糖皮质激素类药物

常用糖皮质激素类药物制剂特点及应用——吴方建主任药师常用糖皮质激素类药物制剂特点及应用吴方建主任药师1、糖皮质激素概述2、常用糖皮质激素药物制剂3、影响糖皮质激素应用的因素糖皮质激素（Glucocorticoids，GC ）概述：①激素；②糖皮质激素定义及分类；③构效关系；④生理作用；⑤药理作用1 激素（hormone）源于希腊语，有激发、开动之意。

是由内分泌腺或内分泌细胞合成和分泌的信息分子（化学物质），经血液循环运送到全身，对特定的靶器官、靶细胞产生特定的生物学效应对机体的代谢、生长、发育和繁殖等有其重要的调节作用。

激素的分类化学本质分类：氨基酸衍生物：甲状腺激素、肾上腺髓质激素、松果体激素等。

肽及蛋白质：下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺激素、降钙素、心肌激素、胃肠道激素、某些胎盘激素等。

类固醇：肾上腺皮质激素、性激素等。

脂肪酸衍生物：前列腺素等皮质激素：肾上腺皮质以类固醇为原料合成和分泌所有激素的总称可的松的发现：1928明尼苏达大学马约医学院菲利浦．亨奇（Philip Hench）孕妇女——关节炎黄疸博 —风湿性关节炎爱德华．肯德尔（EdwardKendal）正在研究肾上腺提纯了4种肾上腺分泌的物质，分别取名叫化合物A、B、E和F美军、德国、牛肾上腺1948 默克制药公司——化合物E7月26日100毫mgE注入患了严重的风湿性关节炎的女病人体内人类第一次用内源性的化学物质治好了一种不治之症，1950年亨奇和肯德尔获得了诺贝尔医学奖。

糖皮质激素的释放与调节：1、下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴组成的系统，调节基础和应激诱导糖皮质激素的释放2、糖皮质激素定义和分类由于主要影响糖代谢过程,故称为糖皮质激素.尚具有强大抗炎作用,故又称为抗炎皮质激素内源性：可的松、氢化可的松。

可的松只有转化为氢化可的松才有生理活性外源性：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、地塞米松、曲安西龙3、构效关系：糖皮质激素化学结构必须同时：C17上有αOH、C11上有βC=O或-OHC1-2为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱氢化可的松与可的松关联与差异、泼的松与泼的松龙关联与差异、GS蛋白结合力、HAP轴抑制作用4、生理效应：糖代谢：肝肌糖原合成增加，血糖升高蛋白质代谢：促进分解，抑制合成脂肪代谢：促进分解，抑制合成--- 血胆固醇升高，脂肪重新分布水电解质代谢：保H2O、Na+，分泌K+、H+，排钙、磷核酸代谢：诱导特殊mRNA合成--- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质--- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取5、药理作用抗炎作用炎症早期--减轻毛细血管扩张、渗出、白细胞浸润，缓解红肿热痛炎症后期--抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽生长，防止粘连、瘢痕抗炎机制--GC与靶细胞胞浆内GC受体（GR）结合，再进入核内，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。

细胞因子：抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子的转录：白介素1、3、4、5、6、8；肿瘤坏死因子；巨噬细胞集落刺激因子炎症介质：抑制了某些炎症介质的产生：白三烯（LT）；前列腺素（PG），并促进缓激肽的降解抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（NOS）其利如上所述，其弊：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合免疫抑制作用：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理使血中淋巴细胞减少，移行至其他组织小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量，干扰体液免疫，抗体生成减少超大剂量抗休克加强心肌收缩力改善微循环，扩张痉挛的血管，降低血管对某些缩血管物质敏感性稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成提高机体对细菌内毒素的耐受力其他方面血液与造血系统刺激骨髓造血机能，红细胞、血红蛋白、血小板增加;中性粒细胞数增加，但功能降低淋巴细胞减少、淋巴组织萎缩CNS：兴奋消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多GS药理作用与临床应用GS药理作用与不良反应禁忌症严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染等。

常用用糖皮质激素药物制剂：1、常用用糖皮质激素药物制剂；2、糖皮质激素药动学特点3、糖皮质激素剂型、给药途径、效果；4、溶媒和附加剂附加剂；5、糖皮质激素注射剂体外配伍；6、影响药物静脉混合配置的因素；2、糖皮质激素制剂药动学特点：口服吸收速度与其脂溶度成正比注射给药的吸收速度则与其水溶性程度成正比约90%以上与血浆蛋白结合后而无生物活性，具有生物活性的不到10%在体内的分布并无选择性，但炎症部位由于血流量及血管通透性增加，该处的药物浓度可高于其它器官在肝中合成，雌激素可促进其合成。

主要在肝脏灭活，与葡萄糖醛酸或硫酸结合淋巴细胞亦有氧化或还原糖皮质激素的能力。

近年证明B细胞代谢糖皮质激素比T细胞更快，解释了B细胞比T细胞对糖皮质激素更易耐受的机制可的松，泼尼松在肝转化为氢化可的松、泼尼松龙而生效。

严重肝功能不全的病人不宜应用前者半衰期和生物效应：对比不同的GC药物主要考虑三方面的药理因素；消除半衰期血浆中药物浓度降低一半时所需要的时间；效价强度获得特定效应时的药物剂量；生物活性持续时间。

