合物是由主分子和客分子加合而成的分子囊B.包合过程是物理过程而不是化学过程C.药物被包合后，可提高稳定性D.包合物具有靶向作用E.包合物可提高药物的生物利用度答案：D环糊精包合物在药剂学中常用于A.提高药物溶解度B.液体药物粉末化C.提高药物稳定性D.制备靶向制剂E.避免药物的首过效应答案：ABC二、包合材料(一)环糊精(CD)1.结构与性能：由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖分子聚合而成。
其中β-CD分子的空穴与一般药物分子大小相匹配，穴内具有疏水性，空穴外侧及洞口具有亲水性。
2.环糊精包合药物，对药物的一般要求是：(1)无机药物不宜用环糊精包合;(2)有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5，分子量在100-400之间，于水中溶解度小于10g/L,熔点低于250℃;(3)非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型药物更易包合。
药剂学名词解释
固体分散体：指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固体态物质，又称固体分散物。
包合物：指药物分子被全部和部分包含于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊复合物。
缓释制剂：指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有效血液浓度的制剂，药物的释放多数情况下符合一级或Higuchi动力学过程。
置换价（displacementvalue）：是用以计算栓剂基质用量的参数，一定体积：药物的重量与同体积基质重量之比值称为该药物对某基质的置换价。
崩解剂：disintegrantas ,使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质。
接触角：液滴在固体接触边缘的切线与固体平面间的夹角。
临界胶束浓度：CMC 表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。
溶出度：指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。
主动靶向制剂（active targeting systerm）：药物载体能对靶组织产生分子特异性相互作用的制剂。
被动靶向制剂（passive targeting systerm）：由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集的制剂。
微囊：利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固态或液态药物包裹而成核—壳型的微囊。
微球：药物与高分子材料制成基质骨架型球形或类球型实体，药物溶解或分散于实体中。
气雾剂（aerosol）：指YW与适宜抛射剂封装于具有特质阀门系统的耐压容器中制成的制剂。
抛射剂（propellants）:是喷射药物的动力，有时兼做药物的溶剂。
F值：指在一定温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效果与T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的灭菌时间，单位为分钟。
F0值：指一定温度（T）下，Z值为10°C所产生的灭菌效果与121°C，Z值为10°C 所产生的灭菌效果相同时所相当的灭菌时间。
等渗溶液（isoosmotic solution）：系指渗透压与血浆渗透压相等的溶液。
固体分散体的类型资料
2. 缓（控）释型固体分散体
原理：
3. 肠溶性固体分散体 载体为 肠溶性载体
四、制备方法
1. 熔融法 过程：
关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形 成， 药物高度分散，而非粗晶。
适用于熔点低或பைடு நூலகம்热稳定的药物和载体，PEG、 枸橼酸、泊洛沙姆等 可用此法制备滴丸。
2. 溶剂法（共沉淀法、共蒸发法）
研磨法：
五、固体分散体的验证
固体分散体中药物的分散状态的鉴别是质量检查 的首要项目。
溶出速率测定： 热分析法：差示热分析法（DTA）、差示扫描量
法（DSC） X射线衍射法 IR NMR
第二节 滴丸
1. 含义：固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶 解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不 作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收 缩成球状而制成的制剂。
过程： 除去溶剂的方法：蒸发、喷雾干燥、冷冻干
燥、流化床干燥等；
3. 溶剂-熔融法
药物溶于有机溶剂，与熔融的载体混合均匀，蒸 去有机溶剂，冷却固化而得。
适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。 但只适用于剂量小于50mg的药物。
凡适用熔融法的载体材料均可采用。
4. 其它方法
溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：类似溶剂法，除去溶 剂的方法不是蒸发，而是喷雾或冷冻干燥
• 不需粉碎，车间无粉尘
剂型方面
• 溶散时限短，5~15分钟； • 生物利用度高； • 稳定性高； • 体积小，重量轻，便于携带； • 舌下含服，起效快，生物利用度高； • 单个滴丸剂量小，含量准确，利用分量使
用；
• 改善眼、耳、鼻、牙的用药；
3. 滴丸剂的种类 • 速效、高效滴丸：
水溶性基质，熔融法。 如复方丹参滴丸（薄膜衣）起效时间较 片剂快6倍；苏冰滴丸，药量减少一半，疗 效不减。
固体分散体与包合物
化点，药物不易破坏。
四、固体分散体的速释与缓释原理
(一)速释原理
1．药物的高度分散状态
药物以分子、胶体状态、亚稳定态、微晶 态以及无定形态在载体材料中存在，载体材 料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于 药物溶出。
(1)分子状态分散 固态溶液
胶体、无定形和微晶等状态分散
采用熔融法制备固体分散体，载体材料由高温 骤冷，粘度迅速增大，分散的药物难以聚集、
制备关键：
载体与药物熔点接近，否则析出结晶过 大，影响分散；
需由高温迅速冷却，以达到高的过饱和 状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度 分散的药物，而非粗晶。
本法简便、经济，适用于对热稳定的药 物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材 料，如PEG类、枸橼酸、糖类等。
(二)溶剂法（共沉淀法）
将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中， 然后快速除去有机溶剂,在些过程中，药物与
载体材料以共沉淀物的形式同时析出。
常用溶剂有氯仿、无水乙醇、丙酮等。
溶剂除去方式:加热、喷雾或冷冻干燥
优点:避免高热，适用于对热不稳定或挥发性 药物。
(三)双螺旋挤压法
将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内， 经混合、挤压、捏制而形成固体分散体。
特点：
无需有机溶剂；
可两种以上载体材料配合使用；
制备温度可低于药物熔点和载体材料的软
常见有α、β、γ三种，它们空穴内径与物 理性质都有较大的差别。
三种CYD中以β-CYD最为常用，它在水中的溶 解度最小，易从水中析出结晶。
CYD包合药物的状态与CYD的种类、药物分子的
大小、药物的结构和基团性质等有关。
三、包合物的制备方法
饱和水溶液法 研磨法
药剂学-9 制剂新技术(名解与简答)
第十三章制剂新技术
一、名词解释
1. 包合物和包合技术
2. 固体分散体
3. 熔融法和溶剂法
4. 共沉淀物
5. 低共熔物和固态溶液
6. 微囊、微球和微粒
7. 流化床包衣法 8. 环糊精
二、思考题
1.固体分散体有哪几种类型？固体分散体有何特点？
2.常用的固体分散技术有哪些？简述其适用范围。
3.固体分散体的载体类型有哪几类？试分别举例说明其应用特点。
4.简述固体分散体的速效和缓释原理。
5.环糊精结构有何特点？为何常用β-CYD 包合药物？
6.环糊精衍生物有哪两类？试举例说明其在药剂学中的应用。
7.包合作用有何特点？常用的包合技术有哪些？
8.述环糊精包合物在药剂学中的应用。
9.药物微囊化有何特点？简述微囊在药剂学中的应用。
10.微囊的囊材分为哪几类？能生物降解的高分子材料有哪些？
11. 简述单凝聚法的基本原理和制备工艺；影响单凝聚法成囊的条件和因素有哪些？
12. 以明胶和阿拉伯胶为例简述复凝聚法的基本原理和工艺。
13. 制备微囊的物理化学方法有哪些？简述主要内容。
14. 影响微囊粒径的因素有哪些？。
药剂学-《微型胶囊、包合物和固体分散物》执业药师考试复习知识点
第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第一节微型胶囊一、概述利用天然的或合成的高分子材料（称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（称为囊心物）包裹而成的直径在1～250μm的微小药库型胶囊，称为微型胶囊，又称微囊。
而粒为微型包囊术，简称微囊化。
使药物溶解和（或）分散在高分子材料骨架中，形成的骨架型微小球状实体，称为微球，微囊和微球的粒径同属微米级。
有时微囊与微球没有严格区分，可统称为微粒。
微囊可进一步制成片剂、胶囊、注射剂等制剂，用微囊制成的制剂称为微囊化制剂。