特殊情况下的药代动力学：肝脏疾病：严重肝脏疾病的患者，泼尼松龙的血药浓度偏高肾脏疾病：泼尼松或泼尼松龙以原形从肾脏排泄相对来说并不重要。

慢性肾衰竭以及经过肾移植的患者可使血液中的GC浓度增加。

肾病综合征患者以及血清白蛋白浓度过低的患者，其泼尼松龙的总浓度下降，但游离药物浓度不变、老龄：年龄与泼尼松龙的肝、肾清除率呈明显的负相关。

年龄越大，游离的泼尼松龙浓度越高甲亢：由于甲亢患者的吸收减少，肝脏清除率增加，其血浆中游离型和结合型泼尼松龙的浓度均明显低于正常人。

怀孕和哺乳孕妇对糖皮质激素有良好的耐受。

胎盘能将泼尼松龙转化成无活性药物泼尼松，导致母体与脐带中泼尼松龙的血药浓度比为10:1.相比而言，地塞米松可透过胎盘胎儿与母亲血药浓度相似。

注射液：4、溶媒和附加剂附加剂：局部止痛剂；0.9%苯甲醇作溶媒可以耐受；1%用溶血现象；2%可引起注射部位硬结混悬液：⑴稳定性较差，不应与其他药物或溶液混合滴注；⑵多剂量或反复抽取的装置应注意无菌消毒和操作⑶用前摇匀。

5、糖皮质激素注射剂体外配伍：氢化可的松：头孢孟多、头孢唑啉、头孢咪唑、头孢西订 甲基多吧、拉氧头孢、新生霉素、异丙嗪血液氢化可的松琥珀酸钠：⑴异戊巴比妥；⑵氨苄西林；⑶博来霉素；⑷羧苄西林；⑸维生素C；维生素B12；⑺地西泮；⑻氨茶碱；⑼头孢噻吩。

糖皮质激素注射剂体外配伍：⑴、甲泼尼龙、；⑵、茶苯海明；⑶、葡萄糖酸钙；⑷、间羟胺；⑸、阿糖胞苷；6、氯化钾；⑺、异丙嗪；⑻、青霉素G钠；⑼、肝素1、地塞米松；2、阿卡米星；3、盐酸氯丙嗪；4、柔红霉素；5、苯海拉明；6、多沙普伦；7、格隆溴铵；8、劳拉西泮；9、间羟胺；10、昂丹司琼；11、万古霉素6 影响药物静脉混合配置的因素药品：1、剂型、规格、浓度、体（容）积、2、成分（主要成分、添加剂）；3、pH、渗透压、溶液离子强度、4、药品存放配置环境及条件、5、与溶媒的相容性、6、与包装材料的相容性。

操作：1、溶解顺序、溶媒量；2、影响糖皮质激素的应用的因素11、药品种类及用法用量12、药剂学因素13、ADR14、病生理因素疾病1、药品种类及用法用量不同的分子结构及药代动力学特点肝脏首过代谢率：丙酸氟替卡松(PP) 99％、布地奈德(BUD) 90％、二丙酸倍氯米松(BDP) 60％～70％妊娠妇女，对胎儿使用GC泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量≯30mg/d，对胎儿影响不大；地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响GS药物按其作用时间的长短分为：短效激素：可的松、氢化可的松中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松龙长效激素：地塞米松、倍他米松超长效激素：曲安耐德注射液（康宁克通A, 24-48h抑制A， 30-40d恢复）复方倍他米松（得保松，二丙酸倍他米松/倍他米松磷酸钠=5/2，19 d 51.2%排出体外）长效激素——地塞米松抗炎效力强，作用时间长，但对HPA轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。

例如抗过敏，常给静脉注射地塞米松治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。

短效激素（可的松、氢化可的松等）虽然对HPA轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。

对于肝功能正常者，可选用泼尼松肝功能严重受损害者，选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙需要静脉注射激素，则应选用甲基泼尼松龙。

为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用，以及降低日后激素减药的难度，呼吁要将不恰当的用药习惯纠正过来由于注射剂型的甲基泼尼松龙（40mg/支）在国内上市的时间甚短，许多临床医生习惯了使用静脉注射的地塞米松。

危重的自身免疫性疾病（如狼疮危象），常常需要甲基泼尼松龙冲击治疗，每日剂量500mg~1000mg，静脉滴注，每个疗程3日，然后减为标准的大剂量激素疗法用法用量问题：60kg体重需要用泼尼松每日0.5mg/kg10mg，tid）、30mg，qd、60mg，隔日1次？泼尼松10mg q.d （8Am）与地塞米松1.5mg q.d （8Am）需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8 mg，还是用甲基泼尼松龙40mg？每月肌注1次康宁克通(曲安奈德+水杨酸)，代替每日口服激素，非常方便，对吗？口服中效激素科学地运用中效激素，既达到好的抗炎疗效，又减少ADR激素分泌的生理曲线特征：半夜1~2时是低谷，早上8时是高峰。

如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8时的峰值。

每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害HPA轴。

夜间睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。

―早上2片美卓乐（甲强龙），晚上1片西乐葆‖。

这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效和最大的胃肠道安全性。

Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松。

Qd：如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。

Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日8Am一次顿服，对HPA轴的损害更轻，但疗效也相对较差。

Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。