药物微囊化后主要有以下几方面特点：（1）提高药物的稳定性微囊的囊壁能够在一定程度上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药物制成微囊，防止了药物降解。
如易氧化药物β-胡萝卜素、易水解药物阿司匹林制成微囊化制剂，提高了药物的稳定性。
挥发油等制成微囊能够防止挥发，提高了制剂的物理稳定性。
（2）掩盖药物的不良臭味及口味如鱼肝油、氯贝丁酯、大蒜素、生物碱及磺胺类药物等。
（3）防止药物在胃肠道内失活减少药物对胃肠道的刺激性如氯化钾对胃刺激性大，红霉素在胃肠道失活，微囊化可克服这些不利因素。
（4）缓释或控释药物利用缓释、控释材料将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延长药物作用时间，达到长效目的。
如复方甲地孕酮微囊注射剂、慢心律微囊骨架片等。
（5）使液态药物固态化便于制剂的生产，贮存和使用如油类、香料和脂溶性维生素等。
（6）减少药物的配伍变化如阿司匹林与氯苯那敏配伍后阿司匹林降解加速，将两药分别包囊后再配伍稳定性得以改善。
（7）使药物浓集于靶区抗癌药物制成微囊型靶向制剂注射给药后，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，可降低不良反应，提高疗效。
二、常用囊材（一）天然高分子囊材可用于微囊囊材的天然高分子材料主要是蛋白质类和植物胶类，具有稳定、无毒、成膜性能好的特点，是最常用的囊。
1.明胶明胶分子与其他蛋白质一样，是一种两性高分子电解质，在不同pH值溶液中可成为正离子、负离子或两性离子。
第十一章包合物
教案首页课程名称药剂学年级2004级专业，层次药学，高职授课题目（章，节）第十一章包合物和固体分散体基本教材基本教材：胡兴娥、刘素兰主编，药剂学，高等教育岀版社，2006,第1版参考书目参考书：药剂学，中国医药科技岀版社，1999教学目的和要求1. 掌握包合物概念和特点，理解常用的包合材料和包合方法2. 掌握固体分散体的概念、特点及常用载体材料，理解其制备方法3. 理解包合物和固体分散体在药剂中的应用4. 理解固体分散体的速释与缓释原理大体内容和时间安排、教学方法第一节包合物1学时讲授第二节固体分散体1学时讲授和示教讨论及作业1学时单元练习教学重点，难点重点：包合物概念和特点，理解常用的包合材料和包合方法难点：固体分散体的速释与缓释原理学员学习方法：课堂学习、作业和练习参考书刊：1. 2005年《中国药典》2. 陈明非主编.药剂学基础.2002年出版【拓展提高】包合物制备的影响因素和包合物的验证DE-B -CYD 形成包合物制成片剂、胶囊剂后，溶岀速率减慢，体内血药浓度平缓，峰时 t max 明显延长，峰浓度 Gax 降低，为普通片剂的1/8。
【课堂活动】讨论下列药物制成B-环糊精包合物的作用研磨法制得维A 酸B -环糊精包合物、萘普生与B -环糊精制成包合物、硝酸异山梨 醇酯与二甲基B -环糊精包合物。
第二节固体分散体固体分散体(solid dispersion，亦称固体分散物)通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性材料中，或分散在难溶性、肠溶性材 料中的固体分散在固体中的状态。
固体分散技术是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到不同要求的 用药目的：如增加难溶性药物的溶解度和溶岀速率，提高药物生物利用度； 延缓或控制药物释放；控制药物在小肠特定部位释放；利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性；掩 盖药物的不良臭味和刺激性；使液体药物固体化。
由于难溶性药物的生物利用度较低，药物的吸收速率常取决于其溶岀速率，而药物的溶岀速率与药物粒子的表面积、溶解度等有关。
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药物溶液 熔融载体
共溶 喷雾或冷冻干燥
即得
固体分散体类型
◆按释药特性
速释型固体分散体 缓（控）释型固体分散体 肠溶型固体分散体
◆按分散状态
低共熔混合物 固体溶液 玻璃溶液或玻璃混悬液 共沉淀物
固体分散体验证
热分析法、X射线衍射法、红外光谱法、核磁共振法
固体分散体速效与缓释原理
◆速效原理
影响微囊粒径的因素 • 囊心物的大小 • 囊材的用量 • 制备的方法 • 制备温度 • 制备时的搅拌速度 • 附加剂的浓度 影响微囊释放速度的因素 •微囊的粒径 •囊壁的厚度 •囊壁的物理化学性质 •药物的性质 •附加剂的影响 •工艺条件与剂型 •pH值的影响 •溶出介质质子强度的影响
微囊中药物含量测定
微球
• 微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体 包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。一般制成 混悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250μm之间。
• 微球分类：普通注射微球
栓塞性微球
磁性微球
• 主要特点：缓释长效、起靶向作用
微球的制备材料
多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）、
多糖、合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。
制备方法
乳化-固化法 喷雾干燥法 液中干燥法
1、药物的分散状态 溶出速度分子状态>无定形>微晶 2、载体材料对药物溶出的促进作用
◆缓释原理
水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料制备固体分散体
第三节
微囊
微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或
合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称 囊心物）包裹而成的直径l-5000μm封闭的微小胶囊。 • 增加药物的稳定性 微囊化：把药物制成微囊的过程。 • 延长药物的作用时间 • 防止药物在胃内破坏或对胃 的刺激作用 药物微囊化后的特点： • 掩盖药物的不良臭味 • 防止药物的挥发损失 • 使某些液体药物固体化 • 减少复方制剂中的配伍禁忌
包合物的制备
喷雾干燥法
适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物， 产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。
超声波法 CD饱和水溶液 客分子药物 溶解 搅拌混合
超声
饱和水溶 液处理
即得
环糊精包合物在药剂上的应用
掩盖药物的不良臭味和降低刺激性
增加药物的溶解度和溶出度 提高药物稳定性 液体药物粉末化与防挥发 减慢水溶性药物的释放，调节释药速度，起 缓控释作用
第二节
固体分散体
常用制备方法
熔融法
溶剂法
溶剂－熔融法
研磨法
溶剂喷雾干燥法
常用制备方法
熔融法
本法简便，适用于对热稳定的药物，适用于熔
点低、不溶于有机溶剂的载体材料。
药物 载体材料 加热 熔融 剧烈搅拌
迅速冷却
骤冷成固体
常用制备方法
溶剂法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发
固体分散体的载体材料
常用制备方法
固体分散体的载体材料
水溶性载体材料 聚乙二醇类（PEG） 聚维酮类（PVP） 表面活性剂类 尿素 有机酸类 糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体
固体分散体的载体材料
水不溶性载体材料 纤维素类 脂质类 聚丙烯酸树脂类 肠溶性载体材料 纤维素醚酯类 聚丙烯酸树脂类
CD饱和水溶液 客分子药物
研磨法
搅拌混合 30min以上
过滤
洗净
即得
β-CD
2～5倍量水
混合
研磨 加药物 洗净
研匀
干燥即得
包合物的制备
冷冻干燥法
适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分
解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制
成粉针剂。
溶液－搅拌法
未饱和的 CD溶液 客分子药物 搅拌混合 过滤 干燥 即得
• 囊材的分类： ⅰ天然高分子囊材（明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、白蛋白）
ⅱ半合成高分子囊材（醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素）
ⅲ合成高分子囊材（PLA、PLGA）
微囊的制备方法
物理机械法 化学法 物理化学法
• 喷雾干燥法 • 喷雾凝结法 • 空气悬浮法 • 多孔离心法 • 锅包衣法 • 界面缩聚法 • 辐射交联法 • • • • • 单凝聚法 复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法
讨论下列药物制成β-环糊精包合物的作用：
• 维A酸β-环糊精包合物 • 萘普生与β-环糊精制成包合物
• 硝酸异山梨醇酯与二甲基β-环糊精包合物
答案： • 能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用。 • 萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口 服给药常引起胃刺激，将萘普生与β-环糊精 制成包合物后，溶解度明显增加，降低了口服 后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。
工 业 制 剂 学
固体分散体、包合物和微型胶囊固体分散Biblioteka 、包合物和微型胶囊学习目标
知识目标
掌握包合物、固体分散体的概念和特点 理解包合物和固体分散体在药剂中的常用材料、制法和应用 理解微囊的特点、常用材料、制法和应用 了解固体分散体的速释与缓释原理
能力目标
能描述包合物、固体分散体和微型胶囊的优缺点及在药物制 剂中的应用
单凝聚法工艺流程
固体或液体药物 混浊液（或乳浊液） 3%~5%明胶溶液
10%醋酸溶液调至pH3.5~3.8 加60%硫酸纳溶液 50 ℃ 加稀释液
凝聚囊
37%甲醛溶液（用20%NaOH调至pH8~9）
沉降囊
（15℃以下）
固化囊 微囊 制剂
水洗至无甲醛
◆ 复凝聚法制备
复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时,电荷的变化 （生成相反的电荷）引起相分离-凝聚的方法。
的药物。
药物 有机溶剂 共溶 蒸去有机溶剂 干燥
载体材料
即得
常用制备方法
溶剂－熔融法
本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发
的药物。
药物溶液 熔融载体 熔融固化
即得
常用制备方法
研磨法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥 发的药物。
药物溶液
熔融载体
研磨
即得
常用制备方法
溶剂喷雾干燥法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发 的药物。
环糊精(CD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养 得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。
由6~12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连 • 环糊精的种类 接而成的环状低聚糖化合物
• 环糊精的结构 • 环糊精与药物的包合方式
α-CD β-CD γ-CD
环糊精包封药物结构示意图
包合物的制备
饱和水溶液法
阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混 合制成混悬液或乳剂, 再与明胶溶液混合（此时明胶带负电 荷）,用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷 的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。
复凝聚法工艺流程
维生素A油
5%阿拉伯胶
搅拌
40~50℃ 乳化1~2 min 45~50℃
初乳 （O/W）型 5%明胶 凝聚囊 5%明胶
• 可在体内缓慢释药，使血药浓度平缓，大大提 高病人的顺应性。
第二节
固体分散体
固体分散体（solid dispersion）通常是一种难溶性药物以 分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中 或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。 固体分散技术利用不同性质的载体使药物在高度分散状 态下，可达到不同要求的用药目的。
◆ 单凝聚法 • 概念 以一种高分子化学物为囊材，加入的使囊材凝聚析出， 形成含药微囊。 • 凝聚作用原理 凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺 走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝 聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。 再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳 定的微囊。 • 常用的囊材
固体分散体、包合物和微型胶囊
第一节 包合物 第二节 固体分散体
第三节 微型胶囊
第一节
包合物
包合物（inclusion compoud）系指一种分子 （客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴 结构内形成的复合物。
包合物的形成 包合物的制备 环糊精包合物在药剂上的应用
包合物的形成
乳状液
第二次凝聚 使已微囊化的膜层加厚
5%醋酸溶液(5ml) 使pH4.1 30~40℃ D.W.
凝聚囊
750 ml
沉降囊
复凝聚法工艺流程（续）
5~10℃ 37%甲醛溶液,7ml 20%NaOH溶液 调pH8左右
固化囊
水洗至中性 无甲醛味
微囊
制剂
微囊的质量评价
微囊的囊形与大小 药物溶出速度测定
微囊
微囊的组成
微囊的制备方法 微囊的质量评价
微囊的组成
囊心物：主药、附加剂（稳定剂、稀释剂、促进剂)
囊材：用于包囊所需的材料 • 囊材应符合的特点 性质稳定；有适宜释药速度；无毒 无刺激；与药物配伍，不影响药物 药理作用和含量测定；有一定强度 和可塑性，包封率高；适宜的粘度、 渗透性和溶解性